ПРЕПАРАТЫ ГРУППЫ ИНСУЛИНА

 Инсулин является гормоном, вырабатываемым b-клетками поджелудочной железы. По химической структуре это соединение занимает промежуточное место между полипептидами и белками. Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей. Одна из них содержит 21 аминокислотный остаток (цепь А), вторая - 30 аминокислотных остатков (цепь В). Цепи соединены двумя дисульфидными мостиками. Третий дисульфидный мостик сформирован внутри цепи А. Общая молекулярная масса молекулы инсулина - около 5700. Инсулин образуется в поджелудочной железе животных и человека. Наиболее близким к структуре инсулина человека является инсулин свиньи, у которого в цепи В вместо остатка аминокислоты треонина содержится остаток аланина. Вb-клетках поджелудочной железы инсулин образуется из предшественика - проинсулина, полипептида из 84 аминокислотных остатков, не обладающего гормональной активностью. Инсулин является специфическим сахаропонижающим средством, обладает способностью регулировать углеводный обмен; усиливает усвоение тканями глюкозы и способствует ее превращению в гликоген, облегчает также проникновение глюкозы в клетки тканей. Помимо гипогликемического действия, инсулин оказывает ряд других эффектов: повышает запасы гликогена в мышцах, стимулирует синтез пептиов, уменьшает расход белка и др. Воздействие инсулина сопровождается стимуляцией или ингибированием некоторых ферментов; стимулируются гликогенсинтетаза, пируватдегидроеназа, гексокиназа; ингибируются липаза, активирующая жирные кислоты жировой ткани, липопротеиновая липаза, уменьшающая "помутнение" сыворотки крови после приема богатой жирами пищи. Степень биосинтеза и секреции инсулина зависит от концентрации глюкозы в крови. При повышении ее содержания усиливается секреция инсулина поджелудочной железой; наоборот, снижение концентрации глюкозы в крови замедляет секрецию инсулина. В реализации эффектов инсулина ведущую роль играют его взаимодействие со специфическим рецептором, локализующимся на плазматической мембране клетки, и образование инсулинецепторного комплекса. Инсулиновый рецептор в комплексе с инсулином проникает в клетку, где оказывает влияние на процессы фосфорилирования клеточных белков; дальнейшие внутриклеточные реакции окончательно не выяснены. Инсулин является основным специфическим средством терапии сахарного диабета, так как снижает гипергликемию и гликозурию, пополняет депо гликогена в печени и мышцах, уменьшает образование глюкозы, смягчает диабетическую липемию, улучшает общее состояние больного. Инсулин для медицинского применения получают из поджелудочных желез свиней и крупнорогатого скота. Существует метод химического синтеза инсулина, но он мало доступен. В последнее время разработаны биотехнологические способы получения человеческого инсулина. Получаемый методами генетической инженерии инсулин полностью соответствует аминокислотному ряду инсулина человека. В тех случаях, когда инсулин получают из поджелудочных желез животных, в препарате вследствие недостаточной очистки могут присутствовать разные примеси (проинсулин, глюкагон, соматостатин, белки, полипептиды и др.). Плохо очищенные препараты инсулина способны вызывать различные побочные реакции1. Современные методы позволяют получать очищенные (монопиковые роматографически очищенные с выделением "пика" инсулина), высокоочищенные (монокомпонентные) и кристаллизованные препараты инсулина. В настоящее время все большее применение находит кристаллический инсулин человека. Из препаратов инсулина животного происхождения предпочтение отдается монопиковому инсулину, получаемому из поджелудочной железы свиней. Активность инсулина определяют биологическим путем (по способности понижать содержание глюкозы в крови у здоровых кроликов) и одним из физико-химических методов (методом электрофореза на бумаге или методом хроматографии на бумаге). За одну единицу действия (ЕД) или интернацинальную единицу (ИЕ), принимают активность 0,04082 мг кристаллическоо инсулина Основным показанием к применению инсулина является сахарный диабет I типа (инсулинзависимый), однако в определенных условиях его назначают и при сахарном диабете II типа. При лечении сахарного диабета пользуются препаратами инсулина разной продолжительности действия (см. далее). Инсулин короткого действия применят также при некоторых других патологических