Лекарства

Перспективы применения коэнзима Q10 в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Г.Н. Гороховская, Е.В. Чернецова, М.М. Петина

Кафедра госпитальной терапии № 1, Московский Государственный Медико-стоматологический университет

1. Введение

В настоящее время в связи с усиленным развитием молекулярной биологии и биохимии открываются новые возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний с учетом патофизиологических механизмов, протекающих на уровне клеточных и субклеточных структур.

В основе ведущих метаболических процессов человека лежат окислительно-восстановительные реакции. Среди них особую роль играют свободнорадикальные реакции, ведущие к образованию перекисных соединений. Выраженная активация процессов свободнорадикального окисления и следующая за ним реакция тканей и систем организма получили название оксидативного стресса. Оксидативный стресс вызывает повреждение наиболее важных полимеров - нуклеиновых кислот, белков и липидов, полиненасыщенных жирных кислот [8].

Реализация антиоксидантной и коферментной функций KoQ10 определяет его ключевое значение в повышении сократительной способности миокарда и поперечно-полосатой мускулатуры; улучшении кровотока в миокарде; антиаритмическом и гипотензивном действии; повышении толерантности к физической нагрузке, антиатеросклеротическом эффекте; апоптозе и замедлении процессов старения [7].

2. Применение КоQ10 при хронической сердечной недостаточности.

Установлено, что при хронической сердечной недостаточности (ХСН) уровень КоQ10 снижается прямо пропорционально уменьшению сократительной способности миокарда, и степень тяжести ХСН достоверно коррелирует со степенью снижения КоQ10. Существует большое количество клинических и экспериментальных работ по применению КоQ10 при ХСН.

В обзоре P.H. Langsjoen и A.M. Langsjoen показано, что КоQ10 с успехом применяли с 1980 г. в лечении дилатационной и ишемической кардиомиопатии [38]. В 15 контролируемых исследованиях, проведенных с 1985 г. по 1999 г., применение Q10 в дозе 100-150 мг в сутки у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в том числе при дилатационной и ишемической кардиомиопатии, показало высокую клиническую эффективность: в ряде исследований отмечено значительное улучшение фракции выброса, минутного объема сердца, повышение качества жизни пациентов, уменьшение количества госпитализаций. Judy c соавт. наблюдали 180 пациентов, принимавших 100 мг в сутки КоQ10 или плацебо, отметили увеличение выживаемости на протяжении 8 лет [32].

В 1993 г. было опубликовано двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Morisco с соавт., в котором участвовал 641 человек с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК СН, принимавших КоQ10 в дозе 2 мг/кг в сутки (основная группа) или плацебо (контрольная группа) [51]. Число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в контрольной группе составило 118 случаев за 1 год, в основной группе - 73 случая (р<0 ,001), возникновение отека легких зарегистрировано у 20 больных основной группы ( у 50 - в контрольной группе), сердечная астма - у 97 против 198 (р<0 ,001). Через 1 год автор отметил существенное улучшение насосной функции, сердечного выброса и минутного объема сердца путем радионуклидного сканирования у пациентов, принимавших КоQ10 150 мг в сутки. Результаты данного исследования позволили рекомендовать прием КоQ10 в виде дополнительной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Результаты 5 открытых и долгосрочных исследований, проведенных с 1985 по 1999 г., у пациентов с широким спектром сердечно-сосудистых заболеваний, включавшим ишемическую кардиомиопатию, дилатационную кардиомиопатию, первичную диастолическую дисфункцию, гипертоническую болезнь, клапанные болезни сердца, показали значительное улучшение класса сердечной недостаточности по NYHA, улучшение функции миокарда и сокращение на 50 % потребности в сопутствующей кардиоваскулярной терапии, полное отсутствие токсичности КоQ10 в дозе 100-150 мг в сутки [61].

В 1990 г. P. Langsjoen опубликовал результаты шестилетнего наблюдения 126 пациентов с дилатационной кардиомиопатией, отметив замечательную эффективность (увеличилась ФВ, выживаемость и качество жизни больных), безопасность при длительном применении и практическое отсутствие побочных эффектов [41].

В 1994 г. Е. Baggio опубликовал данные открытого исследования, включавшего 2664 пациента с сердечной недостаточностью, получавших 150 мг КоQ10 в сутки на протяжении 3 месяцев, и вновь отметил значительную пользу при отсутствии побочных эффектов [15].

