Блокаторы кальциевых каналов

Ионы кальция играют важную роль в регуляции жизнедеятельности организма. Проникая в клетки, они активируют внутриклеточные биоэнергетические процессы (превращение АТФ в цАМФ, фосфорилирование белков и др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций этих клеток. Трансмембранный транспорт ионов кальция происходит через специальные каналы, представляющие собой макромолекулярные белки, рассекающие пептидные биослои клеточной мембраны, и содержащие специфические участки (рецепторы), распознающие ионы кальция. Называют их кальциевыми или "медленными", каналами (в отличие от "быстрых" каналов, через которые транспортируются другие ионы). В организме поток Са2+ через мембраны регулируется рядом эндогенных факторов (нейрогенными, медиаторами - ацетилхолином, катехоламинами, серотонином, гистамином и др.).

В конце 60-х годов текущего столетия была обнаружена способность некоторых экзогенных фармакологических веществ тормозить прохождение Са2+ через "медленные" каналы. Первыми такими веществами были производные фенилалкиламина - прениламин (дифрил) и верапамил, предложенные первоначально в качестве коронарорасширяющих средств.

В настоящее время известен ряд соединений, оказывающих подобное действие. Их объединяют под групповым названием "блокаторы кальциевых каналов", "блокаторы "медленных" каналов", "блокаторы входа кальция" и др.

Принято название "антагонисты ионов кальция". Основными (типичными) представителями этой группы являются в настоящее время препараты верапамил, нифедипин (фенигидин), дилтиазем. В соответствии с химической структурой эти и родственные им препараты делят на 3 подгруппы: 1) фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.); 2) дигидропиридины (нифедипин, никардипин и др.); 3) бензотиазепины (дилтиазем и др.). К антагонистам ионов кальция относят также циннаризин (см.), флунаризин (см.) и другие лекарственные средства, однако в связи с неизбирательностью действия их не относят к "типичным" препаратам этой группы. В последние годы антагонисты ионов кальция нашли широкое применение в различных областях медицины.

Широкий спектр их действия объясняется многообразием регулируемых ионами кальция физиологических процессов. Ионы кальция способствуют усилению сократимости миокарда, влияют на активность синусного узла и атриовентрикулярную проводимость, вызывают сужение сосудов и повышение сосудистого сопротивления, способствуют повышению тонуса бронхов и органов желудочно-кишечного тракта, мочеточников и мочевыводящих путей; стимулируют секрецию гормонов гипофиза и высвобождение надпочечниками катехоламинов, а также агрегацию тромбоцитов и др.

Ионы кальция участвуют в процессе выделения нейромедиаторов пресинаптическими нервными окончаниями. При патологических состояниях (ишемия, гипоксия и др.) ионы Са'+, особенно при повышенной их концентрации, могут чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, повышать потребность тканей в кислороде и вызывать различные деструктивные процессы. В этих условиях антагонисты ионов кальция могут оказывать патогенетический фармакотерапевтический эффект. Несмотря на общность основного свойства (блокада "медленных" каналов), антагонисты Са2+ различаются по фармакологическому действию, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химических свойств, способностью непосредственно влиять на внутриклеточные процессы. В настоящее время выделяют различные типы кальциевых каналов (L, Т, N, Р), обладающих разными биофизическими свойствами.

Полагают, что различные типы каналов содержат дискретные рецепторы для разных групп антагонистов ионов кальция, с чем в определенной степени связаны особенности их действия на физиологические процессы. В наиболее общем виде различия в действии основных антагонистов Са2+ на сердечно-сосудистую систему выражаются в более сильном влиянии верапамила на атриовентрикулярную проводимость и в меньшей на гладкие мышцы сосудов; нифедипин же больше воздействует на мышцы сосудов и меньше - на проводящую систему сердца; дилтиазем примерно в равной степени влияет на мышцы сосудов и проводящую систему; нитрен  дипин почти избирательно влияет на периферические сосуды и не влияет на возбудимость и проводящую систему сердца.

Кроме того, препараты этой группы различаются по другим фармакологическим показателям, фармакокинетике, побочным эффектам. Так, большинство препаратов имеют короткий период полувыведения, и их приходится принимать 3 - 4 раза в день, а у нитрендипина этот период составляет 8 - 12 ч, и его достаточно принимать 1 или 2 раза в день. Создан препарат амлодипин с периодом полувыведения 35 - 50 ч. Из побочных эффектов при приеме верапамила часто наблюдаются запоры (по статистическим данным, более чем у 40 % больных); при приеме нифедипина - приливы крови, покраснение лица (до 30 % больных), головная боль (до 80 %); эти явления сходны с побочными эффектами, наблюдаемыми при приеме нитроглицерина (см.).

Хотя данных о тератогенном действии антагонистов Са2+ нет, эти препараты (как и другие относительно новые лекарственные средства) не следует назначать беременным и при кормлении грудью. Основное применение антагонисты ионов кальция имеют в качестве сердечно-сосудистых средств. Вызывая расширение сосудов и уменьшая периферическое сосудистое сопротивление, они снижают АД, улучшают коронарный кровоток, оказывают антиангинальное действие. Препараты, влияющие на возбудимость и проводимость сердца, находят применение в качестве антиаритмических средств. Их выделяют в специальную (IV) группу антиаритмических средств (См. Антиаритмические средства.).

Важными свойствами антагонистов ионов кальция являются их антиагрегационное действие, способность уменьшать агрегацию тромбоцитов, способствовать их дезагрегации; они повышают эластичность (деформируемость) эритроцитов, уменьшают вязкость крови.

Имеются данные о гиполипидемическом и антисклеротическом действии этих препаратов. Общим свойством антагонистов Са2+ является отрицательное инотропное действие. По мере накопления новых данных о роли ионов кальция в патологических процессах и создании новых антагонистов Са2+ уточняются и расширяются показания к их применению.

Имеются данные о положительном действии антагонистов кальция при бронхоспазме (По имеющимся данным, купирующего действия при бронхиолоспазмах эти препараты (нифедипин, верапамил) не оказывают, но они могут применяться в качестве средств поддерживающей терапии, особенно у больных бронхиальной астмой, сочетающейся с ИБС. Они показаны также больным с повышенной бронхоконстрикторной реактивностью - при холодовом, постнагрузочном бронхиолоспазме и др.) и нарушениях мозгового кровообращения.

Созданы препараты с относительно избирательным цереброваскулярным действием (нимодипин) Показана эффективность верапамила, нифедипина, нимодипина при мигрени. Изучается возможность применения препаратов этой группы при эпилепсии, дискинезиях у больных шизофренией и других заболеваниях ЦНС.

В последнее время разработан ряд новых антагонистов ионов кальция (нисолдипин, амлодипин, фелодипин и др.). В целом антагонисты ионов кальция нашли широкое применение в медицине. Вместе с тем в зарубежной (и отчасти в отечественной) литературе появились сообщения, ставящие под сомнение безопасность применения нифедипина (а возможно и других антагонистов ионов кальция) при гипертонии, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Этот вопрос подвергается, однако, дальнейшему углубленному изучению.