Острая недостаточность коры надпочечников.

Гордон Г. Уилльямс, Роберт Дж. Длюхи (Gordon H. Williams, Robert К. Diuhy)

В основе острой недостаточности коры надпочечников лежат несколько процессов. Один из них - адреналовый криз, представляет собой быстрое и резкое нарастание симптомов хронической надпочечниковой недостаточности, вызываемое обычно сепсисом или хирургическим стрессом. Другой заключается в острой геморрагической деструкции обоих надпочечников, связанной обычно с тяжелой септицемией (синдром Уотерхауса- Фридериксена). Описано также кровоизлияние в надпочечники на фоне повышенной активности их коркового слоя при антикоагулянтной терапии в ближайшие сроки после инфаркта миокарда. Кровоизлияние в надпочечники вследствие родовой травмы иногда встречается у новорожденных. Оно наблюдалось также во время беременности, при идиопатическом тромбозе надпочечниковых вен и в качестве осложнения венографии (например, инфаркт аденомы). Третья и, вероятно, наиболее частая причина острой недостаточности надпочечников - быстрая отмена стероидной терапии у больных с атрофией надпочечников на почве хронического введения стероидов. У больных с врожденной гиперплазией надпочечников и у лиц, получающих фармакологические средства, способные подавлять синтез стероидов (такие как миготан), тяжелый стресс также может вызвать острую недостаточность надпочечников

Адреналовый криз.

Прогноз у больных с аддисоновой болезнью зависит в основном от профилактики и лечения адреналовых кризов. Поэтому в случае инфекции, травмы (включая хирургические операции), желудочно-кишечных расстройств или других видов стресса необходимо немедленно увеличить дозы принимаемого гормона. У нелеченых больных обостряются предсуществующие симптомы, усиливаются тошнота, рвота и боли в животе, возможна тяжелая лихорадка. Сонливость переходит в ступор, а артериальное давление и пульс падают до уровня, характерного для тяжелого гиповолемического сосудистого шока. В отличие от этого у больных, ранее находившихся на хронической глюкокортикоидной терапии, до самого конца может и не возникать резкого обезвоживания или гипотензии, так как секреция минералокортикоидов обычно сохраняется. Во всех случаях криза необходимо искать его причину. Часто ею служит интеркуррентная инфекция, когда забывают или не могут увеличить дозу поддерживающего препарата.

Лечение должно быть направлено прежде всего на быстрое повышение уровня глюкокортикоидов в крови и восполнение дефицита натрия и воды. Поэтому следует немедленно начать внутривенную инфузию 5% раствора глюкозы в обычном физиологическом растворе с разовым внутривенным введением 100 мг кортизола и последующей непрерывной его инфузией со скоростью 10 мг/ч. В случае закупорки системы или неожиданного прекращения инфузии подругой причине следует внутримышечно ввести 50 мг кортизона ацетата. Гипотензию корригируют интенсивным восполнением дефицита натрия и воды. Если кризу предшествовали длительная тошнота, рвота или дегидратация, может потребоваться вливание нескольких литров солевого раствора уже за первые часы. В качестве дополнения к мерам коррекции объема жидкости в крайних ситуациях иногда возникает необходимость в сосудосуживающих средствах. При введении больших доз стероидов, например 100- 200 мг кортизола, достигается максимальный минералокортикоидный эффект и дополнительное введение минералокортикоидов оказывается излишним. После улучшения состояния больной должен получать питье, а дозы стероидов постепенно снижают в течение нескольких следующих дней до поддерживающего уровня с возобновлением при необходимости заместительной минералокортикоидной терапии.

Гипоальдостеронизм

Изолированный дефицит альдостерона при нормальной продукции кортизола встречается в связи с гипоренинизмом как наследственный дефект биосинтеза, после хирургического удаления альдостеронпродуцирующих аденом, при длительном введении гепарина или сходных веществ, заболеваниях нервной системы и тяжелой постуральной гипотензии.

Общим признаком у всех больных с гипоальдостеронизмом является отсутствие адекватного повышения секреции альдостерона при ограничении потребления соли. У большинства больных обнаруживается необъяснимая гиперкалиемия, часто усиливающаяся при ограничении приема натрия с пищей. В тяжелых случаях потеря натрия с мочой происходит на фоне нормального потребления соли, тогда как при более легких формах заболевания избыточные потери натрия с мочой проявляются только в условиях ограниченного потребления соли.