В 1995 г. Hofman-Bang C. и соавторами в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании рандомизировали 79 больных хронической СН в группу плацебо (обычное лечение) и основную (обычное лечение плюс КоQ10 по 100 мг/сут.). Изучали в динамике ФВ в покое и при субмаксимальной нагрузке в положении лежа, показатели нагрузочной пробы и качества жизни. После трех месяцев лечения величина ФВ возросла в покое на 23±11 % против 22±12 % (p<0 ,05), при нагрузке в положении лежа на спине - 25±13 % против 23±12 % (p<0 ,05), увеличилась толерантность к нагрузке с 94±31 Ватт до 100±34 Ватт (p<0 ,05) и возросло количество баллов качества жизни со 107±23 до 113±20 единиц (p<0 ,05) [2, 31 ].

В 2003 г. Mortensen S.A. провел мета-анализ 13 двойных слепых рандомизированных исследований по лечению сердечной недостаточности различного генеза препаратом КоQ10. Только в 3 из них, включающих около 10 % из 1000 леченных больных, получены нейтральные результаты. Во всех остальных и в сумме всех работ получены достоверные свидетельства: 1) улучшения функционального класса больных; 2) повышения толерантности к физической нагрузке; 3) снижения частоты госпитализаций [1].

В другом мета-анализе, включающем 9 рандомизированных исследований, у больных, принимавших КоQ10, выявлена тенденция к улучшению течения болезни и увеличению продолжительности нагрузочной пробы [17, 57]. Вместе с тем эти же авторы предоставили результаты собственного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования - по применению КоQ10 у 35 больных ХСН. Установлено, что за 3 месяца лечения у больных основной группы достоверно уменьшился класс тяжести сердечной недостаточности [56].

3. Кофермент Q10 в лечении ИБС, острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Первое исследование, посвященное применению КоQ10 у пациентов с ИБС, было опубликовано Hiasa в1984 г., в котором 18 пациентов получали плацебо или внутривенный препарат КоQ10 [29]. У пациентов, принимавших КоQ10, было отмечено увеличение физической толерантности, уменьшение депрессии сегмента ST, количества приступов стенокардии вне зависимости от сердечного выброса и уровня АД.

Дальнейшие исследования, проведенные в данной категории пациентов на фоне приема КоQ10, показали только положительные результаты, что позволяет рекомендовать препараты КоQ10 в комплексной терапии ИБС [34, 73].

В 2003 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования Singh R.B. и соавт. применения КоQ10 у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Показано, что добавление КоQ10 к стандартной терапии приводит к уменьшению в 2 раза сердечно-сосудистых событий, нефатального инфаркта миокарда и кардиальной смерти - через 1 год терапии. Также было отмечено возрастание холестерина ЛПВП, обладающего кардиопротективными свойствами [63].

В 2007 г. опубликованы результаты Luca Tiano двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования, посвященного оценке действия КоQ10 на эндотелиальную функцию, внеклеточную суперокиддисмутазу (СОД) у пациентов с ИБС. 38 пациентов получали КоQ10 в дозе 300 мг, в сутки по сравнению с контрольной группой плацебо, в течение 1 месяца. Известно, что СОД - важный фермент антиоксидантной системы организма, и ее активность значительно снижена у пациентов с ИБС. Более того, найдена тесная корреляция между активностью СОД и медленной эндотелиально-опосредованной дилатацией, функциональным параметром сосудистой функции [37]. Применение Q10 способствовало повышению содержания СОД, улучшилась также эндотелий-опосредованная дилатация брахиальной артерии (с 4,6 ± 0,6 до 7,8 ± 0,6 %) по сравнению с контрольной группой (до исследования: 4,3 ± 0,6 %; через 1 месяц: 4,3 ± 0,5 %) [47].

4. Применение КоQ10 при диастолической дисфункции.

Диастолическая дисфункция часто присутствует на поздних стадиях сердечной недостаточности и при таких клинических синдромах, как: гипертрофия миокарда левого желудочка, симптоматический пролапс митрального клапана, гипертрофическая кардиомиопатия, синдром хронической усталости.

В ряде исследований показано улучшение нормализации диастолической функции при Доплеровской эхокардиографии на фоне приема КоQ10 у пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка, симптоматическим пролапсом митрального клапана, гипертрофической кардиомиопатией, синдромом хронической усталости [39, 40, 42, 43, 53]. Также отмечено улучшение класса СН по NYHA, уменьшение толщины стенки левого желудочка, улучшение профиля АД.

