Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения

(Глава из книги публикуется в сокращенном варианте, без рисунков и таблиц)

Первичные дислипопротеидемии (дислипидемии)

Ниже приводится краткая характеристика отдельных первичных вариантов ДЛП.

Семейная гиперхиломикронемия - сравнительно редко встречающееся наследственное заболевание (соответствует I типу ГЛП по D. Fredrickson). Клинические признаки могут проявиться в детском возрасте, хотя первые симптомы иногда выявляются у взрослых. Характерно резкое нарастание уровня ТГ (от 4000 до 10 000 мг/дл), при этом уровень ХС в плазме также нарастает, но не столь значительно (соотношение ТГ:ХС около 9). ТГ возрастают главным образом за счет фракции ХМ, что выявляется с помощью теста состояния (появление сливкообразного слоя в плазме, помещенной в холодильник на 24 ч). В некоторых случаях повышено содержание ЛПОНП, а содержание ЛПНП и ЛПВП, как правило, отчетливо снижено.

Основные клинические симптомы: внезапные приступы абдоминальной колики, явления панкреатита и гепатоспленомегалии; появление эруптивных ксантом на коже без определенной локализации. Характерно, что при этом варианте ГЛП не развивается атеросклероз.

В 1979 г. D. Zilversmit, изучая особенности развития постпищевой липемии, постулировал, что ремнанты ХМ являются атерогенными. Несмотря на отсутствие прямых доказательств, эта точка зрения получила поддержку многих специалистов в связи с тем, что у макрофагов были обнаружены рецепторы к ремнантам ХМ, а инкубация этих клеток с ремнантами приводила к накоплению в них ЭХС. Не оспаривая результаты опытов in vitro, следует отметить, что в атеросклеротических поражениях не удалось обнаружить характерного только для ХМ и их ремнантов апобелка - апо В-48. Это свидетельствует о том, что ХМ и их ремнанты из-за крупного размера частиц не способны проходить через эндотелиальный барьер и проникать в интиму.

Отсутствие атерогенных свойств у ХМ было продемонстрировано в специальных исследованиях на здоровых кроликах-реципиентах, которым многократно внутривенно вводились ХМ, выделенные из плазмы крови кроликов-доноров, имевших экспериментальную ГХС [Климов А. Н. и др., 1969].

Аккумуляция ХМ в плазме крови может быть обусловлена двумя основными причинами:

- генетическим отсутствием ЛПЛ в капиллярах жировой ткани, а следовательно, и в плазме крови;

- дефицитом апо С-II, являющимся активатором ЛПЛ. И то, и другое связано с наследованием рецессивного гена, контролирующего образование либо фермента, либо апобелка.

Гепатомегалия и спленомегалия являются частым синдромом у пациентов с гиперхиломикронемией. Их развитие связывают с тем, что при недостатке липолитической активности капилляры печени и селезенки перегружаются ХМ, поэтому клетки РЭС этих органов начинают усиленно захватывать ХМ из кровотока, что ведет к увеличению их в размерах. У пациентов со спленомегалией причиной абдоминальных болей часто является инфаркт селезенки.

Помимо печени и селезенки, накопление ХМ происходит также в костном мозге, о чем свидетельствует появление в нем множественных перегруженных липидами макрофагов.

Причина появления панкреатита и возникновения абдоминальных болей при резко выраженной гиперхиломикронемии окончательно не выяснена. Предполагается, что в норме панкреатическая железа, помимо липазы, выделяемой в кишечник, секретирует небольшие количества липазы в кровяное русло. При гиперхиломикронемии микроциркуляция крови в различных органах замедляется из-за трудности прохода большого числа крупных ХМ через капилляры. При секреции липазы в панкреатические капилляры образуется избыточное количество медленно перемещающихся продуктов расщепления ТГ, в частности НЭЖК, которые вызывают местное раздражение и воспаление. Этому способствует повышенная активность свободных радикалов, ведущая к образованию продуктов ПОЛ, проявляющих цитотоксическое и провоспалительное действие.

Семейная ГТГ (соответствует IV типу ГЛП по D. Fredrickson) отличается от гиперхиломикронемии тем, что повышение уровня ТГ в плазме крови при этом варианте ДЛП происходит за счет фракции ЛПОНП, аккумуляции ХМ при этом не наблюдается. Встречается только у взрослых, семейный анализ иногда выявляет пациентов с V типом ГЛП, но типы IIa и IIб среди родственников не встречаются.

