Доказательная медицина: реалии и перспективы.

Бакшеев В.И., Коломоец Н.М.

Кафедра кардиологии ГИУВ МО РФ

Не существует такой истины, против которой не спорили бы и которая

не была бы доказана столькими же способами, сколькими ее опровергали

Ж. Робине

Понятие "Evidence-based Medicine"(EBM), или "медицины, основанной на доказательствах" было предложено канадскими учеными из университета Мак Мастера в Торонто (Канада) в 1988 году [1 JAMA. 1992]. Вскоре это понятие быстро распространилось и нашло сторонников в разных странах мира. Во многих из них, в том числе и России, организованы центры доказательной медицины, которые играют важную роль в работе национальных служб здравоохранения.

Данные, полученные с помощью современных научно обоснованных методов в крупных, так называемых контролируемых клинических исследованиях (испытаниях, мега-исследованиях) (ККИ), использующих рандомизированный, контролируемый метод изучения эффективности лекарственных препаратов и составляют основу EBM (A. Donald).

Многие выдающиеся ученые стояли у истоков «доказательной медицины», осознавая важность эпидемиологических и статистических методов исследования в медицине и внедрения их результатов в клиническую практику (WA Silverman, Cochrane AL.).

Необходимость в медицине, основанной на доказательствах, возникла по ряду следующих причин:

увеличение объема научной информации, в частности в области клинической фармакологии. Ежегодно публикуется более 4 000 000 научных статей в более чем 20 тыс. медицинских журналах;

с каждым годом в клиническую практику внедряются все новые и новые лекарственные средства. Они активно изучаются в многочисленных клинических исследованиях, результаты которых нередко оказываются неоднозначными, а иногда и прямо противоположными;

увеличение доступности информации, требующей ее тщательного анализа и обобщения;

нуждаемость врачей в рекомендациях по использованию медикаментозных средств, которые обладают наиболее высокой эффективностью и лучшей переносимостью.

Поэтому основной принцип доказательной медициной был сформулирован как

“…добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для принятия решений в оказании помощи конкретному пациенту”.

[Sackett D., et al. 1997]

В кардиологии доказательная медицина базируется в первую очередь на оценке влияния лечения на так называемые "жесткие конечные точки" - общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, возникновение таких тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда и мозговой инсульт (Оганов Р.Г, 2001)..

В многочисленных ККИ была продемонстрирована способность конкретных препаратов или определенных методов лечения снижать общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые способы лекарственного воздействия оказались даже сравнимыми по эффективности с результатами хирургического лечения. Так, например, в исследовании AVRERT (Atorvastatin Versus Revascularization Trial) было продемонстрировано, что длительное лечение больных хронической ИБС препаратом из группы статинов - аторвостатином - дает результат не хуже, чем чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика [Blumenthal RS, et al. 2000].

Вместе с тем, результаты некоторых ККИ показали неэффективность или даже опасность терапии препаратами, долгое время применявшимися в медицине. В первую очередь это относится к антиаритмическим препаратам I класса (например - профилактическое введение лидокаина при остром инфаркте миокарда), которые, как оказалось, существенно увеличивают смертность больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, несмотря на оказываемый ими отчетливый антиаритмический эффект (Оганов Р.Г., 2001).

Результаты мега-исследований позволили некоторым кардиологам сделать вывод о том, что в настоящее время в лечении следует использовать исключительно те лекарственные средства, эффективность которых была подтверждена доказательной медициной.

Однако, следует подчеркнуть, что доказательная медицина располагает данными об эффективности далеко не всех использующихся в настоящее время методов лечения и конкретных лекарственных препаратов:

не существует (и не может существовать) доказательств того, что применение нитроглицерина в виде таблеток для купирования приступов стенокардии, использующееся практически всеми больными ИБС, реально влияет на смертность больных.

нет доказательств и того, что внутривенное введение нитроглицерина, повсеместно используемое в блоках интенсивной терапии в период острой фазы инфаркта миокарда, способно реально повлиять на прогноз этого заболевания.

