Неорганические и органические нитриты (соединения, содержащие группы -О -N=О) и органические нитраты (содержащие группы -О-NО2)

Неорганические и органические нитриты (соединения, содержащие группы -О -N=О) и органические нитраты (содержащие группы -О-NО2) еще со второй половины прошлого века применяются для купирования приступов грудной жабы. Основными представителями группы нитритов являются амилнитрит и натрия нитрит, а органических нитратов - нитроглицерин. Неорганические нитраты не применяются вследствие малой эффективности. Нитриты значительно снижают АД, особенно при гипертензии. Однако для лечения гипертонической болезни их не используют, так как гипотензивный эффект может сопровождаться побочными явлениями (коллапс и др.), кроме того, он непостоянен и непродолжителен. В редких случаях нитриты назначают при стенокардии: они вызывают расширение коронарных сосудов и купируют болевой синдром. Широко распространены в качестве антиангинальных препаратов органические нитраты. В связи с различиями в химическом строении нитратов и особенностями их фармакологического действия, главным образом скорости наступления антиангинального эффекта и его продолжительности, нитраты имеют различное применение. Нитроглицерин быстро всасываются слизистыми оболочками. Возможность сублингвального (и трансбукального) применения нитроглицерина имеет большое практическое значение. Сублингвальные растворы и таблетки нитроглицерина оказывают быстрый терапевтический эффект и купируют приступы стенокардии. Всасываясь слизистой оболочкой рта, препарат проникает непосредственно в кровь без первичного прохождения через печень, при этом его активность не уменьшается, что бывает при пероральном введении. Особенно быстрый эффект наступает при внутривенном введении специальных лекарственных форм (растворов) нитроглицерина. В отличие от нитроглицерина такие нитраты, как нитросорбид, эринит, действуют при сублингвальном применении медленнее, но они более эффективны при пероральном применении. При приеме внутрь они всасываются из желудка медленно, но действуют относительно длительно. Поэтому нитроглицерин применяют главным образом для купирования острых приступов стенокардии, а нитросорбид и аналогичные ему препараты ля предупреждения приступов и уменьшения их интенсивности при хронической коронарной недостаточности. В последнее время разработаны специальные лекарственные формы нитроглицерина (см. Ieoрогранулонг, Сустак, Humронг и др.), эффективные при приеме внутрь и оказывающие пролонгированное действие; предназначены они не для купирования, а для профилактики приступов стенокардии и поддерживающей терапии при хронической ИБС и после перенесенного инфаркта миокарда. Для этой же цели разработаны трансдермальные (накожные - "чрескожные") лекарственные формы нитратов. Специальными лекарственными формами являются полимерные пленки, содержащие нитраты (тринитролонг, динитросорбалонг). При прикреплении к слизистой оболочке рта они действуют относительно быстро и длительно (по мере высвобождения нитроглицерина). Для оказания быстрого эффекта разработаны также аэрозольные формы нитроглицерина (в баллончиках). За почти столетний период применения нитратов вопрос о механизме их действия постоянно привлекал к себе внимание. Первоначально их рассматривали как миотропные - спазмолитические средства, непосредственно расслабляющие мышцы коронарных сосудов. В дальнейшем с помощью экспериментальных исследований было установлено, что в механизме действия нитроглицерина определенную роль играет его центральное тормозящее влияние на симпатический сосудистый тонус, в частности, его избирательное воздействие на сосудистый компонент так называемой первичной боли (В. В. Закусов, Н.В. Каверина). Антиангинальный эффект нитроглицерина обусловлен также перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Поэтому нитроглицерин рассматривается как один из основных представителей периферических вазодилататоров (см. ниже). Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате действия нитроглицерина происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются его потребность в кислороде и энергетические затраты. Происходящее снижение кардиального напряжения способствует восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Эти свойства нитроглицерина дают основание применять его в качестве не только антиангинального средства, но и средства для лечения острой и хронической сердечной недостаточности. В последнее время обращено особое внимание на первичные - биохимические механизмы действия нитратов. Установлено, что в регуляции тонуса кровеносных сосудов важную роль играют физиологически активные вещества, образуемые эндотелием сосудов. Эндотелий продуцирует и выделяет целый ряд веществ, оказывающих как сосудорасширяющее, так и сосудосуживающее действие, в том числе простагландины (см.), простациклины, тромбоксан, брадикинин, ацетилхолин и др. При участии этих эногенных веществ происходит как бы химическая саморегуляция тонуса сосудов, существенно дополняющая функцию сосудистой нейрорегуляции. За последнее десятилетие в эндотелии найдено еще одно ранее неизвестное высокоактивное сосудорасширяющее вещество, названное "эндотеиальный релаксирующий фактор" (ЭРФ). Как выяснилось, действие этого фактора во многом сходно с действием сосудорасширяющих нитратов. Подобно последним, ЭРФ вызывает активацию фермента гуанилатциклаы и стимулирует образование циклического гуанозин-3',5'-моно-фосфата (цГМФ), являющегося медиатором вазодилатации. Затем следует влияние на фосфорилирование белка и на обмен ионов Са2+, а также на другие процессы, завершающиеся релаксацией сосудистой стенки. Кроме того, подобно нитратам, ЭРФ ингибирует агрегацию тромбоцитов, а также вызывает дезагрегацию агрегированных тромбоцитов, что связано с активацией образования цГМФ. Дальнейшими исследованиями была установлена химическая природа ЭРФ: оказалось, что этот фактор является окиью (оксидом) азота - NO. Источником образования NO в организме служит L-аргинин. Образуясь в эндотелии, NO диффундирует в гладкие мышцы сосудов и приводит к их релаксации. В некоторой степени действие ЭРФ сходно с действием образуемого в стенках сосудов простациклина, но в отлитие от последнего NO эффективно ингибирует не только агрегацию, но и "приклеивание" (адгезию) тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию сосудов. Открытие ЭРФ и его идентификация с NO явились крупным вкладом в понимание механизмов лечебного действия нитратов. Установлено, что в организме органические нитраты частично превращаются в нитриты и группа NO высвобождается. Полагают, что спазм коронарных (и других) сосудов может быть в определенной мере обусловлен недостаточным образованием эндотелием эндогенного NO или усилением его деструкции. Органические нитраты пополняют в этих случаях резервы NO в стенках сосудов. Оксид азота является весьма нестабильным соединением, он быстро инактивируется в организме (в течение 6-50 с) под влиянием кислородных радикалов. Поэтому совершенно оправдано одновременное применение с сосудорасширяющими нитратами антиоксидантов (см.Токоферола ацетат). Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических, сосудов брюшной полости). Кроме того, они оказывают спазмолитическое действие на мышцы желчных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеточников, матки, бронхов. В какой степени действие на гладкие мышцы этих органов связано с эффектами NO, пока недостаточно ясно.