5. Кофермент КоQ10 и артериальная гипертония.

Известно, что артериальная гипертония сопровождается оксидативным стрессом. В сосудистой стенке оксидативный стресс сопровождается избытком супероксид-радикала (О2•-), который окисляет эндотелиальный оксид азота (NO) с образованием пероксинитрита, непригодного для синтеза эндотельного релаксирующего фактора, что, в свою очередь, приводит к вазоконстрикции и повышению АД.

Основное воздействие КоQ10 у пациентов с гипертонической болезнью сводится к воздействию на эндотелий и гладкомышечные клетки сосудистой стенки: КоQ10 приводит к улучшению эндотелиальной функции за счет угнетения оксидативного стресса и усилению митохондриальной биоэнергетики [25, 26].

Burke B.E. и соавторы (2001 г.) изучали гипотензивное действие КоQ10 при изолированной систолической гипертонии у 83 больных в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Больные основной группы получали 120 мг/сутки КоQ10 внутрь в течение 12 недель [19]. По окончании исследования обнаружено снижение уровня систолического АД на 17,8±7,3 мм рт. ст. Переносимость лечения была вполне удовлетворительной, ортостатической гипотензии не наблюдалось.

Singh R.B. (1999 г.) установил, что лечение больных с АГ КоQ10 в течение 8 недель по 120 мг/день достоверно снижает систолическое и диастолическое АД, уровни инсулина натощак и через 2 часа после сахарной нагрузки, триглицеридов, липидных пероксидаз, малонового диальдегида и диеновых коньюгатов, а также повышает уровни ХС ЛПВП, витаминов А, С, Е и В-каротина (все значения достоверны - p<0,005). В контрольной группе аналогичных больных, получавших комплекс витаминов группы В, установлено только увеличение в крови уровней витаминов С и ß-каротина. Авторы полагают, что механизм снижения АД у гипертоников включает в себя не только предотвращение окислительного стресса, но и улучшение инсулинового ответа на гипергликемию.

Hadgson J.M. и соавторы (2002 г.) изучали эффективность КоQ10 у 74 больных сахарным диабетом 2 типа с дислипидемией и артериальной гипертонией. Было проведено двойное слепое рандомизированное двухкомпонентное исследование. Больных распределили в 4 группы, получающие: 1) КоQ10 по 200 мг/день, 2) фенофибрат по 200 мг/день, 3) сочетание этих средств, 4) плацебо. Лечение длилось 12 недель. Фенофибрат не оказал влияния на содержание гликозилированного гемоглобина HbАIc, уровень артериального давления и содержание в крови F2-изопрастоноидов. У больных, получавших КоQ10, достоверно снизилось систолическое (на 6,1±7,3 мм рт. ст. р=0,02) и диастолическое (на 2,9±1,4 мм рт. ст.; p<0,048) АД, в 3 раза возросло содержание в крови КоQ10 (p<0,001) и достоверно уменьшилась концентрация гликозилированного гемоглобина HbАIc (на 0,37 %±0,17 %; p<0,0345). Таким образом было установлено, что КоQ10 способен контролировать у больных с сахарным диабетом 2 типа (а фактически - с метаболическим синдромом) как артериальное давление, так и уровень гликемии (о чем судили по достоверному снижению гликированного гемоглобина) [30].

В мета-анализе 8 клинических исследований F.L.Rosenfeldt (2007 г.), посвященных применению КоQ10 в лечении артериальной гипертензии, показано, что прием КоQ10 в дозе 75-360 мг/сут. способствует снижению систолического АД на 11-17мм рт. ст. и диастоличского АД от 8 до 10 мм рт. ст. Важно, что снижались АД и сопротивление сосудов при неизмененном сердечном выбросе. Интересно отметить, что у здоровых животных и людей прием КоQ10 не сопровождался прямым вазодилатирующим и гипотензивным эффектом. Это подтверждает, что гипотензивный эффект КоQ10 проявляется лишь при наличии эндотелиальной дисфункции, вызванной оксидативным стрессом у пациентов с артериальной гипертензией [59]. У пациентов с диабетом и дислипидемией показано положительное влияние КоQ10 на эндотелий и уровень АД [71,72].