Более того, исследования, изучающие влияние нитроглицерина на прогноз жизни больных, вряд ли когда-либо будут проведены, так как невозможно представить себе, что будет сформирована контрольная группа, не получающая этих препаратов. Тем более, что использование плацебо в ургентных исследованиях признано неэтичным и противоречит параграфу 29 Хельсинской декларации, который гласит, что: “выгоды, риски, трудности и эффективность нового метода должны быть проверены в сравнении с таковыми из лучших существующих на момент исследования профилактических, диагностических, и терапевтических методов”(Stang et al, 2005; Tramèr MR,1998; World Medical Association, 2004)

Отметим также, что данные ККИ дают усредненные, "среднестатистические" результаты, неспособные учесть особенности течения заболевания у каждого больного. Поэтому они далеко не всегда могут подсказать врачу способ лечения в конкретной ситуации. Ведь даже самая высокопрофессиональная статистическая обработка клинических данных указывает лишь на вероятность тех или иных врачебных предположений относительно диагноза, патогенеза или эффективности средств или методов терапии, а не на их "доказательность" (Горьков В.А., 1998).

С философской точки зрения, вероятно, наиболее справедливо было бы говорить, что медицина, основанная на доказательствах, обеспечивает медицинскую практику более строгим научным методом, но в тоже время не предлагает специфическую позицию по тому или иному частному вопросу (Donald A.).

В конце концов, практика, или практическая медицина всегда являлась критерием истинности того или иного знания. Именно поэтому личный опыт врача играет и продолжает играть значительную роль в терапии больных. Этот опыт и должен опираться в первую очередь на попытку объективизации действия используемых лекарств, знаний, полученных в результате проведенных ККИ.

Истина изготовляется самим человеком сообразно с его выгодой

С. Моэм

Всегда ли можно доверять данным доказательной медицины?

Прежде всего, необходимо остановиться на смысловом содержании термина "evidence-based medicine" (англ.). Его дословный перевод - «медицина, основанная на доказательствах» не совсем корректен. Следующий перевод - "medicine - терапия", имеющая "evidence-based - основания, доказательства, признаки, подтверждение", то есть терапия, имеющая статистически подтвержденные основания - характеризует более конкретный и, думается, логически более правильный перевод, поскольку предполагает реальный уровень притязания, а не всю медицину в целом [Горюшкин И.И., 2003] и соответствует логическим принципам построения определения («объем определяющего понятия не должен быть больше объема определяемого понятия»). В тоже время монополизация термина «доказательная», также может вызывать возражения, так как подразумевает, что де вся остальная медицина - бездоказательна.

В конце концов, EBM, по сути своей - информационное обеспечение практических врачей статистически систематизированными результатами ККИ, "уровень доказательности которых различается степенью контроля над факторами помех…" (Горьков В.А., 1998).

Во вторых, анализ многочисленных мега-исследований показывает, что иногда их результаты не совпадают друг с другом, а иногда даже и противоречат друг другу. Так, например, в исследовании ELITE (Evaluation of Losartan In The Elderly - оценка лозартана у пожилых) было достаточно убедительно продемонстрировано, что назначение лозартана - блокатора рецепторов ангиотензина - у больных с застойной сердечной недостаточностью вызывает существенно более выраженное снижение смертности и частоты госпитализации, чем назначение ингибитора АПФ каптоприла [Pitt B,1997]. Данные этого исследования послужили основанием считать ингибиторы рецепторов ангиотензина более эффективными препаратами, чем ингибиторы АПФ, в лечении больных застойной сердечной недостаточностью. Однако исследование ELITE II (Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study), проводившееся у таких же больных, показало полную идентичность влияния лозартана и каптоприла на смертность [Pitt B,2000]. Причины таких противоречий многообразны, а иногда и вообще неизвестны и зачастую не анализируются.

Рвение к истине часто выражается так,

что отталкивает от нее больше всего

К. Гельвеций

Можно назвать ряд факторов, определенно влияющих на надежность данных мега-исследований.

На результаты исследований оказывает значительное влияние контингент включаемых больных. Доказано, например, что в контролируемые клинические испытания часто стараются включать более молодых больных, имеющих меньше сопутствующих заболеваний. У больных более пожилого возраста результаты применения того же препарата могут отличаться [Willenheimer R et al., 2000].
Длительность лечения, кривые смертности могут иметь различную направленность в разные периоды исследования. Показано, что окончание исследования в разные сроки лечения может привести к различным выводам о влиянии на смертность [Марцевич С.Ю.,1996; Viskin S et al. 1995]. Известны случаи досрочного окончания исследований из-за очевидного положительного влияния одного из видов лечения. Однако, если исследование было бы продолжено, его результаты могли бы оказаться иными [Оганов Р.Г., 2001].
Финансирование исследований фирмами-производителями лекарственных препаратов нередко приводит к тому, что один из препаратов заранее ставится в более выгодные условия, чем другой [Марцевич С.Ю.,1996, Donald A].

Необходимо упомянуть и о клинической интерпретации данных, полученных ККИ. Статистическая достоверность, пусть даже очень высокая, не всегда имеет очевидную клиническую значимость. Так, например, в исследовании SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction- исследование дисфункции левого желудочка)

было продемонстрировано, что шанс выжить у больных, не получавших ингибиторы АПФ в течение 3,5 лет, составляет 60,3%, а у больных, получавших эти препараты - 64,8%. Различие в цифрах оказалось высоко достоверным (p<0,0001), однако для клинициста такая разница может показаться неубедительной [Blumenthal RS et al., 2000, SOLVD].

Кроме того, жесткость критериев включения больных в группы наблюдения, вполне оправданная с точки зрения строгости протокола и необходимости получения однородного материала, нередко приводит к тому, что в исследование не включаются пациенты с серьезными сопутствующими заболеваниями, составляющими значительную долю в реальной клинической практике (Оганов Р.Г.). Во истину:

«Наступит время и уже жизнь докажет,

что многие постулаты «медицины основанной на доказательствах»,

являлись очередным мифом 20-го столетия»

Визоб

Не менее важен и вопрос интерпретации доказательных исследований. Всем известно, сколь противоречивые суждения высказываются по поводу безопасности применения антагонистов кальция у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Отчасти это связано с тем, что данные одного и того же исследования по-разному трактуются разными учеными, причем в трактовке результатов определенную роль может играть финансовый интерес. В специальном исследовании, опубликованном недавно в New England Journal of Medicine, показано, что нередко мнение ученых, высказываемое ими в научных публикациях, находится в прямой зависимости от финансовых взаимоотношений с компаниями-производителями лекарственных препаратов [Viskin S, et al. 1995].

Весьма показательными в отношении проблемы тех же антагонистов кальция являются 2 публикации в одном и том же номере журнала Lancet за декабрь 2000 г. В обеих публикациях приводятся данные мета-анализа исследований, посвященных эффективности и безопасности применения различных классов гипотензивных препаратов. Авторы одного исследования пришли к выводу о том, что антагонисты кальция не уступают по эффективности и безопасности другим гипотензивным препаратам и, в частности, ингибиторам АПФ (Blood Pressure Lowering). Pahor M. И соавт., (2000) напротив, утверждают, что антагонисты кальция уступают другим гипотензивным препаратам и не должны являться препаратами первого ряда.

Противоположность истины является другая истина

Ж. Вольфром

В редакционной статье профессора J Quick (2001) - директора комитета по лекарственной политике Всемирной Организации Здравоохранения были выделены следующие причины, которые могут и должны настораживать врачей по отношению результатов ККИ:

Конфликт интересов между исследователями [Quick Jonathan,. 2001].
Участие спонсоров в управлении организуемого ими исследования (дизайн, проведение и обработка результатов) [Bodenheimer T. 2000]
«Запрет» на опубликование отрицательных результатов исследования [Chalmers I., 1990]

Так, в одном из исследований было показано, что в 35% случаев в пользовательском соглашении между фирмой-организатором ККИ и исследовательским центром, фирме разрешалось «удалять» отрицательные результаты исследования из анализа, в 53% - не опубликовывать отрицательные результаты, в 30% случаев - и то и другое [Cohen W et al., 1994].

О том, что проблема критического анализа результатов ККИ не только созрела, но и становится с каждым днем все более и более актуальной говорит следующий факт.