Изолированный гипоальдостеронизм в большинстве случаев встречается у больных с недостаточной продукцией ренина (так называемый гипоренинемический гипоальдостеронизм). Этот синдром чаще всего развивается у взрослых лиц с легкой почечной недостаточностью и сахарным диабетом в сочетании с гиперкалиемией и метаболическим ацидозом, не соответствующим степени нарушения функции почек. После ограничения потребления соли и изменения позы уровень ренина в плазме не повышается. Патогенез синдрома остается неясным. Возможно, в его развитии играют роль патология почек (что наиболее вероятно), автономная нейропатия, увеличение внеклеточного объема жидкости и нарушение превращения гипотетических предшественников ренина в активный ренин. Уровень альдостерона также не возрастает после ограничения соли и уменьшения объема потребляемой жидкости. Это, по-видимому, связано с гипоренинизмом, так как в большинстве случаев биохимические дефекты в секреции альдостерона выявить не удается. Секреция альдостерона после стимуляции АКТГ у таких больных быстро увеличивается, хотя имеет ли эта реакция нормальную величину, неизвестно. С другой стороны, уровень альдостерона по отношению к степени гиперкалиемии оказывается сниженным.

Гипоальдостеронизм может иметь место и при высоком уровне ренина. Во многих подобных случаях обнаружено нарушение биосинтеза, заключающееся в отсутствии превращения С-18-метильной группы кортикостерона в С-18-альдегидную группу альдостерона из-за недостаточности фермента 18-гидроксистероид-дегидрогеназы. У таких больных отмечают не только снижение или полное отсутствие секреции альдостерона и повышение уровня ренина в плазме, но и возрастание содержания интермедиатов биосинтеза альдостерона (кортикостерона и 18-гидроксикортикостерона).

Прежде чем диагностировать у больного с гиперкалиемией изолированный гипоальдостеронизм, следует определить уровень калия в плазме и исключить «псевдогиперкалиемию» (например, гемолиз, тромбоцитоз). Затем нужно убедиться в том, что реакция кортизола на стимуляцию АКТГ не нарушена. Далее оценивают стимулированные (ортостазом, ограничением натрия) уровни ренина и альдостерона. Если снижены и тот, и другой, устанавливают диагноз гипоренинемического гипоальдостеронизма. Высокий уровень ренина и низкое содержание альдостерона говорят о нарушении биосинтеза альдостерона или об избирательной нечувствительности клубочковой зоны к ангиотензину II. Наконец, повышенные уровни и ренина, и альдостерона позволяют предполагать первичную нечувствительность почек к альдостерону, так называемый псевдогипоальдостеронизм.

Лечение больных с изолированным гипоальдостеронизмом должно быть направлено на возмещение дефицита минералокортикоидов. С практической точки зрения, для восстановления баланса электролитов было бы достаточно назначить внутрь фторкортизол в суточной дозе 0,1-0,2 мг. Тем не менее больным с гипоренинемическим гипоальдостеронизмом для нормализации калиемии требуются обычно более высокие дозы минералокортикоидов. Однако в связи с тем, что подобные больные часто страдают гипертензией и легкой почечной недостаточностью, это может быть опасным. Поэтому в качестве альтернативного метода предлагают вводить фуросемид, который смягчает ацидоз и гиперкалиемию. Иногда эффективным оказывается сочетание обоих методов.

Неспецифическое применение надпочечниковых стероидов и АКТГ в клинической практике

Широкое применение глюкокортикоидов и АКТГ, желание добиться их оптимальной эффективности и свести к минимуму нежелательные побочные реакции требуют глубокого понимания метаболического действия этих средств при их неспецифическом использовании. Прежде чем начать лечение гормонами надпочечников, следует тщательно оценить баланс между возможным выигрышем от применения фармакологических доз гормона и его потенциально вредными метаболическими эффектами.

Насколько серьезно заболевание? При угрожающем жизни больного шоке неопределенной этиологии или при неэффективности всех других мер врач не должен испытывать сомнений относительно необходимости применения больших доз стероидов. С другой стороны, при решении вопроса о назначении стероидов больному с начальными стадиями ревматоидного артрита, у которого еще не проверены возможные положительные эффекты физиотерапии, анальгетиков и надежной программы общей медицинской помощи, следует проявлять сдержанность.