6. Кофермент Q10 и терапия статинами.

Согласно последним рекомендациям Национальной программы по изучению холестерина (NCEP), даже пациенты с низким уровнем ЛПНП-холестерина превентивно принимают статины для профилактики инсультов и инфарктов. Снижение уровня холестерина на 1 ммоль/л при лечении статинами в течение 5 лет приводит к снижению риска смерти на 25-30 %. Несмотря на то что статины хорошо переносятся большинством больных, они могут вызвать изменения функциональных проб печени, парестезии, миалгии, различные миопатии. Кроме того, достоверно показано, что мевалонатным путем происходит биосинтез не только холестерина, но и биосинтез кофермента КоQ10. Таким образом, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы блокируют синтез как холестерина, так и КоQ10.

В 15 исследованиях, проведенных на людях, было четко показано снижение уровня КoQ10 в крови на 25-50 %, особенно при приеме статинов в повышенных дозах и у пожилых пациентов [10, 16, 23, 24, 28]. В одном из исследований пациентов, ранее имевших сердечную недостаточность, было показано, что недостаток КоQ10 в крови у них коррелировал с падением объема фракции выброса крови и с общим клиническим ухудшением состояния [27, 35, 48]. Исследования показывают, что дополнительный прием КoQ10 помогает предотвратить его недостаток в крови, в том числе вызванный приемом статинов [36,52,60].

Снижение уровня КоQ10 в плазме на фоне приема статинов коррелирует с повышением значения соотношения лактат/пируват, что характерно для митохондриальных миопатий и обусловлено нарушениями в работе компонентов дыхательной цепи. Митохондриальная недостаточность может приводить к снижению энергетической способности мышц и их быстрой утомляемости [20]. Более того, два исследования показали увеличение окисляемости ЛПНП-холестерина, связанного со статининдуцированным снижением уровня КoQ10 в крови [54]. Показано, что дополнительный прием КoQ10 приводит к повышению его содержания в липидах низкой плотности, а также заметно снижает окисляемость ЛПНП-холестерина

7. Применение КоQ10 в сердечно-сосудистой хирургии.

Хирургические операции на сердце подвергают миокард множеству стрессовых воздействий, истощающих энергетические запасы клеток. Во время операции - это повреждающее влияние ишемии-реперфузии, вызываемое пережатием аорты. После операции - гипоксия, вызываемая дыхательной недостаточностью или окислительным стрессом, послеоперационными тахиаритмиями. Воздействие указанных механизмов в дальнейшем усугубляется такими факторами риска, как: возраст, гипертензия, сердечная недостаточность.

Ранее эксперименты на животных показали, что интенсивное либо продолжительное лечение КоQ10 может защитить миокард от повреждений, вызываемых ишемией и реперфузией, свободными радикалами и избытком кальция. Эти эффекты КоQ10 подтвердились в ряде исследований, проведенных на человеке.

В сердечно-сосудистой хирургии КоQ10 используется для уменьшения частоты реперфузионного синдрома, вызванного окислительным стрессом вследствие операционной травмы. С 1984 г. по 2005 г. опубликовано более 8 контролируемых исследований по данной тематике [21, 22, 33, 62, 64, 65]. 7 исследований показали положительные эффекты дополнительного приема КоQ10 в предоперационный и послеоперационный периоды: получено значительное улучшение сердечного выброса и уменьшение постоперацинного повышения МВ-фракции креатинфосфокиназы (КФК МВ) и маркеров оксидативного стресса, уменьшение времени реконвалесценции, более низкое количество случаев постоперационных желудочковых аритмий [74]. Только одно исследование (Taggart с соавт. 1996 г.) показало отсутствие положительного эффекта при использовании 600 мг КоQ10 за 12 ч. до операции, что может быть объяснено непродолжительностью терапии [64].

Проспективное плацебо-контролируемое исследование - с использованием 300 мг в сутки КоQ10 в течение 2-х недель перед операцией коронарного шунтирования или протезированием клапанов продемонстрировало увеличение содержания митохондриального КоQ10 в 2 ,4 раза, интенсивности продукции АТФ, уменьшение маркеров оксидативного стресса в ткани миокарда и усиление контрактильной функции миокардиальных трабекул [58].

8. Побочные эффекты, показания для применения.

Препараты КоQ10 практически лишены побочных эффектов. Некоторые авторы указывают на возможное развитие тошноты на его фоне, которая не влияет на эффективность лечения и проходит самостоятельно. Не описано ни одного тяжелого побочного действия или смерти, связанных с применением КоQ10.

Список литературы:

1. Аронов Д.М. Значение коэнзима Q10 в кардиологии // РМЖ. -2007. - Т. 15. -№ 20. - С. 1485-1490.

4. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П, Полумисков В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Лечащий врач. - 2003. - № 4.

5. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Колокольчикова Е. и др. // Биохимия. - 2007. - Т. 72. - № 3. - С. 407-415.

8. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита // Соросовский Образовательный Журнал. - 1999. - № 1. - С. 7-10.

10. Лангсьон А.M., Лангсьон П.Х. Медицинское применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и сопутствующий дефицит коэнзима Q10. Обзор экспериментальных работ, выполненных на млекопитающих и человеке // РМЖ. - 2007. - Т. 15. - № 9. - С. 747-751.

13. Aejmelaeus R., Metsa-Ketela T., Laippala P., Alho H. and Solakvi T. Ubiquinol-10 and total peroxyl radical trapping capacity of LDL lipoproteins during aging: the effects of Q10 supplementation // Molecular Aspects of Medicine. - 1997. № 18. - Р. 113-120.

14. Alleva R., Tomasetti M., Bompadre S. and. Littarru G.P. Oxidation of LDL and their subfractions: kinetic aspects and CoQ10 content // Molecular Aspects of Medicine. - 1997. № 18. - Р. 105-112.

15. Baggio E., Gandini R., Plancher A.C., Passeri M. and Carmosino G. Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure. CoQ10 Drug Surveillance Investigators // Molecular Aspects of Medicine. - 1994. - № 15. - Р.287-294.

16. Bargossi A.M., Battino M., Gaddi A., Fiorella P.L., Grossi G., Barozzi G. Di Giulio R., Descovich G., Sassi S. and Genova M.L. et al., Exogenous CoQ10 preserves plasma ubiquinone levels in patients treated with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors // Int. J. Clin. Lab. Res. - 1994. - V. 24. - № 3. - Р. 171-176.

17. Belardinelli R., Mucaj A., Lacalaprice F., Solenghi M., Seddaiu G., Principi F., Tiano L., Littarru G.P. Coenzyme Q10 and exercise training in chronic heart failure // Eur Heart J. - 2006. - № 27. - Р. 2675-2681.

18. Bleske B.E., Willis R.A., Anthony M., Casselberry N., Datwani M., Uhley V.E., Secontine S.G. and Shea M.J. The effect of pravastatin and atorvastatin on coenzyme Q10 // Am. Heart. J. - 2001. - № 142(2).

19. Burke B.E., Neuenschwander R., Olson R.D. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 in isolated systolic hypertension // South Med.J. - 2001. - V. 91. - № 11. - Р. 1112-1117.

20. Caso Giuseppe, Patricia Kelly, Margaret A. McNurlan, William E. Lawson. Effect of Coenzyme Q10 on Myopathic Symptoms in Patients Treated With Statins // Am J Cardiol. - 2007. - № 99. - Р.1409-1412.

21. Chello M., Mastroroberto P., Romano R., Bevacqua E., Pantaleo D., Ascione R., Marchese A.R., Spampinato N. Protection by coenzyme Q10 from myocardial reperfusion injury during coronary artery bypass grafting //Ann Thorac Surg. - 1994. - №58. - Р.1427- 1432.

22. Chen Y.F., Lin Y.T., Wu S.C. Effectiveness of coenzyme Q10 on myocardial preservation during hypothermic cardioplegic arrest // J Thorac Cardiovasc Surg. - 1994. - № 107. - Р. 242-247.

23. De Lorgeril M., Salen P., Bontemps L., Belichard P., Geyssant A. and Itti R. Effects of lipid-lowering drugs on left ventricular function and exercise tolerance in dyslipidemic coronary patients // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1999. - № 33(3). - Р. 473-478.

24. De Pinieux G., Chariot P., Ammi-Said M., Louam F., Lejonc J.L., Astier A. Jacotot B., Gherardi R. Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratio // Br J Clin Pharmacol. - 1996. - № 42. - Р. 333-337.

25. Digiesi V., Cantini F., Bisi G., Guarino G.C., Oradei A. Littarru G.P. Mechanism of action of coenzyme Q10 in essential hypertension // Curr Ther Res. - 1992. - № 51(5). - Р. 668-672.

26. Folkers K., Drzewoski J., Richardson P.C., Ellis J, Shizukuiski S., Baker L. Bioenergetics in clinical medicine XVI: reduction of hypertension in patients.

27. Folkers K., Littarru G.P., Ho L., Runge T.M., Havanonda S. and Cooley D. Evidence for a deficiency of coenzyme Q10 in human heart disease // Int. Z. Vitaminforsch. - 1970. - V. 40. - № 3. - Р. 380-390.

28. Ghirlanda G., Oradei A., Manto A., Lippa S., Uccioli L., Caputo S., Greco A.V. Littarm G.P. Evidence of plasma CoQIO-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study // Clin Pharmacol. - 1993. - № 33. - Р. 226-229.

29. Hiasa Y., Ishida T., Maeda T., Iwanc K., Aihara T. and Mori H., Effects of coenzyme Q10 on exercise tolerance in patients with stable angina pectoris // Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, K. - 1984. - Vol. 4. - Р. 291-301.

30. Hodgson J.M., Watts G.F. et al. Coenzyme Q20 improves blood pressure and glycaemic control: a controlled trial in subjects with type 2 diabetes // Eur.Clin.Nutr. - 2002. - V. 56. - № 11. - Р. 1137-1142.

31. Hofman-Bang C., Rehnqvist N., Swedberg K., et al. Coenzyme Q10 as an adjunctive in the treatment af chronic congestive heart failure. The Q10 Study Group // J.Card.Fail. - 1995. - V. 1. - № 2. - Р. 101-107.

32. W.V. Judy, K. Folkers and J.H. Hall. Improved long-term survival in coenzyme Q10 treated congestive heart failure patients compared to conventionally treated patients // Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. - 1991. - Vol. 6. - Р. 291-298.

33. Judy W.V., Stogsdill W.W.,Folkers K.Myocardial preservation by therapy with coenzyme Q10 during heart surgery //Clin Investig. - 1993. - V.71. - №8. - Р.155-161.

34. Kamikawa T., Kobayashi A., Yamashita T., Hayashi H. and Yamazaki N. Effects of coenzyme Q10 on exercise tolerance in chronic stable angina pectoris // American Journal of Cardiology. - 1985. - № 56. - Р. 247-251.

35. Laaksonen R., Jokelainen K., Sahi T., Tikkanen M.J. and Himberg J.J. Decreases in serum ubiquinone concentrations do not result in reduced levels in muscle tissue during short-term simvastatin treatment in humans // Clin. Pharmacol. Ther. - 1995. - № 57(1). - Р. 62-66.

36. Laaksonen R., Jokelainen K., Laakso J., Sahi T., Harkonen M., Tikkanen M.J. and Himberg J.J. The effect of simvastatin treatment on natural antioxidants in low-density lipoproteins and high-energy phosphates and ubiquinone in skeletal muscle // Am. J. Cardiol. - № 77. - Р. 851-854.

37. Landmesser U., Merten R., Spiekermann S., Buttner K., Drexler H., Hornig B. Vascular extracellular superoxide dismutase activity in patients with coronary artery disease: relation to endothelium-dependent vasodilation // Circulation. - 2000. - № 101. - Р.2264-2270.

38. Langsjoen Peter H. and Langsjoen Alena M., Overview of the use of CoQ10 in cardiovascular disease // BioFactors. - 1999. - № 9. - Р. 273-284.

39. Langsjoen P.H., Langsjoen A., Willis R. and Folkers K. The aging heart: reversal of diastolic dysfunction through the use of oral CoQ10 in the elderly // Anti-Aging Medical Therapeutics. - 1997. - Р. 113-120.

40. Langsjoen P.H., Langsjoen A., Willis R. and Folkers K. Treatment of hypertrophic cardiomyopathy with coenzyme Q10 // Molecular Aspects of Medicine. - S.18. - Р. 145-151.

41. Langsjoen P.H., Langsjoen P.H. and Folkers K. Long-term efficacy and safety of coenzyme Q10 therapy for idiopathic dilated cardiomyopathy // American Journal of Cardiology. - 1990. - V.7. - № 65. - Р. 521-523.

42. Langsjoen P.H., Langsjoen P.H. and Folkers K. Isolated diastolic dysfunction of the myocardium and its response to CoQ10 treatment // Clinical Investigator. -1993. - № 71. - S. 140-144.

43. Langsjoen P.H., Langsjoen P.H., Willis R. and Folkers K. Treatment of essential hypertension with coenzyme Q10 // The Molecular Aspects of Medicine. - 1994. - №. 15. - Р.265-272.

44. Lawen A., Martinius R.D., McMullen G., Nagley P., Vaillant F., Wolvetang E.J. and Linnane A.W. The universality of bioenergetic disease: The role of mitochondrial mutation and the putative inter-relationship between mitochondria and plasma membrane NADH oxidoreductase // Molecular Aspects of Medicine. - 1994. - № 15. - Р.13-27.

45. Lenaz G. and Parenti G. Castelli // Biological Membranes. -1984. - V. 1. - Р. 93-136.

46. Linnane A.W., Zhang C., Baumer A. and Nagley P.. Mitochondrial DNA mutation and the aging process: bioenergy and pharmacological intervention // Mutation Research. - 1992. - № 275. - Р. 195-208.

47. Luca Tiano, Romualdo Belardinelli, Paola Carnevali, Federica Principi, Giovanna Seddaiu and Gian Paolo Littarru. Effect of coenzyme Q10 administration on endothelial function and extracellular superoxide dismutase in patients with ischaemic heart disease: a double-blind, randomized controlled study // European Heart Journal. - 2007. - № 28(18). - Р. 2249-2255.

48. Mabuchi H., Higashikata T., Kawashiri M., Katsuda S., Mizuno M.,Nohara A., Inazu A., Koizumi J., Kobayashi J. Reduction of serum ubiquinol-10 and ubiquinone-10 levels by atorvastatin in hypercholes-terolemic patients // J Atheroscler Thromb. - 2005. - №12. - Р.lll-119.

49. Martinius R.D., Linnane A.W. and Nagley P. Growth of human namalwa cells lacking oxidative phosphorylation can be sustained by redox compounds potassium ferricyanide or coenzyme Q10 putatively acting through the plasma membrane oxidas // Biochem. Mol. Biol. Internal. - 1993. - № 31. - Р. 997-1005.

50. Miyake Y., Shouzu A., Nishikawa M., Yonemoto T., Shimizu H., Omoto S. Hayakawa T. and Inada M. Effect of treatment with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on serum coenzyme Q10 in diabetic patients // Arzneimittelforschung. - 1999. - V. 49. - № 4. - Р. 324-329.

51. Morisco C., Trimarco B. and Condorelli M. Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study in K. Folkers, S.A. Mortensen, G.P. Littarru, T. Yamagami and G. Lenaz // Clinical Investigator. - 1993. - S.8. -№ 71. - Р.134-136.

52. Mortensen SA, Leth A, Agner E, Rohde M. Dose-related decrease of serum coenzyme Q10 during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors //Mol Aspects Med. - 1997. - №18. - Р137-144.

53. Palomaki A., Malminiemi K. and Metsa-Ketela T. Enhanced oxidizability of ubiquinol and alpha-tocopherol during lovastatin treatment // FEBS Letter. - 1997. - № 410 (2, 3). - Р. 254-258.

54. Palomaki A., Malminiemi K., Solakivi T. and Malminiemi O. Ubiquinone supplementation during lovastatin treatment: effect on LDL oxidation ex vivo // J. Lipid Res. - 1998. - V.39. - № 7. - Р. 1430-1437.

55. Permanetter B., Rossy W., Klein G., Weingartner F., Seidl K.F. and Blomer H. Ubiquinone (coenzyme Q10) in the long-term treatment of idiopathic dilated cardiomyopathy // European Heart J. - 1992. - V.13. - № 11. - Р. 1528-1533.

56. Rosenfeldt F.L., Pepe S., Linnane A., Nagley P. et al. Coenzyme Q10 protect the aging heart against stress: studies in rats, human tissues, and patients // Ann. N.N. Acad. Sci. - 2002. - № 959. -Р. 355-359.

57. Rosenfeldt F., Hilton D., Pepe S., Krum H. Systematic review of effect of coenzyme Q10 in phtysical exercise, hypertension and heart failure // Biofactors. - 2003. - № 18.- Р. 91-100.

58.Rosenfeldt F., Marasco S., Lyon W., Wowk M., Sheeran F., Bailey M., Esmore D., Davis B., Pick A., Rabinov M., Smith J., Nagley P., Pepe S. Coenzyme Q10 therapy before cardiac surgery improves mitochondrial function and in vitro contractility of myocardial tissue //J Thorac Cardiovasc Surg. -2005. - №129. - Р.25-32.

59. Rosenfeldt F.L., Haas S.J., Krum H., Hadj A, Ng1 K, Leong J.Y. and Watts G.F. Coenzyme Q10 in the treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trials // Journal of Human Hypertension. - 2007. -№ 21. - Р. 297-306.

60. Rundek T., Naini A., Sacco R., Coates K., DiMauro S. Atorvastatin reases the coenzyme Q10 level in the blood of patients at risk for cardiovascular disease and stroke // Arch Neurol. - 2004. - № 61. - Р.889-892.

61. Serra G., Lissoni F., Piemonti C. and Mazzola C. Evaluation of CoQ10 in patients with moderate heart failure and chronic stable effort angina, in Q, K. Folkers, T. Yamagami and G.P. Littarru // Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme. Elsevier. - 1991. - V. 6. - Р. 327-338.

62. Shiguma S., Ohmori H., Kimura H., Sato H., Ozeki M., Sasaki S., Takeuchi A. The protective effect of coenzyme Q10 on myocardial metabolism and hemodynamics in open heart surgery. [Article in Japanese] //Kyobu Geka - 1983. - №36. - Р.268-271.

63. Singh R.B., Neki N.S. et al Effect of coenzyme Q10 on risk of atherosclerosis in patients with recent myocardial infarction // Mol. Cll. Biochem. - 2003. - V. 264. - Р. 75-82.

64. Taggart D.P., Jenkins M., Hooper J., Hadjinikolas L., Kemp M., Hue D., Bennett G.Effects of short-term supplementation with coenzyme Q10 on myocardial protection during cardiac operations //Ann Thorac Surg. -1996. - №61. - Р.829-833.

65. Tanaka J., Tominaga R., Yoshitoshi M., Matsui K., Komori M., Sese A., Yasui H., Tokunaga K.Coenzyme Q10: the prophylactic effect on low cardiac output following cardiac valve replacement //Ann Thorac Surg. - 1982. -№33. - Р.145-51.

66. Thomas S.R., Jifi N., Stocker R. Cosupplementation with coenzyme Q10 prevents the prooxidant effects of а-tocopherol and increases the resistance of LDL to transition metal-dependent oxidation initiation // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. - 1996. - № 16. - Р. 687-696.

67. Thomas S.R., Neuzil J., Stocker R. Inhibition of LDL oxidation by ubiquinol-10. A protective mechanism for coenzyme Q10 in atherogenesis? // Mol. Aspects Med. -1997. - № 18. - Р. 85-103.

68. Tribble D.L. AHA Science Advisory. Antioxidant consumption and risk of coronary heart disease: emphasis on vitamin C, vitamin E, and beta-carotene: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. / Circulation. - 1999. - S. 99. - Р. 591-595.

69. Ullman U., Metzner J., Schulz C. et al. // Journal of Medical Food. - 2005. - V.8. - № 3. - P. 397-399.

70. Villalba J.M., Navarro F., Gomez-Diaz C., Arroyo A., Bello R.I. and Navas P.Role of cytochrome b5 reductase on the antioxidant function of coenzyme Q in the plasma membrane, in G.P. Littarru, M. Alleva, M. Battino and K. Folkers, eds // Molecular Aspects of Medicine. - 1997. - V. 18. - Р. 7-13.

71. Watts G.F., Playford D.A., Croft K.D., Ward N.C., Mori T.A., Burke V. Coenzyme Q10 improves endothelial dysfunction of the brachial artery in Type II diabetes mellitus // Diabetologia. - 2002. - V. 45. - Р. 420-426.

72. Wilson M.F., Frishman W.H., Giles T., Sethi G., Greenberg S. and Brackett J. Coenzyme Q10 therapy and exercise duration in stable angina, in K. Folkers, G.P. Littarru and T. Yamagami // Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q. Elsevier. - 1991. - V. 6. - Р. 339-348.

73. Zhou M., Zhi Q., Yu D., Han J. Effects of coenzyme Q10 on myocardial protection during cardiac valve replacement and scavenging free radical activity in vitro //J Cardiovasc Surg. -1999. - V.40. - Р.355-361.