процессах: для вызывания гипогликемических состояний при определенных формах шизофрении, в качестве анаболического средства при общем истощении, недостатке питания, фурункулезе, тиреотоксикозе, при заболеваниях желудка (атония, гастроптоз), хронических гепатитах, начальных формах цирроза печени, а также как компонент "поляризующих" растворов, используемых для лечения острой коронарной недостаточности. Лечение сахарного диабета проводится по специально разработанным схемам с использованием препаратов инсулина, получаемых разными способами, обладающих неодинаковыми физико-химическими свойствами, продолжительностью действия, предназначенных для разных способов введения, Выбор инсулина для лечения сахарного диабета зависит от тяжести и особенностей течения заболевания, общего состояния больного, а также от скорости наступления и продолжительности сахароснижаюшего действия препарата. Первичное назначение инсулина и установление дозы желательно проводить в условиях стационара, Препараты инсулина короткого действия - это растворы, предназначеные для подкожного или внутримышечного введения. При необходимости их вводят также внутривенно. Они обладают быстрым и относительно непродолжительным сахаропонижающим действием. Обычно их вводят подкожно или внутримышечно за 15-20 мин до еды от одного до нескольких раз в течение суток. Эффект после подкожной инъекции наступает через 15-20 мин, достигает максимума через 2 ч; общая продолжительность действия составляет не более 6 ч. Ими пользуются в основном в стационаре в ходе установления необходимой для больного дозы инсулинa, а также в тех случаях, когда требуется добиться быстрого изменения инсулиновой активности в организме - при диабетической коме и прекоме. Кроме того, препараты инсулина короткого действия применяют в качестве анаболических средств и назначают, как правило, в малых дозах ( по 4-8 ЕД 1 -2 раза в день). Препараты инсулина пролонгированного действия выпускаются в различных лекарственных формах, обладающих разной продолжительностью сахаропонижающего эффекта (семилонг, лонг, ультралонг). У разных препаратов эффект длится от 10 до 36 ч. Благодаря этим препаратам можно уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий, вводимых только подкожно или внутримышечно; внутривенное их введение не допускается. При диабетической коме и прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не применяют. Выбирая препарат инсулина необходимо следить за тем, чтобы период максимального сахароснижаюшего эффекта совпадал по времени с приемом пищи. В случае необходимости в одном шприце можно ввести два препарата пролонгированного действия. Некоторые больные нуждаются не только в длительной, но и в быстрой нормализации уровня глюкозы в крови. Им приходится назначать препараты инсулина пролонгированного и короткого действия. Обычно препараты пролонгированного действия вводят до завтрака, однако при необходимости инъекцию можно сделать и в другие часы. Все препараты инсулина применяются при условии обязательного соблюдения диетического режима. Определение энергетической ценности пищи (от 1700 до 3000 кал)2 должно быть обусловлено массой тела больного в период лечения, родом деятельности. Так, при пониженном питании и тяжелом физическом труде число калорий, необходимое в сутки больному, составляет не менее 3000, при избыточном питании и малоподвижном образе жизни оно не должно превышать 2000. При определении первоначальной дозы инсулина необходимо руководствоваться уровнем гликемии натощак и течение суток, а также уровнем глюкозурии в течение суток. Окончательный подбор дозы проводится под контролем общего состояния, с учетом того уровня глюкозурии и гликемии в течение суток, который наблюдается на фоне применения препарата. Введение слишком высоких доз, а также недостаток поступления с пищей углеводов могут вызвать гипогликемическое состояние, сопровождающееся чувством голода, слабостью, потливостью, дрожанием тела, головной болью, головокружением, сердцебиением, эйфорией или агрессивностью. В последующем может развиться гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и резким упадком сердечной деятельности. При первых признаках гипогликемического состояния больной должен выпить сладкий чай или съесть несколько кусочков сахара. При гипогликемической коме в вену вводят 40 % раствор глюкозы в количестве 20-40 мл и более, пока больной не выйдет из коматозного состояния (обычно не более 100 мл). Коррекция гипогликемии в острой форме может быть проведена с помощью внутримышечного или подкожного введения глюкагона (см.). При подкожном введении препаратов инсулина возможно развитие липодистрофии на месте инъекции. Современные высокоочищенные препараты инсулина относительно редко вызывают явления аллергии, однако такие случаи не исключены. Развитие острой аллергической реакции требует проведения немедленной десенсибилизирующей терапии и замены препарата. Противопоказаниями к применению инсулина являются заболевания, протекающие с гипогликемией, острый гепатит, цирроз печени, гемолитичесая желтуха, панкреатит, нефриты, амилоидоз почек, мочекаменная болезнь, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированные пороки сердца. Большая осторожность требуется при лечении больных сахарным диабетом, страдающих коронарной недостаточностью и нарушением мозгового кровообращения. Осторожность необходима при применении инсулина у больных с заболеваниями щитовидной железы, болезнью Аддисона, почечной недостаточностью. При очередных инъекциях препаратов инсулина меняют место укола. Инсулинотерапия беременных должна проводиться под тщательным контролем. Во время I триместра беременности потребность в инсулине обычно несколько снижается и повышается во II и III триместрах. a-Адреноблокаторы и b-адреностимуляторы, тетрациклины, салицилаты увеличивают секрецию эндогенного инсулина. Тиазидовые диуретики, b-аденоблокаторы, алкоголь могут привести к гипогликемии. Инсулин вводят обычно при помощи шприцев, набирая препарат из флакона, проколов иглой резиновую пробку. В последнее время разработаны специальные шприц-ручки, содержащие патроны с инсулином (Пенфил и др.); они значительно облегчают больному введение препарата самому себе. Инсулин для введения шприцем выпускается в стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми пробками с алюминиевой обкаткой: 1 мл раствора или суспензии содержит обычно 40 ЕД. Хранят при температуре от +2 до +8 (10) С. Не допускается замораживание препаратов. Зарубежными фирмами выпускается большое количество инсулиновых препаратов. Многие фирменные препараты близки по составу и действию, Вместе с тем возможны некоторые различия в степени очистки и переносимости их больными. В зависимости от источников получения различают инсулин, выделенный из поджелудочных желез животных, и синтезированный при помощи методов генной инженерии. Препараты инсулина из тканей животных по степени очистки делятся на монопиковые (МП) и монокомпонентные (МК). Получаемые из поджелудочных желез свиней обозначают дополнительно буквой С (СМП - свиной монопиковый, СМК - свиной монокомпонентный); крупного рогатого скота - буквой Г (говяжий: ГМП - говяжий монопиковый, ГМК говяжий монокомпонентный).Препараты человеческого инсулина обозначают буквой Ч3. По длительности действия различают следующие группы: а) препараты инсулина короткого действия: начало действия обычно через 30 мин; максимум действия через 1,5-2 ч; общая продолжительность действия 4-6 ч; б) препараты инсулина пролонгированного действия включают в себя препараты средней продолжительности действия (начало через 1,5-2 ч; пик спустя 3-12 ч; общая продолжительность 8-12 ч); препараты длительного действия (начало через 4-8 ч; пик спустя 8-18 ч; общая продолжительность 20-30 ч)4. В настоящее время в нашей стране применяется ряд зарубежных препаратов инсулина. Большинство из них генно-инженерные, полностью соответствующие инсулину человека. Сохранились, однако, зарубежные высокоочищенные и монокомпонентные инсулины, получаемые из животного сырья поджелудочных желез свиней (Актрапид, Актрапид МК, Илетин и др.) и крупного рогатого скота (Инсулин ленте GPP). Выпускавшиеся ранее отечественные препараты в основном исключены из номенклатуры в связи с недостаточной степенью очистки и наблюдавшимися прочными явлениями; вместе с тем созданы некоторые новые высокоочищенные препараты, их клинические испытания завершаются. Разработан также метод получения отечественного инсулина, соответствующего инсулину человека. К основным зарубежным препаратам короткого действия относятся следующие. Хоморап 40 (Ноmогар 40). Нейтральный раствор генно-инженерного инсулина, идентичного инсулину человека. Действие наступает через 30 мин; максимальный эффект достигается через 2-5 ч; общая продолжительность действия 8 ч. Выпускается во флаконах по 10 мл с содержанием 40 ЕД в 1 мл. Вводят под кожу, внутримышечно, внутривенно. Этот же препарат выпускается в специальной лекарственной форме - в виде шприц-ручек (Пенфил, Ново-пен и др.), позволяющих больному самому вводить необходимое количество инсулина находящегося в ручке патрончика. В этой лекарственной форме (Хоморап-пенфил ) инсулин (человеческий) содержится по 100 ЕД 1мл. При помощи аналогичных шприц-ручек приментяются также другие виды инсулинов (актрапид, протафан, хомафан и др.). Актрапид НМ (Actrapid NM). Генно-инженерный инсулин, идентичный инсулину человека. Начало действия через 30 мин; максимум эффекта - через 1-3 ч; общая длительность действия 6-8 ч. Хумулин Р (регуляр; Humulin regular). Генно-инженерный инсулин, идентичный инсулину человека. Начало действия - через 30 мин; максимальный эффект - через 1-3 ч, общая продолжительность действия 5-7 ч. Актрапид (Actrapid; Insulin neutral). Высокоочищенный инсулин из поджелудочных желез свиней. Начало действия - через 30 мин; максимум эффекта - через 1-3 ч; общая длительность действия 6-8 ч. Выпускается во флаконах по 10 мл с активностью 40 и 100 ЕД. Актрапид МК (Actrapid МС). Монокомпонентный свиной инсулин. Скорость и длительность действия - как у актрапида. Актрапид НМ Пенфил (Actrapid NM Penfill). Актрапид в шприц-ручках по 100 ЕД. Особенно хорошим действием обладает препарат инсулина Хумалог (Humalog), являющийся раствором нeйтpaльнoгo лизпроинсулина - аналога инсулина человека, отличающегося от последнего расположением амино-кислотных остатков в положении 28 и 29 цепи В инсулина. Начало действия через 5-10 мин, максимум эффекта - через 0,5- 2,5 ч, длительность действия 3-4ч. Выпускается во флаконах по10 мл с содержанием 40 ЕД в 1 мл для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения и в "патрончиках" ("Пена Бектон Дикинсон" или "Лилли Диапен") по 1,5 мл для подкожного введения. К зарубежным препаратам инсулина средней длительности действия относятся следующие. Изофан инсулин НМ (Isophan insulin NM). нейтральная суспензия генно-инженерного инсулина, идентичная инсулину человека. Начало действия через 1-2 ч, максимум эффекта через 6-12 ч; общая продолжительность действия 18-24 ч. Выпускается во флаконах по 10 мл (40 ЕД в 1мл). Вводят под кожу. Хумулин ленте (Humulin lente). Генно-инженерный инсулин человека. Начало действия - через 2 - 2,5ч, максимум эффекта- через 4 - 8 ч, общая продолжительность действия 16 - 24 ч. Илетин I ленте (iletin I lente).Суспензия во флаконах (по 40 ЕД в 1мл), содержащая 30 % аморфного и 70 % кристаллического свиного инсулина. Начало действия - через 1 ч, максимум эффекта через 12 ч, общая продолжительность действия 18 - 26 ч. Вводят под кожу. Илетин НПХ (Iletin NPH). Суспензия свиного инсулина. Начало действия - через 1 ч, максимум эффекта - через 1,5 -2,5 ч общая продолжительность действия 10 - 26 ч. К зарубежным препаратам длительного действия относятся: Инсулин-ультраленте (Insulin-Ultralente) - суспензия кристаллического бычьего инсулина; Инсулин- ленте GPP (Insulin-Lente GPP) - суспензия цинк-инсулина, содержащая 30 % аморфного и 70 % кристаллического говяжьего инсулина; Илетин Ультраленте (Ultralente lletin I) - суспензия человеческого инсулина; Хумулин-ультралонг (Humulin Ultralong) и др. Кроме того, зарубежные фирмы выпускают также под различными названиями инсулины разной продолжительности действия. В России разработаны высокоочищенные и монокомпонентные препараты свиного инсулина, а также генно-инженерный (рекомбинантный) инсулин человека, находящийся на стадии завершения клинических испытаний. 1. В связи с недостаточной степенью очистки и побочными реакциями исключены из номенклатуры лекарственных средств ранее выпускавшиеся препараты: Инсулин для инъекций, Протамин-цинк-иксулин дли инъекций. Суспензия цинк-инсулина кристаллического для инъекций и др. 2. В Международной системе единиц(СИ) 1 кал-4,187 Дж. 3. В зарубежных препаратах соответственно МР или МС и НМ (от hominis - человеческий) 4. Указанные сроки несколько колеблются у отдельных препаратов инсулина этой группы. Кроме того, следует учитывать, что продолжительность действия может несколько изменяться в зависимости от применяемой дозы и индивидуального режима больного.