Как долго применять глюкокортикоидную терапию? В отличие от планов хронической стероидной терапии по поводу астмы, артрита или псориаза внутривенное введение стероидов в течение 24-48 ч для купирования таких угрожающих жизни состояний, как астматический статус или церебральный псевдотумор, имеет мало противопоказаний или вообще не имеет их. В первых случаях следует сопоставить почти обязательное осложнение в форме синдрома Кушинга той или иной степени с потенциальной пользой. Эти побочные эффекты нужно свести к минимуму путем тщательного выбора стероидных препаратов, назначения их через день или с большими интервалами, а также разумного применения дополнительных средств.

Какой надпочечниковый препарат предпочесть? При выборе стероидного препарата следует принимать в расчет не менее пяти соображений:

1. Биологический период полужизни соединения. Основанием для терапии «через день» служит стремление уменьшить метаболические эффекты стероидов, растягивая их на двухдневный период, и в то же время обеспечить фармакологическое действие достаточной продолжительности для сохранения ремиссии заболевания. Слишком длительный период полужизни вещества делает невозможным достижение первой цели, тогда как слишком короткий - достижение второй цели. В целом, чем более активен стероид, тем длительнее биологический период его полужизни.

2. Значение минералокортикоидных эффектов стероида. Соотношение между минерало- и глюкокортикоидной активностью синтетических стероидов меньше, чем у кортизола и кортизона. Это может быть важным соображением при некоторых патологических состояниях.

3. Биологически активная форма стероида. Кортизон и преднизон в отличие от других глюкокортикоидов, прежде чем оказать противовоспалительное действие, должны превратиться в биологически активные соединения. Поэтому при показаниях к применению стероидов в тех случаях, когда они в соответствующих дозах неэффективны, следует подумать о замене кортизона или преднизона на кортизол и преднизолон.

4. Цена препарата. Это соображение становится достаточно важным при необходимости проводить хроническое лечение. Среди имеющихся стероидных препаратов наименее дорогостоящий преднизон.

5. Разнообразие форм, в которых можно применять глюкокортикоид. Значение этого фактора связано с возможностью изменения всасывания. Так, больному, получавшему стандартные дозы стероида, во избежание рецидива заболевания или передозировки целесообразно продолжать использовать тот же фармацевтический препарат.

Глюкокортикоидные препараты

¹ Стероиды разделены на 3 группы в соответствии с длительностью их биологического действия. Препараты короткого действия имеют биологический период полужизни менее 12 ч, длительного действия - более 48 ч, а промежуточного - между 12 и 36 ч. Наиболее продолжительным периодом полужизни среди препаратов промежуточного действия обладает триамцинолон.

² В расчете на миллиграмм, если принять глюко- и минералокортикоидную активность кортизола за 1. При использовании обычных доз метилпреднизолона, триамцинолона, параметазона, бетаметазона и дексаметазона задержка натрия незначительна.

³ Слишком низка, чтобы можно было точно определить.

АКТГ или стероиды? Надпочечниковые стероиды, как правило, эффективны при пероральном приеме, и их дозы можно регулировать точнее, чем дозировку АКТГ. Количество стероидов, продуцируемых в ответ на АКТГ, ото дня ко дню колеблется в зависимости от скорости и степени всасывания АКТГ из места введения и от состояния коры надпочечников. При введении АКТГ стимулируется секреция не только гидроксистероидов, но и надпочечниковых андрогенов. Задержка натрия при лечении АКТГ часто выражена сильнее, чем при лечении кортизоном или преднизоном.

Бланк, который необходимо заполнить перед началом введения фармацевтических доз глюкокортикоидов

1. Наличие туберкулеза или других хронических инфекций (рентгеноскопия грудной клетки, проба с туберкулином)

2. Данные о нарушении толерантности к глюкозе или сахарный диабет беременных в анамнезе

3. Данные о предсуществующем остеопорозе (рентгеноскопия позвоночника или, если возможно, оценка плотности костей в постклимактерический период)

4. Данные о пептических язвах, гастрите или эзофагите (гваяковая проба) в анамнезе

5. Данные о гипертензии или другой сердечно-сосудистой патологии

6. Данные о нарушениях психики в анамнезе

Хотя полагают, что в лечении ряда заболевании, таких как дерматомиозит и множественный склероз, АКТГ имеет преимущества перед пероральной стероидной терапией, общее мнение сводится к тому, что оба эти вида лечения равно эффективны (или неэффективны). Функция гипоталамо-гипофизарной системы подавляется в обоих случаях; однако при использовании АКТГ размеры и активность надпочечников сохраняются, чего нет при стероидной терапии, сопровождающейся, как правило, атрофией этих желез.