В мае, 1999, фармацевтическая компания Merck получила разрешение (после проведения ККИ) от управления по контрою за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ (FDA -Food andDrug Administration) по предоставлению на рынок нового препарата рофекоксиб (Vioxx), селективного блокатора циклооксигеназы 2, который использовался для лечения заболевания суставов. 30 сентября 2004 г., после того как более чем 80 миллионов пациентов, приняли это лекарство, и ежегодные продажи превысили 2,5 миллиарда долларов, компании предписали изъять препарат из продажи по всему миру, так как в другом крупном ККИ было показано, что рофекоксиб увеличивает риск развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта [Topol EJ, 2004a. В истории EBM это самый масштабный конфуз (со времени основания FDA в 1906 г.), который можно было избежать, если бы в 1999 году были учтены результаты ряда настораживающих публикаций, относительно побочных эффектов данного препарата [Topol EJ., 2004b]. Для урегулирования ситуации потребовалось вмешательство сената США, на рассмотрение которого была внесена поправка к федеральному законодательству о запрете членам с правом решающего голоса консультативных комитетов FDA коммерческой деятельности в течение бюджетного года (Robert Steinbrook, 2005; Okie 2005, Eve E., 2005)

Лучший путь к истине, это изучать вещи, как они есть,

не верить, что они такие, как нас этому учили.

Д. Локк

Реальные направления деятельности.

Медицина, основанная на доказательствах это не только веление времени, но и насущная необходимость. Такие исследования как HOT (Hypertension Optimal Treatment - оптимальное лечение гипертонии), PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study-эффективность периндоприла по предупреждению повторного инсульта), 4S (the Scandinavian Simvastatin Survival Study - Скандинавское исследование по симвастатину) и многие другие, составляют золотой фонд доказательной медицины. При этом роль практического врача не нивелируется, а возрастает:

1. Безусловно, врач должен быть в курсе всех данных доказательной медицины, касающихся этих препаратов, и стараться использовать их в практической деятельности. Врачу «…необходимо читать до 10 журналов и примерно 70 оригинальных реферативных статей в месяц…» [Sackett D.L., 1985]. Отрадно, что с каждым годом число образовательных Интернет-ресурсов, посвященных данной проблеме растет (таблица 1)

2. Клиницисту не следует забывать о необходимости критической оценки имеющихся данных, особенно когда речь идет о новых, недостаточно изученных в клинике лекарствах, нередко рекламирующихся как самые лучшие (Bartkowiak B. A)

Таблица 1

Образовательные и информационные Интернет - ресурсы, посвященные «медицине доказательств»

http://www.cardiosite.ru/

Российский ресурс Всероссийского общества Кардиологов

Netting the Evidence database: http://www.shef.ac.uk/~scharr/ir/netting/

Интернет база данных по доказательной медицине

American College of Physicians' evidence-based medicine resources http://w3.iac.net/~mercy/ebm.htm

База данных Американского колледжа врачей

University of Alberta: http://www.med.ualberta.ca/ebm/ebm.htm

Альбертинский университет

New York Academy of Medicine: http://www.ebmny.org/teach.html

Нью-Йоркская медицинская академия

TRIP (Turning Research Into Practice) database: http://www.tripdatabase.com/

База данных - «Внедрение исследования в практику»

Clinical Evidence: http://www.clinicalevidence.com/

Интернациональный ресурс Британского медицинского журнала «Клинические доказательства для эффективного здоровья

The Cochrane Library: http://www.update-software.com/cochrane/

Лаборатория Кохрановского сотрудничества

Online rapid reviews of new technologies: http://www.signpoststeer.org/

Обзор новых технологий Он-Лайн

Bandolier (very readable newsletter of evidence, free online): http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/

Бандольер - информационный бюллетень доказательной медицины ученых из Оксфорда

Evidence-based journals (cardiovascular medicine, healthcare, obstetrics and gynaecology, oncology, medicine, mental health, nursing):

http://www.harcourt-international.com/journals/ebcm/
http://www.harcourt-international.com/journals/ebhc/
http://www.harcourt-international.com/journals/ebog/
http://www.harcourt-international.com/journals/ebon/
http://www.acponline.org/journals/ebm/ebmmenu.htm
http://www.ebmentalhealth.com/
http://ebn.bmjjournals.com/

Журналы доказательной медицины (сердечно-сосудистая медицина, здравоохранение, акушерство и гинекология, медицина, общего здоровья, медицинская сестра)

3. Большую роль должен играть и собственный клинический опыт врача, опирающийся, в первую очередь, на попытку объективизации действия используемых лекарств.

«Я верю даже, что придет день, когда мы, заболев и не ведая причины заболевания, доверимся физикам, которые, не спрашивая ни о чем, возьмут у нас шприцем кровь выведут на оснований её анализа несколько величин, перемножат их, после чего, заглянув в таблицу логарифмов, исцелят нас какой-нибудь пилюлей. И все-таки случись мне заболеть, я, пожалуй, пойду к старому сельскому врачу, который взглянет на меня уголком глаза, пощупает мой живот, … выслушает мои легкие, потом немного покашляет, раскурив свою трубочку, потрет подбородок и, чтобы меня исцелить, улыбнется мне. Разумеется, я преклоняюсь перед наукой, но я преклоняюсь и перед мудростью"

(Сент-Экзюпери А. Соч. М, Художественная литература", 1964, с. 574.).

4. Представляется весьма полезным знакомство врачей с национальными рекомендациями по лечению тех или иных заболеваний, регулярно публикующимися на Западе и теперь уже в России, в которых приводится обобщенная и максимально объективная информация. (Dawes M),

Очень важный аспект, требующий детального рассмотрения это юридические «взаимоотношения» стандартов оказания медицинской помощи и рекомендаций, основанных на результатах ККИ, которые пока существуют отдельно друг от друга [Воробьев П.А., 2004, van Everdingen JJ, 2005] За рубежом, прообраз таких попыток имеется. По мере опубликования результатов ККИ происходит обновление национальных рекомендаций по той или иной проблеме (например, после завершения исследования ALLHAT, были опубликованы рекомендации объединенного национального комитета США по артериальной гипертензии, а затем и Европейского общества гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов в 2004 г.).

В сентябре 2001 г. редакторы 13 ведущих журналов мира опубликовали консенсус по правилам опубликования результатов контролируемых клинических исследований (Davidoff F et al., 2001). В интернациональный комитет редакторов медицинских журналов, в которых должны опубликовываться результаты ККИ вошли: 1) Annals of Internal Medicine; 2) The Journal of the American Medical Association; 3) The New England Journal of Medicine; 4) The New Zealand Medical Journal; 5) Canadian Medical Association Journal; 6) Journal of the Danish Medical Association; 7) The Lancet; 8) MEDLINE/Index Medicus; 9) Journal of the Norwegian Medical Association; 10) Dutch Journal of Medicine; 11) Annals of Internal Medicine; 12) The Medical Journal of Australia; 13) Western Journal of Medicine [Editorial MJA 2001].

Всемирная Организация Здравоохранения определяет правила проведения ККИ (в том числе и медицинские учреждения), таким образом, чтобы, не ущемляя прав фирм-организаторов, соблюсти нормативность и легитимность исследования [Quick J., 2001].

В заключение приводим выдержку из статьи проф. Чазовой И.Е.(2002), посвященной анализу результатов Российской многоцентровой программы ПРИЗ (исследование антигипертензивной эффективности и переносимости периндоприла в широкой клинической практике), которая как нельзя лучше отражает взаимоотношения врача и медицины, основанной на доказательствах.

«В эпоху медицины, основанной на доказательствах…, к сожалению личный опыт врача игнорируется…Отдавая должное тому прорыву в медицинской науке, который связан с осуществлением больших клинических испытаний"

Список литературы

1. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA. 1992;268:2420-2425

2. Donald A. Evidence-Based Medicine: Key Concepts. Medscape Psychiatry & Mental Health eJournal 7(2), 2002. http://www.medscape.com/viewarticle/430709.

3. WA Silverman. Where's the Evidence? Debates in Modern Medicine. Oxford, UK: Oxford University Press; 1998.

4. Cochrane AL. Effectiveness and Efficiency. Random Reflections on Health Services. London, UK: Nuffield Provincial Hospitals Trust; 1972.

5. Воробьев П.А. Протоколы ведения больных - пятилетие непрерывного развития. Проблемы стандартизации здравоохранения, 2004.

6. Горьков В.А., Быков А.В., Медведев О.С., Харпер Дж., Чурилин Ю.Ю. Медицина, основанная на доказательствах (Evidence-based medicine) Фарматека,1998; 3: 40. http://evbmed.fbm.msu.ru/rwinwww/Rebm/farmatek.html

7. Горюшкин И.И. Так ли доказательна "доказательная медицина" или почему статистическая обработка результатов не может заменить необходимости изучения патогенеза? Актуальные проблемы современной науки. 2003; 3:236-237.

