Алиментарные и метаболические болезни нервной системы

М. Виктор, Дж. Б. Мартин (М. Victor, J. В. Martin)

Наследственные метаболические и алиментарные болезни проявляются в раннем детском возрасте и их рассматривают преимущественно в руководствах по педиатрии. Однако при некоторых врожденных заболеваниях пациенты выживают до подросткового и даже взрослого возраста или же дебют болезни наблюдается именно в эти возрастные периоды. В последних случаях необходимо проводить дифференциальную диагностику с некоторыми дегенеративными и приобретенными болезнями обмена веществ.

Алиментарные заболевания, обусловленные недостаточностью питания

Термин «недостаточность» будет использоваться здесь в узком смысле, для обозначения тех заболеваний или синдромов, которые обусловлены отсутствием необходимого питательного компонента в пище или фактором, вызывающим увеличение потребности в данном компоненте питания. К этой категории относятся следующие неврологические заболевания:

1. Болезнь Вернике и корсаковский синдром.

2. «Алкогольная» мозжечковая дегенерация.

3. Алиментарная полинейропатия (при болезни бери-бери).

4. Пеллагра.

5. Дефицитная амблиопия (алиментарная нейропатия зрительного нерва).

6. Синдром амблиопии, болевой нейропатии и орогенитального дерматита (синдром Strachan).

7. Подострая сочетанная дегенерация спинного мозга (недостаточность витамина B12).

8. Недостаточность витамина Е.

Всем болезням этой группы свойственны некоторые общие черты. Среди известных дефицитов витаминов особенно важную роль в развитии поражения нервной системы играет недостаточность витаминов группы В (дефицит витамина Е, связанный с холестазом, довольно редко служит причиной поражения ЦНС у детей младшего возраста). Тиамина хлорид, никотиновая кислота, пиридоксин, пантотеновая кислота и рибофлавин участвуют в обмене углеводов, представляющих собой основной источник энергии для ЦНС. Эти витамины выполняют функции коферментов в цикле три-карбоновых кислот Кребса. Кроме того, тиамин вовлечен в гексозомонофосфатный шунт. Витамин B12 необходим для превращения метилмалонила в сукцинил-коэнзим А и гомоцистина в метионин.

За исключением подострой сочетанной дегенерации спинного мозга и других проявлений дефицита витамина В12, болезни недостаточности у человека невозможно связать с отсутствием лишь одного определенного витамина. Так, полинейропатия может вызываться дефицитом любого из нескольких витаминов (тиамина хлорида - витамина B1, пиридоксина - витамина В6, пантотеновой кислоты и, вероятно. B12). Более того, пеллагра, бери-бери и синдром Strachan, по-видимому, обусловлены недостаточностью нескольких витаминов. За этими обобщениями не должен быть упущен тот факт, что определенные проявления болезни недостаточности связаны с отсутствием специфического компонента питания (например, глазодвигательные нарушения при болезни Вернике определяются дефицитом тиамина).

В западных странах болезни недостаточности с поражением нервной системы встречаются среди лиц, страдающих алкоголизмом и проживающих в крупных городских центрах. Действие алкоголя главным образом связано с замещением продуктов в диете, но также заключается и в увеличении потребности в витаминах группы В, которые необходимы для обмена углеводов, поставляемых и самим алкоголем, и, возможно, - с нарушениями абсорбции витаминов в желудочно-кишечном тракте. Относительно небольшая часть случаев болезней недостаточности обусловливается диетическими особенностями, нарушениями абсорбции питательных веществ (как это бывает при синдроме мальабсорбции или после пликации желудка, резекции желудка и тонкого кишечника) и применением некоторых препаратов (так, изониазид и гидралазин вмешиваются в ферментную функцию пиридоксина).

Каждая из болезней недостаточности может наблюдаться в чистой форме и будет описана именно таким образом. Но чаще они встречаются в различных комбинациях. Для болезней недостаточности типично вовлечение как центральной, так и периферической нервной системы, что также отмечается при нескольких других группах заболеваний. Кроме того, при обследовании пациентов с болезнями недостаточности часто обнаруживаются неврологические симптомы пониженного питания, такие как общее похудание, поражение кожи и слизистых оболочек, циркуляторные расстройства.