Хроническая инфекция.

Особого внимания требуют три проблемы. Во-первых, необходимо знать о наличии любой активной инфекции, особенно туберкулеза. При наличии туберкулеза стероидную терапию, если она показана, следует проводить в сочетании с антитуберкулезными химиопрепаратами. Во-вторых, рентгенография грудной клетки и проба с туберкулином обеспечивают исходную информацию для будущих сравнении. Поскольку высокие дозы стероидов резко ослабляют реакцию на туберкулин, может потребоваться неоднократная повторная рентгенография грудной клетки. В-третьих, у больных, получающих высокие дозы стероидов, особенно в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами, следует постоянно помнить о возможности инфекции, обусловленной слабовирулентными агентами.

Сахарный диабет.

Длительная глюкокортикоидная терапия может демаскировать латентный сахарный диабет или усилить проявления предсуществующего заболевания. Наличие сахарного диабета или нарушенной толерантности к глюкозе следует учитывать при решении вопроса о лечебном применении надпочечниковых гормонов.

Остеопороз.

 У всех больных, длительно получающих стероидную терапию, можно ожидать развития той или иной степени остеопороза. Действительно, остеопороз с переломами или компрессией позвонков является одной из наиболее серьезных потенциальных опасностей длительной стероидной терапии. У больных из группы высокого риска (женщины в климактерическом периоде, пожилые мужчины и больные с ограниченной физической активностью) нужно обязательно производить исходную рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника. Прием стероидов через день или с более длительными интервалами уменьшает вероятность этого осложнения, а для лечения стероидного остеопороза можно применять дополнительные средства.

Пептические язвы, желудочная гиперсекреция или эзофагит. В обычных лечебных дозах (эквивалентных 15 мг преднизолона в сутки) глюкокортикоиды, по-видимому, не вызывают изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Не доказано также, что и при более высоких их дозах возрастает частота возникновения язвенной болезни. Это, вероятно, зависит не только от доз препаратов, но и от длительности лечения, а также от наличия предрасполагающих факторов, таких как гипоальбуминемия или цирроз печени. Однако у больных с уже имеющейся язвенной болезнью прием даже обычных доз глюкокортикоидов может усилить ее проявления. Поэтому все больные с язвенной болезнью или с наличием соответствующих факторов риска должны получать активное противоязвенное лечение (антациды, циметидин) в период приема глюкокортикоидов. Развитие анемии у больных, получающих глюкокортикоиды, должно вызывать подозрение на желудочно-кишечное кровотечение, и таких больных следует предупреждать, чтобы они обращали внимание на появление черного стула.

Дополнительные мероприятия для уменьшения нежелательных метаболических эффектов глюкокортикоидов

I. Соблюдение низкокалорийной диеты для предотвращения увеличения массы тела

II. Ограничение приема натрия для профилактики отеков и уменьшения гипертензии и потерь калия

III. При необходимости калиевые добавки

IV.Антацидная терапия и/или прием антагонистов гистаминовых рецепторов

V. Применение по возможности схемы стероидной терапии «через день». Больных, длительно получающих стероидную терапию, в периоды острого стресса необходимо «защищать» путем соответствующего повышения уровня гормона. Эмпирическое правило заключается в удвоении поддерживающей дозы в таких случаях

VI.Ослабление остеопении с помощью (эффективность не доказана):

1) введения эстрогенов женщинам в климактерическом периоде; можно назначать 0,625-1,25 мг конъюгированных эстрогенов циклами. Необходимо регулярно исследовать мазки по методу Папаниколау и обследовать грудные железы

2) добавки витамина D и кальция

Гипертония и другие сердечно-сосудистые заболевания.

Способность многих надпочечниковых стероидов вызывать задержку натрия требует осторожности при их назначении больным с предсуществующей гипертонией и другими сердечнососудистыми и почечными заболеваниями. Минералокортикоидные эффекты стероидной терапии должны быть меньше при использовании препаратов с минимальной натрийзадерживающей активностью, ограничении потребления натрия с пищей и назначении диуретиков и калиевых добавок. Однако даже в этих условиях стероиды могут повышать уровень субстрата ренина и, следовательно, ангиотензина II и тем самым усиливать гипертензию.

Нарушения психики.