8. Марцевич С.Ю. Проблема неэффективности длительной терапии антиангинальными препаратами больных ИБС. Кардиология, 1996; 3: 27-34.

9. Оганов Р. Г., Марцевич С. Ю. Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний: данные доказательной медицины и реальная клиническая практика. Российский кардиологический журнал 2001; 4:8-11.

10. Чазова И.Е. Российская многоцентровая программа ПРИЗ - изучение антигипертензивной эффективности и переносимости периндоприла в широкой клинической практике Consilium Medicum, 2002; 4 (3): 125-129.

11. Blumenthal RS, Cohn G, Schulman SP. Medical therapy versus coronary angioplasty in stable coronary artery disease: a critical review of the literature. J Amer Coll Cardiol 2000; 36: 668-73.

12. Bodenheimer T. Uneasy alliance: Clinical investigators and the pharmaceutical industry. New Englanournal of Medicine 2000; 342: 1539-1544.

13. Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. JAMA, 1990; 263: 1405-1408.

14. Cohen W, Florida R, Goe WR. University-industry research centers in the United States. Pittsburgh, Carnegie-Mellon University Press, 1994.

15. Davidoff F et al. Sponsorship, authorship, and accountability. Lancet, 2001; 325: 854-856 (published simultaneously in 12 other medical journals).

16. Quick J. Maintaining the integrity of the clinical evidence base. Bulletin of the World Health Organization, 2001; 79 (12)

17. Sackett D., Richardson W., Rosenberg W., Haynes R. Evidence-based medicine. How to practice and teach EBM. Churchill Livingstone, 1997.

18. Sponsorship, authorship and accountability. Revision of statement on publication ethics by the International Committee of Medical Journal Editors. Editorial MJA 2001; 175: 294-296.

19. Topol E J. Failing the Public Health - Rofecoxib, Merck, and the FDA. NEJM, 2004; 351: 1707-1709. (a).

20. Topol EJ, Falk GW. A coxib a day won't keep the doctor away. Lancet 2004; 364: 639-640. (b).

21. Viskin S, Kitzis I, Lev E et al. Treatment with beta-adrenergic blocking agents after myocardial infarction: from randomized trials to clinical practice. J Amer Coll Cardiol 1995; 25:1327-32.

22. Willenheimer R, Dahlof B, Gordon A. Clinical trials in cardiovascular medicine: are we looking for statistical significance or clinical relevance. Heart 2000; 84:129-33.

Eve E. Slater, M.D. Today's FDA NEJM, January 20, Number 3 2005Volume 352:293-297

van Everdingen JJ [Evidence-based guidelines in the organization of medical care]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005 May 21;149(21):1142-3.

Robert Steinbrook, M.D.Financial Conflicts of Interest and the Food and Drug Administration's Advisory Committees. N Engl J Med 2005 Volume 353:116-118

Okie S. What ails the FDA? N Engl J Med 2005;352:1063-1066.

Stang A. ,^* Hense H-W, Jöckel K-H et al. Is It Always Unethical to Use a Placebo in a Clinical Trial? PLoS Med. 2005 March; 2(3): e72. Published online 2005 March 29. doi: 10.1371/journal.pmed.0020072.

World Medical Association. World Medical Association declaration of Helsinki: Ethical principles for medical research involving human subjects. 2004 October Available: http://www.wma.net/e/policy/b3.htm. Accessed 3 February 2005.

Bartkowiak B. A. Searching for Evidence-Based Medicine in the Literature Part 3: Assessment Clinical Medicine & Research 2005Volume 3, Number 2: 113-115

Dawes M, Davies P, Gray A, Mant J, Seers K, Snowball R, Kitson A. Evidence-based practice: a primer for health care professionals. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1999. 48.

Tramèr MR, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ. When placebo controlled trials are essential and equivalence trials are inadequate. BMJ 1998;317:875-880

Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure-lowering drugs: results ofprospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2000:356: 1955-1964.

Pahor M., Psaty В.М., Alderman M.H. et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line anlihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2000; 356: 1949-1954.

The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.

Pitt B, Segal R, Martinez FA et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet. 1997 Mar 15;349(9054):747-52.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.

Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial--the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet. 2000 May 6;355(9215):1582-7