«Алкогольная» мозжечковая дегенерация

Данным термином обозначают распространенную, клинически однотипную, ненаследственную форму мозжечковой атаксии, развивающуюся на фоне длительного употребления алкоголя. Обычно симптомы развиваются подостро, в течение нескольких недель или месяцев, иногда быстрее. У некоторых пациентов состояние может быть стабильным и симптомы выражены слабо, но они нарастают после обострения пневмонии или алкогольного делирия.

Наблюдаются симптомы дисфункции мозжечка, прежде всего нарушения равновесия и ходьбы. Нижние конечности страдают значительнее, чем верхние, тогда как нистагм и изменения речи встречаются относительно редко. Однажды возникнув, эти симптомы претерпевают незначительную динамику, но в случае прекращения употребления алкоголя возможно некоторое восстановление походки, обусловленное, по-видимому, улучшением общего питания и регрессом сопутствующей полинейропатии.

Патологоанатомическая картина характеризуется различной степенью дегенерации нейро-целлюлярных элементов коры мозжечка, особенно клеток Пуркинье, с выраженным ограничением топографии поражения передневерхними отделами червя и прилежащими частями передних долей мозжечка. Нарушения равновесия и походки связаны с вовлечением червя, а атаксия конечностей - передних долей полушарий мозжечка. Сходный клинико-патологический синдром иногда наблюдается при алиментарном истощении у пациентов, не страдающих алкоголизмом.

Алиментарная полинейропатия

В США алиментарной полинейропатией страдают только больные алкоголизмом. Как уже отмечалось, у 80% пациентов это состояние сопровождает синдром Вернике-Корсакова, но часто служит также единственным проявлением болезни недостаточности. Периферическая нейропатия алкоголиков («алкогольная полинейропатия») не имеет каких-либо существенных отличий от таковой при бери-бери.

Показано, что отдельные случаи алиментарной полинейропатии обусловливаются дефицитом тиамина хлорида, пиридоксина, пантотеновой кислоты, витамина B12 и, возможно, фолиевой кислоты. У больных алкоголизмом обычно невозможно связать полинейропатию с недостаточностью какого-либо одного из этих витаминов.

Токсическое действие алкоголя на центральную нервную систему, не связанное с дефицитом витаминов. К настоящему времени признано существование обусловленных алкоголем поражений мозга, не связанных с алиментарной недостаточностью или травмой. Среди больных алкоголизмом повышена частота случаев артериальной гипертензии и, возможно, инсультов, ишемического инфаркта и спонтанного субарахноидального кровоизлияния. По сравнению с контрольными группами у больных алкоголизмом при КТ обнаруживают расширение боковых желудочков и борозд мозга. Генез этих изменений неясен. Они не служат признаками церебральной атрофии, поскольку частично и иногда полностью обратимы при длительном воздержании от употребления алкоголя. Суждение о том, что алкоголь может вызывать интеллектуальные нарушения вне связи с провоцируемой им алиментарной недостаточностью, постоянно повторяется в медицинских изданиях, но существования «алкогольной деменции» как нозологической формы никогда не было установлено на основе клинических и нейропатологических исследований. Клинически описан синдром прогрессирующей миелопатии у страдающих алкоголизмом. У таких больных не обнаруживают признаков алиментарного дефицита (Biz или фолиевой кислоты) и поражения печени [Sage et al., 1984]. Природа поражения спинного мозга неясна, и его причинную связь с токсическим влиянием алкоголя нужно изучать.

Пеллагра

Неврологические проявления этого заболевания отличаются значительным полиморфизмом. Пеллагре всегда сопутствует энцефалопатия, но возможно также вовлечение спинного мозга и периферических нервов. Ранние психопатологические симптомы - бессонница, утомляемость, беспокойство, нервозность и ощущение депрессии - могут быть ошибочно приняты за признаки психического заболевания. При тщательном обследовании пациента на более поздних стадиях болезни у него обнаруживают замедленность и неэффективность психических процессов и нарушение памяти. Пеллагра может быть не только причиной психопатологических нарушений, но иногда и вызываться ими, поскольку некоторые психические заолевания, в том числе алкоголизм, сопровождаются анорексией и недостаточностью питания.