Предполагается, что причиной развития ГТГ является либо повышенное образование ЛПОНП в печени, либо замедленный их катаболизм, либо и то и другое вместе взятое.

ЛПОНП, обнаруживаемые у пациентов с семейной ГТГ, увеличены в размерах за счет обогащения ТГ, как об этом свидетельствуют повышенные величины отношения ТГ/апо В, что связано с неадекватным усилением образования ТГ и данного апобелка. Выраженная ГТГ, как правило, сочетается с гипоальфа-липопротеидемией, которая может возникнуть из-за ускоренного катаболизма апо А-I и А-II, протекающего при повышенной концентрации ТГ в крови [Brinton E. et al., 1991]. Вместе с тем снижение содержания ЛПВП может происходить и вследствие замедления липопротеидлиполиза, отмеченного у пациентов с IV типом ГЛП. Определенную роль в развитии ГТГ играет наличие резистентности к инсулину, обнаруженной у большинства пациентов с данным синдромом. Если они получают пищу, богатую углеводами, то включение НЭЖК в ТГ увеличено.

При семейной ГТГ отмечается аккумуляция мелких, плотных ЛПНП (small, dense LDL), содержащих больше белка и меньше ХС по сравнению с нормальными частицами. С их наличием связывают сдвиг липопротеидного спектра в атерогенную сторону у пациентов с ГТГ, что приобретает особенно важное значение, если ГТГ не сочетается с ГХС [Mitsugi Y. et al., 1994].

Такие частицы отличаются более низкой аффинностью к специфическим ЛПНП-рецепторам на фибробластах [Nauck M. et al., 1994] и большим сродством к протеогликанам аорты [Anber V. et al., 1994].

Клинические проявления семейной ГТГ не являются строго специфическими; могут наблюдаться признаки поражения как коронарных, так и периферических сосудов, но атеросклеротические изменения развиваются медленно. Высокая степень риска развития ИБС при ГТГ отмечена в 14-летнем проспективном наблюдении за большой группой жителей Стокгольма [Carlson L. et al., 1979]. Кожные эруптивные ксантомы появляются лишь при очень высоком уровне ТГ (более 1500 мг/дл, или 17 ммоль/л), при еще большем повышении содержания ТГ могут появляться признаки панкреатита.

Семейная комбинированная гиперлипидемия. Отличается от других видов гиперлипидемий обнаружением различных типов ГЛП в одной и той же семье или у ближайших родственников. Среди них встречаются лица только с ГХС, или только с ГТГ, или с тем и другим одновременно. Комбинированная гиперлипидемия обязательно обнаруживается у одного из членов семьи. Определенные изменения выявлены в ЛП плазмы крови, причем может быть повышено содержание ЛПОНП, ЛППП, редко - ЛПНП. Содержание последних при комбинированной гиперлипидемии, в отличие от семейной ГТГ, не снижено. ЛПОНП у таких больных имеют меньшие, по сравнению с нормальными, размеры, в то время как при ГТГ они увеличены за счет обогащения их ТГ. При комбинированной гиперлипидемии, как правило, наблюдается отчетливая гипоальфа-липопротеидемия.

Природа генетического дефекта не установлена. Клинические проявления не строго специфичны, хотя в этих семьях четко прослеживается связь гиперлипидемии с атеросклерозом. У пациентов с ИБС комбинированная гиперлипидемия диагностируется примерно у 15 % родственников в возрасте до 60 лет. Диагноз ставится на основании обнаружения у обследованных родственников различных фенотипов ГЛП (IIа, IIб, III, IV и V).

Семейная дисбета-липопротеидемия (ремнантная гиперлипидемия). Это нарушение в обмене ЛП известно также как III тип ГЛП. Отличается от всех других вариантов аккумуляцией в плазме крови ?-ЛПОНП, иногда и ХМ. Эти липид-белковые комплексы обогащены ХС и апо Е.

Наиболее существенным механизмом, обусловливающим развитие III типа ГЛП, является нарушение катаболизма ХМ и ЛПОНП, что связано с появлением в их составе изоформы апо Е2 (см. раздел «Апопротеин Е»), которая слабо взаимодействует с апо В, Е- и апо Е-рецепторами. Менее активное взаимодействие с этими рецепторами проявляет не только гомозиготный тип Е2:Е2, но и гетерозиготные варианты, такие, как Е2:Е3 и Е2:Е4, которые также встречаются в составе ?-ЛПОНП при данной патологии.

Однако наличия дефектных изоформ апо Е недостаточно для возникновения ремнантной гиперлипидемии. Для этого необходимо, помимо наследования дефектной аллели апо Е, наличие других метаболических аномалий (диабет, гипотиреоз и др.), т. е. тех состояний, которые либо способствуют повышенной секреции богатых триглицеридами ЛП, либо ведут к снижению экспрессии рецепторов, через которые осуществляется катаболизм ремнантных частиц.

Изменения в липидах и ЛП-спектре крови, свойственные III типу ГЛП (повышение ХС и ТГ, накопление ЛПОНП), развиваются у человека при избыточном употреблении пищи, богатой жирами, и у животных, находящихся на холестериновом рационе.

Для ремнантной гиперлипидемии, которая проявляется главным образом у взрослых, характерны высокая степень поражения атеросклерозом всего сосудистого русла и ксантоматоз. Типичные плоские ксантомы желтого или оранжевого цвета располагаются преимущественно в складках ладоней, в области локтей, хотя возможна и другая локализация их.

Диагностируется дисбета-липопротеидемия на основании определения липидов и ЛП-спектра плазмы крови и анализа изоферментного состава апо Е.

Семейная ГХС соответствует IIа типу ГЛП по классификации D. Fredrickson и экспертов ВОЗ, реже она имеет сходные черты со IIб типом ГЛП. Это наиболее серьезная патология в обмене ЛП, о чем свидетельствует то, что степень риска развития ИБС у пациентов с этим типом нарушения ЛП-обмена возрастает в 10-20 раз по сравнению со здоровыми лицами. К настоящему времени достаточно хорошо изучены основные генные дефекты, приводящие к развитию семейной ГХС (подробно см. в гл. 3). Как уже отмечалось, известно более 300 мутаций в гене апо В, Е-рецептора. Особую роль играют крупномасштабные делеции в различных участках гена, контролирующих синтез и созревание белка-рецептора, что сопровождается нарушением катаболизма ЛПНП. Их деградация в данных условиях осуществляется неспецифическим путем с помощью скэвенджер-рецепторов клеток РЭС. При этом происходит накопление ХС в макрофагах сухожилий (образование ксантом), макрофагах селезенки, купферовских клетках печени, гистиоцитах костного мозга и скэвенджер-клетках других тканей. Часть макрофагов накапливает значительные количества ХС и превращается в пенистые клетки. Нарушение нормального рецепторного катаболизма ЛПНП приводит к резкому повышению уровня ХС в крови. Оно особенно резко выражено у гомозигот, для которых характерно полное отсутствие функционирующих апо В, Е-рецепторов. Содержание ХС у них превышает 700 мг/дл (>18 ммоль/л), в наиболее тяжелых случаях может достигать 1000 мг/дл (>25 ммоль/л) и более. У гетерозигот, у которых имеется только половина нормально функционирующих рецепторов, концентрация ХС обычно ниже, она колеблется в пределах 300-500 мг/дл (8-13 ммоль/л). При этом уровень ТГ нормальный или повышенный (в последнем случае соответствует IIб типу ГЛП).

Клинически семейная ГХС выражается появлением признаков ИБС и инфаркта миокарда в сравнительно молодом возрасте, а также бугорчатых ксантом в детском возрасте или у взрослых. У гомозиготных больных все проявления усилены и ускорены.

Ранняя смерть от ИБС (в возрасте до 30 лет), как правило, связана с наличием гомозиготной формы ГХС. При ангиографии выявляются более тяжелые и обширные поражения коронарных сосудов, чем при других вариантах ГХС. Характерно проявление липоидной дуги роговицы в возрасте до 30 лет.

Диагноз ставится на основании анализа липидов и ЛП плазмы крови не только у пациента, но и у родственников первой степени. Уровень ХС, превышающий 300 мг/дл (7,8 ммоль/л), перенесенный инфаркт миокарда до 60 лет, характерные ксантомы свидетельствуют о наличии семейной ГХС. Болезнь передается по законам аутосомной доминантной наследственности.

Семейная ГХС, обусловленная структурным дефектом апо В-100, была выявлена сравнительно недавно благодаря использованию ДНК-зондов. Среди пациентов с повышенным уровнем ХС ЛПНП были обнаружены лица с нормальным функционированием апо В, Е-рецепторов, но с замедленной элиминацией из крови аутологичных ЛПНП [Vega G., Grundy S., 1986].

Оказалось, что повышенная концентрация ЛПНП была обусловлена дефектом апо В-100, приводящим к ослаблению его взаимодействия со специфическими рецепторами [Innerarity T. et al., 1987]. Дефект в структуре апо В вызван заменой глутамина аргинином в положении 3500. Мутантная форма апо В обнаружена среди пациентов с ГХС во многих странах мира. Ее распространенность и клинические проявления близки таковым при гетерозиготной форме семейной ГХС, обусловленной дефицитом апо В, Е-рецепторов. Это касается распространенности в популяциях, частоты обнаружения ИБС, инфарктов миокарда, липоидной дуги роговицы и ксантом в сравнительно молодом возрасте. Диагностируется на основании детального анализа функционирования рецепторной системы удаления ЛПНП из кровотока. Передается по законам аутосомно-доминантной наследственности.

Полигенная ГХС является наиболее частой причиной повышенного уровня ХС крови среди лиц, у которых не выявляется патология в функционировании рецепторной системы удаления из крови ЛПНП. Согласно современным представлениям, эта форма ГХС обусловлена сочетанным действием ряда генов, дефектные белковые продукты которых способствуют умеренному нарастанию уровня ХС крови, а также дополнительному влиянию некоторых внешних факторов, вызывающих метаболические сдвиги в организме. Зависимость полигенной ГХС от кластеризации нескольких генов и их сочетания с другими факторами объясняют то разнообразие в содержании ХС, которое наблюдается у пациентов с этим типом ДЛП в популяциях в различных странах мира. При полигенной ГХС частота встречаемости аллели апо Е4 выше, чем при других вариантах ГХС. Присутствие этой аллели сочетается с умеренно повышенным уровнем ХС ЛПНП и общего ХС крови.

Клинически проявляется преждевременным развитием атеросклероза, в том числе коронарного. Полигенная ГХС - наиболее частая форма у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также страдающих другими проявлениями атеросклероза. Ксантоматоз - не характерен, встречается липоидная дуга роговицы. Диагностируется при обследовании всех членов семьи и после исключения других разновидностей ГХС.

Семейная гиперальфа-липопротеидемия относится к патологии условно, так как частота обнаружения сердечно-сосудистых заболеваний и других проявлений нарушений обмена липидов и ЛП при высоком уровне ЛПВП меньше, чем у лиц с низким содержанием их [Никульчева Н. Г. и др., 1982]. Это согласуется с данными о наличии у таких лиц меньшего по размерам медленно обменивающегося пула ХС, включающего и ХС сосудистой стенки [Nestel P., Miller N., 1980]. Гиперальфа-липопротеидемия рассматривается как синдром долголетия, поскольку у лиц с этим вариантом ЛП-спектра увеличена продолжительность жизни [Glueck C. et al., 1976].

Одна из разновидностей гиперальфа-липопротеидемии связана с активацией синтеза апо А-I без изменения синтеза апо А-II [Rader D. et al., 1993]. Фракционная скорость катаболизма обоих апопротеинов при этом хотя и возрастала, но не вела к снижению их концентрации в крови.

Симптомов какой-либо клинической патологии не отмечается.

Другая разновидность гиперальфа-липопротеидемии развивается при наследственном дефиците ЭХС-ПБ [Inazu A. et al., 1990]. При этом активность ЭХС-ПБ отрицательно коррелирует с содержанием ХС ЛПВП. У гомозигот отмечается исключительно высокое содержание ХС ЛПВП (до 200 мг/дл и выше), а также апо А-I (более 200 мг/дл). У гетерозигот концентрация и того и другого ниже, но она значительно выше, чем у членов семейств, не имеющих дефектного гена, и у лиц контрольной группы. У пациентов с гиперальфа-липопротеидемией резко повышено отношение ЛПВП2/ЛПВП3 за счет увеличения подфракции ЛПВП2. Концентрация ТГ, как правило, повышена и у гомозигот, и у гетерозигот. Интересно, что у гомозигот исчезает отрицательная корреляция между ТГ плазмы и ХС ЛПВП, обнаруженная во многих популяционных и клинических исследованиях.

Недостаточность ЭХС-ПБ проявляется также понижением содержания ХС во фракциях ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП. Отмечаются, кроме того, и выраженные изменения в структуре ЛП, а именно - образование более мелких, чем в норме, частиц ЛПНП и более крупных частиц ЛПВП. Отличительная особенность дефицита ЭХС-ПБ заключается в появлении в крови необычной субфракции ЛПВП1, имеющих большие по сравнению с другими частицами ЛПВП размеры и аккумулирующих в своем составе в повышенных количествах липиды и апо Е [Yamashita S. et al., 1990].

Нарастание ЛПВП в крови при дефиците ЭХС-ПБ обусловлено в первую очередь замедлением скорости катаболизма апо А-I и апо А-II таких пациентов, тем более, что скорость образования этих апобелков остается в пределах нормальных величин.

Клинические проявления разнообразны; наряду с отсутствием признаков атеросклероза (см. гл. 5) может развиться помутнение роговицы, а у отдельных пациентов - ИБС, так что истинный синдром долголетия, вероятно, связан главным образом с активацией синтеза апо А-I и А-II. Диагноз гиперальфа-липопротеидемии ставится по результатам определения содержания ХС во фракциях ЛП и характеру ЛП-спектра крови.

Вторичные дислипопротеидемии (дислипидемии)

Приведенные ранее в табл. 19 данные характеризуют первичные гиперлипидемии. Помимо того, известен целый ряд заболеваний и состояний, при которых также повышается уровень липидов в плазме крови, иногда весьма значительно. Это так называемые вторичные гиперлипидемии

Из вторичных гиперлипидемий наиболее широко распространена гиперлипидемия при диабете, которая протекает со своими особенностями и которую с полным правом можно назвать дислипидемией диабетиков. Она характеризуется повышением в крови уровня ЛПОНП и ремнантных частиц этих ЛП и ХМ, увеличением содержания апо Е в ЛПОНП и ремнантах, повышением доли ТГ и снижением доли ЭХС в сердцевине липопротеидных частиц всех классов, изменением спектра ЛПВП (снижением крупных и нарастанием мелких частиц), повышением уровня ЛП(а) [Bierman E., 1992].

Из этого перечисления следует, что при диабете изменения касаются практически всех классов ЛП. Меняются и функциональные свойства ЛП. Так, ЛПОНП, выделенные от больных диабетом, при инкубации с человеческими макрофагами моноцитарного происхождения способствовали более выраженному накоплению ЭХС, чем ЛПОНП от здоровых лиц [Klein R. et al., 1989].

Для диабета характерны также следующие отклонения в липидном и липопротеидном обмене:

повышенная мобилизация НЭЖК из жировой ткани;

гипертриглицеридемия;

продолжительная постпищевая липемия;

повышенный уровень ЛППП в крови;

пониженный уровень ЛПВП и ХС ЛПВП;

повышенное содержание мелких плотных (small, dense) ЛПНП;

повышенная активность ЭХС-ПБ;

частая встречаемость синдрома Х (множественного метаболического синдрома).

При диабете ЛП подвергаются модификациям, из которых прежде всего следует отметить гликозилирование (см. гл. 6).

Гипотиреоз. Давно известно, что подавление функции щитовидной железы у животных повышает их восприимчивость к экспериментальному атеросклерозу. У человека гипотиреоз приводит к разнообразным нарушениям в обмене липидов и ЛП, которые чаще соответствуют IIa и IIб, иногда III и IV типам ГЛП. Повышение концентрации ЛПНП, как правило, связано с нарушением рецептор-опосредованного катаболизма этих ЛП. Гиперлипидемия при гипотиреозе носит обратимый характер, она исчезает вместе с симптомами заболевания после проведения специфической терапии. Обследование больших групп населения показало, что понижение функции щитовидной железы развивается преимущественно у женщин. С другой стороны, отмечено, что выраженная ГХС, как правило, сочетается с пониженной функцией щитовидной железы. В этих случаях рекомендуется дополнительно с гиполипидемической терапией проводить коррекцию гипотиреоза.

Нефротический синдром нередко сопровождается гиперлипидемией, характер которой может значительно варьировать. Чаще встречается ГЛП IIa и IIб типов, но могут обнаруживаться и IV, и V типы. Одной из главных причин, обусловливающих развитие гиперлипидемии, является гипоальбуминемия. Отмечена обратная корреляция между содержанием ХС и альбумина в крови. Лечебные мероприятия должны быть направлены в первую очередь на ликвидацию основного заболевания, так как по мере выздоровления наблюдается исчезновение гиперлипидемии. Однако, учитывая, что при длительном повышении уровня липидов возникает опасность атеросклеротического поражения сосудов, может быть рекомендовано назначение и гиполипидемических средств. Выбор последних определяется характером гиперлипидемии.

Холестаз - заболевание печени, сопровождающееся нарушением функции желчевыделения. Одной из возможных причин его возникновения является образование различного рода механических препятствий в желчевыводящих протоках. Развивающаяся при этом гиперлипидемия характеризуется повышением содержания ХС, преимущественно свободного, и ФЛ, главным образом лецитина; концентрация ЭХС не только не повышается, но в тяжелых случаях даже снижается.

Отличительной особенностью изменений в ЛП-спектре крови является появление и накопление патологических липопротеидов - ЛП-Х (см. гл. 3). Причина их формирования пока не выяснена, в некоторых случаях это может быть связано с недостаточностью ЛХАТ, для которой характерно образование таких патологических ЛП. Однако высказывается мнение о том, что появление ЛП-Х отражает не недостаточную активность фермента, а, скорее, избыток субстрата, который возникает в связи с поступлением в кровь больших количеств лецитина желчи. При взаимодействии последнего с НЭХС, альбумином и апо С при относительной недостаточности ЛХАТ и происходит формирование этих патологических ЛП в крови [Thompson G., 1989].

Среди клинических симптомов холестаза отмечено образование ксантом (при высоком уровне ХС).

Терапия, помимо специфических средств и диетических ограничений, в частности жиров, может быть дополнена холестирамином, хотя он, как и фибраты, не всегда достаточно эффективен в лечении липидных нарушений при холестазе.

Злоупотребление алкоголем. Этиловый спирт (этанол) по калорийности уступает только ТГ: при окислении 1 г этилового спирта в организме выделяется 7,1 ккал. Неудивительно, что среднее потребление алкоголя среди американцев покрывает приблизительно 5 % общей калорийности; в России этот показатель, надо полагать, еще больше. У некоторых лиц - любителей спиртного - организм получает 20-30 % требуемых калорий только за счет алкогольных напитков.

Однако алкоголь - не только «горючее». Его многостороннее действие на организм человека хорошо известно.

Потребление алкогольных напитков оказывает определенное влияние на обмен липидов и ЛП. Прежде всего алкоголь вызывает повышение уровня ТГ и ЛПОНП в крови, другими словами, вторичную ГЛП IV, а иногда и V типа. Гипертриглицеридемический эффект алкоголя особенно заметен у лиц, уже страдающих IV типом первичной ГЛП. Этот эффект, возможно, связан с тем, что при окислении этанола в печени образуется дополнительный пул ЖК, вовлекаемых в синтез ТГ.

Одно из наиболее интересных проявлений воздействия алкоголя на обмен ЛП - повышение уровня ЛПВП в крови. Алкоголь способствует повышению уровня как ЛПВП2, так и ЛПВП3, причем повышение первых связано с возрастанием активности ЛПЛ у лиц, регулярно потребляющих алкогольные напитки. Здесь мы вновь встречаемся с нарушением реципрокной связи между уровнем ЛПОНП и ЛПВП: алкоголь одновременно повышает и те, и другие ЛП.

Способность алкоголя повышать уровень ЛПВП в крови послужила предметом многочисленных дискуссий. Высказывались предположения о целесообразности «умеренного» потребления алкоголя в качестве профилактического средства против атеросклероза (заметим, что, когда речь идет об алкоголе, понятие «умеренное» количество часто понимается неоднозначно). Однако до сих пор не известно, дают ли защитный эффект по отношению к атеросклерозу повышенные таким образом ЛПВП. Совместные популяционные исследования, проведенные в России и США, скорее говорят об обратном. Так, уровень ХС ЛПВП у мужчин Москвы и Санкт-Петербурга 40-59 лет оказался на 10 мг/дл (!) выше, чем у мужчин того же возраста США (у женщин он мало отличался), однако распространенность ИБС была не ниже, чем в США. Изучение свойств «алкогольных» ЛПВП показало, что в них повышено содержание частиц ЛП А-I:A-II и изменено соотношение между мелкими и крупными частицами ЛПВП3 в пользу последних [Metelskaya V. et al., 1993]. Можно сказать, что функция таких ЛПВП в обратном транспорте ХС не только не возросла, но даже уменьшилась. Поэтому говорить о благоприятном эффекте алкоголя на ЛП-спектр крови и на развитие атеросклероза нет оснований.

При хроническом потреблении больших доз алкоголя может наблюдаться нормальный и даже сниженный уровень ЛПВП, а в случаях абстиненции концентрация последних снижается до величин, характерных для гипоальфа-липопротеидемии [Трюфанов В. Ф. и др., 1993]. Другими словами, большие дозы алкоголя, «подстегивая» образование ЛПВП, ведут к тому, что организм алкоголиков адаптируется к такому влиянию. Когда же прием прекращается, образование ЛПВП резко уменьшается. Нередко потребление алкоголя приводит к серьезным поражениям печени, и это усугубляет его отрицательное влияние на обмен липидов и ЛП.

Синдром Х («икс»). В заключение следует остановиться на синдроме Х, понятии, введенном сравнительно недавно и объединяющем как первичные, так и вторичные варианты ДЛП.

Синдром Х представляет собой сочетание нескольких метаболических дефектов, которые встречаются вместе, особенно у пожилых людей. Он включает нарушение толерантности к глюкозе или инсулиннезависимый диабет, ожирение, ДЛП, гипертензию и предрасположенность к развитию атеросклероза. Некоторые авторы обозначают комбинацию перечисленных заболеваний и состояний как «множественный метаболический синдром» («plurimetabolic syndrome»).

Пациенты с синдромом Х не обязательно имеют все эти нарушения, но центральным, по мнению G. Steiner (1994), является резистентность к инсулину и развивающаяся при этом гиперинсулинемия. Ожирение может отсутствовать, если же оно и присутствует, то важно не общее количество жира, а его абдоминальная локализация. Дислипидемия проявляется главным образом в повышении концентрации ТГ и снижении уровня ХС ЛПВП в крови. Отличительной особенностью синдрома Х является увеличение числа мелких плотных частиц во фракции ЛПНП, что само по себе указывает на атерогенные сдвиги в липопротеидном спектре крови. Проспективные наблюдения в течение 5 лет показали, что смертность среди пациентов, имеющих «множественный метаболический синдром», была в 2 раза выше по сравнению с лицами без этого синдрома [Hanefeld M., 1993].

Будущие исследования определят, является ли синдром Х следствием общего генного дефекта с различными фенотипическими проявлениями или это комбинация дефектов нескольких генов.

Постпищевая липемия. Эта разновидность липемии характеризуется временным подъемом уровня плазменных ТГ после приема жирной пищи. Величина и продолжительность липемии зависят от количества принятого с пищей жира и от просветляющей способности плазмы крови, определяемой активностью ЛПЛ и П-ТГЛ.

Постпищевая липемия в той или иной степени развивается практически у всех лиц, но у одних она слабо выражена и кратковременна, у других - значительна и более продолжительна. Известно, что после приема жирной пищи уровень ТГ в крови начинает нарастать в течение 1-го часа, достигая пика через 4 ч и постепенно снижаясь к 9-му часу. По этой причине взятие крови для определения ТГ производится после 12-часового голодания, обычно утром. Постпищевая липемия характеризуется тем, что повышенный уровень ТГ после приема жирной пищи держится более 12 ч, продолжаясь иногда до 24 ч. Она более выражена у мужчин, чем у женщин, и сильнее представлена у пожилых людей.

Гиперглицеридемия, развивающаяся после приема жирной пищи, часто имеет вид двухфазной кривой, начальная часть которой отражает поступление и задержку в крови ХМ и их ремнантов, а поздняя - дополнительно еще и поступление и задержку ЛПОНП [Miesenbock G., Patsch J., 1992].

Таким образом, при постпищевой липемии в крови накапливаются липопротеиды, синтезированные не только в стенке кишечника, но и в печени. Это говорит о наличии конкуренции между ХМ и ЛПОНП за ЛПЛ.

При развитии постпищевой липемии относительная доля ТГ кишечного происхождения (т. е. ТГ хиломикронов) может быть выявлена путем определения в плазме крови отношения эфиры ретинола/ТГ после скармливания пациенту жирной пищи с добавленным ретинолом [Berr F., Kern F., 1984]. С помощью этой процедуры было найдено замедление клиренса хиломикронных ремнантов у пациентов с III типом ГЛП и с семейной комбинированной гиперлипидемией [Cabezas M. et al., 1993]. Соотношение ТГ кишечного и печеночного происхождения может быть также оценено на основании измерения относительного прироста апо В-48 и апо В-100 при развитии постпищевой липемии.

Постпищевая липемия наиболее выраженно развивается у лиц с гипоальфа-липопротеидемией и IV типом ГЛП: интенсивность ее примерно в три раза превышает таковую у здоровых лиц; кроме того, она носит более затяжной характер. Следует заметить, что гипоальфа-липопротеидемия и ГТГ метаболически настолько тесно связаны друг с другом, что ряд авторов советует оценивать эти два состояния не как самостоятельные, а как взаимозависимые [Ooi T. et al., 1992, и др.].

В нескольких исследованиях была установлена положительная связь между выраженностью постпищевой липемии и клиническими проявлениями атеросклероза [Karpe F. et al., 1994; Ryu J. et al., 1992, и др.]. Так обнаружено, что у пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС пищевая ГТГ, как правило, выше и продолжительнее, чем у контрольных лиц [Patsch J. et al., 1992]. У отдельных пациентов с постпищевой липемией развитие ИБС может протекать при уровне общего ХС, не превышающем «желаемый» (200 мг/дл; 5,17 ммоль/л).

Эти наблюдения дали основание предположить, что при развитии постпищевой липемии ремнантные частицы ХМ, сильно уменьшившись в размерах в результате липолиза и обогатившись эфирами ХС, становятся атерогенными (напомним, что сами ХМ из-за своих больших размеров не могут проникать в субэндотелиальное пространство артерий. Атерогенность могут проявлять и частицы ЛПОНП, особенно небольшого размера, которые, как отмечалось выше, также накапливаются при постпищевой липемии.

D. Zivelrsmit (1973) предложил гипотезу, согласно которой во время липолиза ХМ липопротеидлипазой на поверхности эндотелия крупных артерий образовавшиеся ремнантные частицы не поступают в общий круг кровообращения, а прямо проникают в интиму, инициируя таким путем развитие атеросклероза. Несмотря на то, что гипотеза D. Zivelrsmit была предложена почти четверть века назад и за это время не было получено ни одного прямого экспериментального подтверждения в ее пользу, она и до настоящего времени не теряет своей привлекательности. Каков бы ни был механизм проникновения ремнантных хиломикронных частиц в интиму, следует иметь в виду, что макрофаги имеют специальные рецепторы к этим частицам, что хорошо увязывается с представлениями об атерогенности ремнантов ХМ.

Из атеросклеротических бляшек аорты человека удалось изолировать липосомоподобные частицы, содержащие апопротеины А-I и С и сфингомиелин, которые авторы рассматривают как поверхностные компоненты ремнантов ХМ [Chung B. et al., 1994]. Однако до сих пор в аортальных поражениях не удалось обнаружить апо В-48, который, как известно, является характерным белком ХМ.

Заключая эту главу, хотелось бы отметить, что правильная диагностика типа нарушений липидного и ЛП-обмена при первичных и вторичных гиперлипидемиях необходима для назначения адекватного лечения и прогнозирования исходов. В специальных липидных центрах проводятся диагностические тесты с определением липидов, ЛП и апопротеинов в плазме крови; в случае необходимости анализируется ферментативная активность (ЛХАТ, ЛПЛ, П-ТГЛ и др.). Обследование родственников обеспечивает генетическую диагностику и выявление членов семьи, нуждающихся в лечении. Однако в условиях популяционных и клинических наблюдений осуществить это практически трудно. Поэтому большинство исследователей ограничиваются фенотипированием ДЛП, что позволяет определить степень риска развития ИБС и наметить пути профилактики и лечения соответствующих нарушений обмена ЛП. При этом вторичные гиперлипидемии корригируются специфическим лечением заболеваний, их вызвавших. Как правило, они не требуют гиполипидемической терапии, уровень липидов нормализуется по мере выздоровления пациента.