Осложнением стероидной терапии могут быть легкие или тяжелые психические нарушения. В целом тяжелые психические нарушения теснее коррелируют с личностными особенностями больного, чем с дозой вводимого гормона, хотя, как и следовало бы ожидать, прием больших доз гормона чаще сопровождается серьезными психическими реакциями. В настоящее время невозможно заранее определить психическую реакцию больного на стероидную терапию. Больше того, прежняя переносимость стероидов не гарантирует отсутствия психических реакций на последующие курсы лечения. Точно так же появление патологических психических реакций при первом курсе стероидной терапии необязательно означает, что они повторятся при втором курсе. Тем не менее может быть показана профилактическая литиевая терапия.

Частым осложнением является бессонница, которую можно свести к минимуму применением стероидов с более коротким действием и одноразовым приемом всей суточной дозы в ранние утренние часы.

Стероидная терапия «через день».

Единственный максимально эффективный способ свести к минимуму кушингоидные эффекты глюкокортикоидной терапии заключается в том, что общую 48-часовую дозу стероида промежуточного действия назначают за один раз по утрам через день. Если симптомы заболевания, но поводу которого назначена стероидная терапия, при таком ее способе смягчаются, то этот способ имеет явные преимущества. Целесообразно упомянуть три специальных аспекта такой терапии. Во-первых, схему «через день» можно подбирать, используя ряд промежуточных доз, что позволяет больному приспособиться к окончательному режиму терапии. Во-вторых, в свободный от стероидов день больному следует назначать дополнительные медикаментозные средства, чтобы облегчить симптомы заболевания. В-третьих, и врач, и больной должны отдавать себе отчет в том, что многие симптомы, проявляющиеся в свободный день (например, утомляемость, боли в суставах, ригидность или болезненность мышц, а также лихорадка), отражают недостаточность надпочечников, а не обострение основной болезни. Учитывать это жизненно важно, так как врач должен успокоить больного и не отказываться от программы лечения, исходя из неправильного понимания ситуации.

Концентрация терапии «через день» базируется на том факте, что секреция кортизола и его уровень в плазме в норме наиболее высоки ранним утром и наиболее низки поздним вечером. Введение стероида промежуточного действия по утрам (7-8 ч) имитирует нормальный характер его секреции.

В начале стероидной терапии обычно приходится применять гормоны ежедневно по нескольку раз в день, чтобы достичь желаемого противовоспалительного или иммуносупрессивного действия. Только после достижения такого желаемого эффекта можно попытаться перейти на схему «через день». Перевести больного с ежедневной терапии на схему «через день» можно несколькими способами. Ключевыми моментами при этом являются гибкость в применении программы и использование дополнительных мер в свободный день. Перевод следует осуществлять не сразу, а через ряд промежуточных схем. Один из способов заключается в том, что больной один день получает постоянную дозу стероида, а дозу второго дня постепенно уменьшают. Можно увеличивать дозу первого дня, снижая дозу второго. В любом случае нужно предвидеть, что в течение 36-48 ч после приема последней дозы стероида боли усиливаются и больной может испытывать некоторый дискомфорт.

Отмена кортикостероидов после их длительного применения в качестве фармакологических средств. Перед тем как полностью отменить стероиды, нужно перевести больного на прием препаратов по схеме «через день». Больные, леченные по такой схеме в течение месяца или более, легче переносят последующую отмену стероидов. Дозы постепенно уменьшают до обычных заместительных (например, 5-7,5 мг преднизона) и, наконец, препарат полностью отменяют. Если больной не испытывает сильного стресса, осложнения возникают редко. Больные должны знать, что в течение 1 года (или дольше) после полной отмены длительной стероидной терапии в высоких дозых они должны принимать повышенные дозы гормонов при тяжелых инфекциях, оперативных вмешательствах или травмах.

У больных, получающих высокие дозы стероидов ежедневно, прежде чем начать переход на схему «через день», следует снизить общую суточную дозу гормона примерно до 20 мг. Если больной не переносит прием препарата по схеме «через день», вряд ли нужно поднимать вопрос о полном прекращении стероидной терапии. В таких условиях стероиды можно продолжать вводить ежесуточно и через какое-то время вновь сделать попытку постепенно перейти на схему «через день». Применительно к больным, страдающим от угрожающих жизни заболеваний, может возникнуть необходимость пожизненной ежесуточной поддерживающей терапии с использованием тех заместительных доз, которые применяют при аддисоновой болезни. Такие больные не нуждаются в лечении минералокортикоидами, так как альдостерон у них обычно секретируется в достаточном количестве.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского