«Consilium Medicum Педиатрия» №2, 2007, стр.116-119

Перспективы применения карнитина в педиатрии.

С.О. Ключников

К заболеваниям, в генезе которых существенную, иногда и первостепенную роль играют нарушения клеточного энергообмена, относятся: синдром хронического утомления, мигрени, кардиомиопатии, гликогенозы, болезни соединительной ткани, диабет, рахит, тубулопатии, панцитопения, гипопаратиреоз, печеночная недостаточность и многие другие. Наряду с этим, и в этом мы полностью разделяем точку зрения профессора В.С. Сухорукова, необходимо принимать во внимание и наличие различных конституциональных типов энергетического статуса организма и о существовании относительной индивидуальной недостаточности цитоэнергетического статуса организма - энергодефицитного диатеза [1].

Данное положение приобретает особое значение в оценке адаптационно-приспособительных процессов, тем более что ведущим результатом действия регуляторных интегрирующих систем организма является поддержание энергетического баланса на всех уровнях организации. Способность же организма к адаптации определяется наследственной и приобретенной способностью его систем, органов, тканей, клеток обеспечивать, поддерживать и регулировать адекватный уровень энергопродукции на фоне возрастания соответственно силе стрессорного влияния степени энергозатрат организма.

В тоже время основными биохимическими процессами, имеющими непосредственное отношение к клеточному энергообмену, являются: цикл трикарбоновых кислот, окисление жирных кислот, карнитиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи (с помощью I-IV ферментных комплексов) и окислительное фосфорилирование (V ферментный комплекс) [2,3,4]. Нарушение какого-либо из этих процессов может приводить не только к недостаточности энергообеспечения клеток, но и к существенным изменениям многих других важных обменных процессов, к дальнейшему развитию клеточного повреждения, вплоть до гибели клетки.

Значительную роль в процессах клеточного энергообмена играет карнитин. Несмотря на то, что карнитин был открыт Гулевичем и Кримбергом более 100 лет [5], только в 1960 г. был синтезирован L-карнитин [6]. Чуть позже, в 1962 году была определена роль карнитина как основного переносчика в транспортировке длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии через их внутреннюю мембрану [7], в которых происходит их β-окисление до ацетил-КоА с последующей его утилизацией. В более древних органеллах - оксисомах, пероксисомах, карнитин обеспечивает и челночный механизм по доставке ацетил-КоА в цитоплазму для пластических целей. Из молодых органелл - митохондрий, мембрана которых в обратном направлении непроницаема для карнитина, транспорт ацетил-КоА в цитоплазму осуществляется с помощью цитрата, а поступающий в митохондрии карнитин декарбоксилируется до β-метилхолина с последующим удалением [8].

Интересным фактом, свидетельствующим о важнейшей биологической роли карнитина, является его высокое содержание в организме развивающегося плода. Внутриутробно особое значение имеет жирнокислотный тип метаболизма, функционирующий при низком напряжении кислорода в тканях. Именно это обстоятельство предупреждает развитие биоэнергетической гипоксии, но требует большого количества карнитина. Поэтому синтез карнитина в организме плода, по мере его роста и развития, должен идти в нарастающей прогрессии и, несомненно, в тесной взаимосвязи с формирующимися железами внутренней секреции [цит по 8].

Карнитин содержится во всех органах, особенно в больших количествах в тканях с необходимостью высокого энергетического обеспечения - мышцах, миокарде, мозге, печени, почках. Потребность в карнитине достаточно индивидуальна (в среднем 200-500 мг в сутки для взрослого человека) и значительно повышается (в 4-20 раз) при умственных, физических и эмоциональных нагрузках, заболеваниях и функционально особых состояниях (стресс, беременность, кормление грудью, спорт и т.п.). Эндогенный синтез у взрослого человека обеспечивает только около 10% потребности организма в карнитине и требует участия витаминов С, В3, В6, фолиевой кислоты, железа, ряда аминокислот и ферментов. При дефиците хотя бы одного из компонентов может развиться недостаточность карнитина с ее многообразными системными проявлениями [9].

У детей раннего возраста эндогенный синтез карнитина практически не осуществляется, причем на активность эндогенного образования существенно влияет функциональное состояние печени и почек, а выведение карнитина из организма значительно усиливается при интеркуррентных заболеваниях, дисфункции почечных канальцев, расстройствах деятельности желудочно-кишечного тракта. Это обуславливает именно у детей раннего возраста высокий риск развития карнитиновой недостаточности. При этом обычный пищевой рацион не обеспечивает возрастающие потребности в карнитине, что предопределяет необходимость использования его дополнительных источников [10].

Недостаточность карнитина может быть вызвана различными причинами. Первичный дефицит связан с генетически детерминированным аутосомно-рецессивным дефектом карнитина, что проявляется резкой мышечной слабостью и гипотонией, тяжелой кардиомиопатией, жировой дистрофией печени и почек [1].

Вторичный дефицит карнитина встречается гораздо чаще и может быть обусловлен:

• недостаточным поступлением карнитина с пищей - при нарушениях вскармли-вания, диетотерапии, парентеральном питании и др.;

• ограниченной способностью к биосинтезу карнитина - у детей раннего возрас-та, особенно недоношенных, с малой массой тела, страдающих гипотрофией;

• нарушением всасывания карнитина в желудочно-кишечном тракте, его потерей через почечный канальцы - при рахите, целиакии, муковисцидозе, болезнях почек;

• активным выведением с мочой конъюгатов карнитина с токсичными органиче-скими кислотами - при наследственных органических ацидемиях, болезнях транспорта и окисления жирных кислот, энцефалогепатопатии Рейе (после приема салицилатов), у больных с эпилептическими синдромами на фоне лече-ния препаратами вальпроевой кислоты;

• высокой потребностью в карнитине, вследствие большой значимости β-окисления жирных кислот для обеспечения необходимого уровня синтеза АТФ - при кардиомиопатии, фиброэластозе и других заболеваниях сердца;

• расстройствами тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования - при митохондриальных болезнях (синдромах Кернса-Сейра, MELAS, прогрессирующей офтальмоплегии и др.).

Недостаточность карнитина выявлена и при ряде форм наследственной патологии (синдромах Ретта, Марфана, Элерса-Данло и др.), составивших группу так называемых вторичных митохондриальных заболеваний, при которых дисфункция митохондрий, по-видимому, имеет вторичный характер, сопровождая основной патологический процесс. При этих состояниях выявлены признаки снижения процессов клеточной биоэнергетики, на что указывают высокий уровень молочной и пировиноградной кислот в крови при высоком соотношении лактат/пируват, увеличение содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови, снижение антиокислительной активности плазмы, низкие показатели активности ферментов энергетического обмена в лимфоцитах периферической крови, увеличение количества «рваных» красных мышечных волокон (RRF) в биоптатах мышечной ткани [1,8]. К клиническим эквивалентам нарушений процессов клеточного эергообмена могут быть отнесены низкая толерантность к физическим нагрузкам, мышечная гипотония и гипотрофия, снижение мышечной силы, мигренеподобная головная боль [11].

Причины низкого уровня карнитина в крови у детей, страдающих указанными заболеваниями, остаются неясными. Однако очевидно, что эти больные нуждаются в назначении препаратов карнитина, эффективность которых была подтверждена в серии исследований сотрудников МНИИ педиатрии и детской хирургии [1,8,11].

Свидетельством купирования карнитиновой недостаточности при генетически детерминированных формах митохондриальной патологии у детей является прекращение приступов гипогликемии, уменьшение выраженности миопатического синдрома, повышение уровня общего карнитина в крови и исчезновение дикарбоновой ацидурии. Данные клиническое признаки сопровождаются нормализацией показателей перекисного окисления липидов, снижением содержания лактата и пирувата в крови и почечной экскреции органических кислот - метаболитов цикла Кребса, кетоновых тел, производных аминокислот). При этом необходимо учитывать, что наилучшие результаты лечения достигаются при применении комплекса средств, влияющих на разные этапы энергетического обмена: активаторов переноса электронов в дыхательной цепи, кофакторов энергетического обмена, антиоксидантов, трансмембранных переносчиков жирных кислот [12, 13].

До сих пор проводились многочисленные попытки применения карнитина для лечения целого ряда заболеваний: сердечно-сосудистых, церебральных, андрологических, синдрома недостаточного питания, сахарного диабета, миопатий, гиперлипидемий и гипертриглицеридемий, тиреопатий, коллагенозов и других [14].

Результаты различных клинических и экспериментальных исследований при сердечно-сосудистых заболеваниях свидетельствуют об эффективности применения карнитина. В частности, отмечено уменьшение частоты сердечных сокращений при физических нагрузках, удлинение времени нагрузки до развития стенокардии, снижение депрессии сегмента ST, увеличение среднего времени выполнения упражнений, уменьшение экстрасистол в покое и при нагрузке, снижение потребления сердечных препаратов (особенно нитратов).

Применение карнитина в комплексе с кофакторами энергообмена оказалось эффективным при лечении аутизма [23].

Литература.

1.Сухоруков В.С. К разработке рациональных основ энерготропной терапии. Рациональная фармакотерапия 2007; 2: 40-47. Ленинджер А. Основы биохимии / Под ред. В.А. Энгельгардта. - М.: Мир, 1985.

2.Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. Москва “Наука” 2002., 479.

3.Luft R. The development of mitochondrial medicine Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 8731-8738.

4.Gulewitsch W, Krimberg R. Zur Kenntnis der Extraktionsstoffe der Muskeln. 2. Mitteilung über das Carnitin. Hoppe-Seyler's Z Physiol Chem 1905, 45: 326-330.

5.Löster H. Carnitin and cardiovascular diseases. Ponte Press Verlags-GmbH, Bochum. 2003.

6.Bremer J. Carnitine in intermediary metabolism. The metabolism of fatty acid esters of carnitine by mitochondria. J Biol Chem 1962, 237: 3628-3632.

7.Кузин В.М. Карнитина хлорид (25 лет в клинической практике). РМЖ, 2003, №10.

8.Николаева Е.А. Общие принципы коррекции энергетической недостаточности и дефицита карнитина у детей. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М.; 2002, 129.

9.Копелевич В.М. Чудо Карнитина. - М.: Генезис, 2003. - 80 с.

10.Сухоруков В.С., Николаева Е.А. (ред.). Нарушение клеточного энергообмена у детей. - М.: Атес Медика Софт, 2004. - 79 с.

11.Казанцева Л.З., Юрьева Э.А., Николаева Е.А., Семячкина С.В., Василев С.Ц. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями: Методические указания. - М., 2001. - 24 с.

12.Николаева Е.А. Эффективность патогенетически обусловленной терапии митохондриальных заболеваний у детей. Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии 2004; 1 (1): 54-9.

13.Löster H. Carnitin and cardiovascular diseases. Ponte Press Verlags-GmbH, Bochum. 2003.

14.Brass EP, Adler S, Sietsema KE, Hiatt WR, Orlando AM, Amato A. Intravenous L-carnitine increases plasma carnitine, reduces fatigue, and may preserve exercise capacity in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001, 37: 1018-1028.

15.Ahmad S, Brass E, Hoppel C, Koople J, Lasagna L, Lundin AP, Schreiner G, Sheridan M. Consensus Group Statement: Role of carnitine in treating renal dialysis patients. Dial Transpl 1994; 23:177-181.

16.Schreiber B, Lewis V. Management of carnitine deficiency in ESRD patients undergoing dialysis: challenges and considerations. Dialysis & Transplantation 2001, 30: 207-212.

17.Goral S. Levocarnitine and muscle metabolism in patients with end-stage renal disease. J Ren Nutr 1998, 8: 118-121.

18.Gilgore GS, Hipp K. Physicians’ L-carnitine hemodialysis utilization survey. Dialysis & Transplantation 1995, 513-516.

19.Баженова Л.К., Букейр А., Нароган М.В. Лечение постгипоксической кардиопатии у новорожденных на втором этапе выхаживания. Педиатрическая фармакология 2003; 1 (3): 57-59.

20.Буслаева Г.Н., Першина Г.Д., Донин И.М. Эффективность метаболического препарата элькар при гипоксически-ишемических поражениях ЦНС у новорожденных. - XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва; 2004, 639.

21.Кешишян Е.С., Алямовская Г.А. Перспективы применения L-карнитина у недоношенных маловесных детей. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М.; 2002, 178-9.

22.Filipek P.A., Juranek J., Smith M., Mays L.Z., Ramos E.R., Bocian M., Masser-Frye D., Laulhere T.M., Modahl C., Spence M.A., Gargus J.J. Mitochondrial disfunction in autistic patients with 15q inverted duplication. Ann Neurol 2003; 53: 801-804.

23.Ключников С.О., Барышев Ю.А., Ключникова М.А. Функциональные и метаболические особенности детей с недифференцированной соединительно-тканной дисплазией. III Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», М.; 2004, 608-9.

24.Ключников С.О., Накостенко Т.Н., Сухоруков В.С. Комплексная терапия (элькар и пантогам), состояние здоровья часто болеющих детей и активность ферментов лимфоцитов. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва; 2005, 409-410.

25.Брин И.Л., Дунайкин М.Л., Шейнкман О.Г. Элькар в комплексной терапии нарушений нервно-психического развития детей с последствиями перинатальных поражений мозга. Вопросы современной педиатрии 2005; 4 (1): 32-9.

26.Сухотина Н.К., Крыжановская И.Л., Коновалова В.В., Куприянова Т.А. Опыт применения ноотропов при пограничных психических расстройствах у детей. Психиатрия и психофармакотерапия 2004; 6 (6): 298-301.

27.Леонтьева И.В. Роль L-карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для лечения заболеваний сердца (научный обзор). - Москва, 2002. - 32 с.

28.Леонтьева И.В. Лечение сердечной недостаточности у детей. Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии 2004; 1 (2): 72-80.

29.Леонтьева И.В., Белозеров Ю.М., Сухоруков В.С., и др. Диагностика и лечение митохондриальной дисфункции при кардиомиопатиях у детей (пособие для врачей). - Москва, 2002. - 36 с.

30.Пивоварова А.М., Сухоруков В.С., Белоусова Е.Д., Дорофеева М.Ю., Селина С.А. Митохондриальные нарушения при эпилепсии у детей. II Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», М.; 2003, 169.

Автор. Зав. кафедрой детских болезней № 3, РГМУ

Профессор С.О. Ключников