Поражение спинного мозга при пеллагре детально не описано, возможно, потому что состояние психики больных препятствует тщательному обследованию. В целом имеются данные о вовлечении как задних (преимущественно), так и боковых столбов. Нейропатические симптомы при пеллагре трудно отличить от проявлений алиментарных полинейропатий других типов. Такие симптомы, как тремор, экстрапирамидная ригидность, сосательный и хватательный рефлексы (ранее обозначавшиеся как «энцефалопатия, вызванная дефицитом никотиновой кислоты»), включаются в синдром пеллагры наряду с другими специфическими нарушениями.

Спастико-паретический синдром в отличие от других симптомов пеллагры редко служит проявлением недостаточности. Его основные клинические признаки - спастический парез нижних конечностей, отсутствие брюшных и повышение сухожильных рефлексов, клонусы, разгибательные стопные знаки. Эти симптомы сопровождаются обычно другими проявлениями недостаточности питания, такими как болезнь Вернике, амблиопия и периферическая нейропатия.

Патологоанатомические признаки. Типичные для пеллагры нейропатологические изменения наиболее отчетливо различимы в клетках Беца моторной коры, хотя такие же изменения присутствуют в меньшей степени в более мелких пирамидных клетках коры мозга, клетках базальных ганглиев, двигательных ядер черепных нервов и зубчатых ядер, передних рогов спинного мозга. Пораженные клетки выглядят набухшими, округлыми, имеют эксцентрические ядра и утрачивают свойство окрашиваться по Нисслю. Этот так называемый центральный неврит при пеллагре, по-видимому, представляет собой основное поражение всей двигательной клетки. Поражение спинного мозга проявляется в виде симметричной дегенерации задних столбов, особенно тонкого пучка, и в меньшей степени - кортико-спинальных путей. Дегенерация задних столбов, вероятно, имеет вторичный характер по отношению к дегенерации специфических клеток спинальных ганглиев.

Дефицитная амблиопия (алиментарная нейропатия зрительного нерва, табачно-алкогольная амблиопия)

Данным термином обозначают характерную форму зрительных расстройств, осложняющих болезнь недостаточности питания и обусловленных поражением зрительного нерва, более или менее ограниченного областью макулопупиллярного пучка. Радужка и другие структуры, обеспечивающие механизм рефракции, остаются интактными, что и определяет термин «амблиопия».

Основными симптомами служат слабость и нечеткость видения близких и отдаленных объектов и нарушение цветового зрения, которое нарастает прогрессирующе и незаметно в течение нескольких дней или недель. Помимо снижения остроты зрения, при исследовании обнаруживают двусторонние и примерно симметричные центральные и центроцекальные скотомы, которые крупнее при тестировании с цветными объектами, чем с объектами белого цвета. У некоторых больных отмечают бледность височных отделов дисков зрительных нервов. В отсутствие лечения заболевание прогрессирует до необратимой атрофии зрительного нерва.

Дефицитарная амблиопия была широко распространена во время второй мировой и корейской войн. Хотя ранее эта форма амблиопии была описана в сочетании с бери-бери (обусловленной недостаточностью тиамина) и пеллагрой (связанной с дефицитом ниацина), среди пленных чаще встречались не эти заболевания, а синдром орогенитального дерматита и «горящих стоп».

В США основная часть, если не все случаи, ретробульбарной нейропатии, вызванные токсическим действием алкоголя или табака - так называемая табачно-алкогольная амблиопия, - алиментарного происхождения. Хотя нейропатия зрительных нервов может служить единственным проявлением витаминной недостаточности, чаще она сочетается с другими признаками алиментарного дефицита, например с периферической нейропатией и синдромом Вернике-Корсакова.

Несмотря на то что установлено алиментарное происхождение данной формы амблиопии, специфический витаминный дефицит обнаруживается редко. Как свидетельствуют наблюдения у людей и экспериментальных животных, поражения зрительных нервов могут быть вызваны недостаточностью тиамина (витамин B1), витамина В12 и, возможно, рибофлавина. У злостных курильщиков с дефицитом витамина В12 наблюдается особая предрасположенность к развитию нейропатии зрительных нервов. Существует, вероятно, два механизма патогенеза табачной амблиопии: 1) хроническое отравление цианидом (образующимся в табачном дыме) и 2) нарушения метаболизма жирных кислот, связанные со сдвигами в обмене пропионата в ЦНС. Мнение о том, что цианид или другие вещества, содержащиеся в табачном дыме, оказывают токсическое воздействие на зрительные нервы, не подтверждается экспериментальными данными. А поскольку жирные кислоты участвуют в образовании и сохранении миелина, полагают, что в вовлечении в патологический процесс органов зрения и нервной системы определенную роль играют биохимические последствия дефицита витамина B12.

Больным назначают сбалансированное питание, витамины группы В, а также рекомендуют воздерживаться от употребления алкоголя и курения, если они служат причинными факторами заболевания.

Синдром амблиопии, болевой нейропатии и орогенитального дерматита (синдром Strachan)

Начиная с наблюдений Strachan (1888 и 1897 гг.) было опубликовано много различных сообщений о неврологическом синдроме алиментарной природы, который не соответствовал классическим представлениям о болезнях недостаточности - бери-бери и пеллагре. Сам Strachan связывал данное заболевание с малярией. Известный первоначально как «ямайский неврит», синдром вскоре был диагностирован среди представителей малообеспеченных слоев населения многих слаборазвитых стран тропического региона. Большое число больных с этим синдромом наблюдались также среди населения Мадрида во время гражданской войны в Испании и позднее во время второй мировой войны среди военнопленных на Среднем и Дальнем Востоке. В США пациенты с данным синдромом иногда выявляются среди лиц, страдающих алкоголизмом.

При синдроме Strachan поражаются периферические и зрительные нервы. Вовлечение периферических нервов сопровождается главным образом расстройствами чувствительности (парестезии и болевая гиперестезия в области стопы, утрата поверхностной и глубокой чувствительности, атаксия). Списание стоп и мышечная слабость наблюдаются редко. Ухудшение зрения может прогрессировать до полной слепоты, отмечают бледность дисков зрительных нервов. Крайне редко присоединяются глухота и головокружения, но иногда при вспышках заболевания среди военнопленных эти симптомы оказывались настолько значительными, что получили название «лагерного головокружения». По всем перечисленным признакам данный синдром отличается от бери-бери. Наряду с неврологической симптоматикой у пациентов наблюдают разной степени выраженности стоматоглоссит, дегенерацию радужки и дерматит в области половых органов. Поражения кожных покровов и слизистых оболочек обозначаются как орогенитальный синдром и не имеют ничего общего с кожными изменениями при пеллагре. Патологоанатомические изменения при данном синдроме изучены недостаточно. Помимо поражения макулопупиллярного пучка зрительного нерва, наиболее характерна гибель миелинизированных волокон в задних столбах спинного мозга (тонкий пучок). Это свидетельствует о системной дегенерации центральных отростков крупных биполярных чувствительных нейронов в спинальных ганглиях пояснично-крестцового отдела. Полагают, что утрата болевой и температурной чувствительности обусловлена аксонопатией. Надежных данных о недостаточности специфических витаминов, вызывающей это заболевание, нет.

Подострая сочетанная дегенерация (ПСД) спинного мозга

Так называют заболевание спинного мозга, обусловленное дефицитом витамина B12. В патологический процесс также могут вовлекаться головной мозг, зрительные и периферические нервы, но гораздо реже, чем спинной мозг. Неврологические и гематологические (пернициозная анемия) проявления дефицита витамина B12 довольно своеобразны, поскольку их вызывает не отсутствие витамина B12 в пище, а невозможность переноса малых количеств этого пищевого компонента через слизистую оболочку кишечника. Castle метко охарактеризовал это состояние как «голодание посреди изобилия». Такое алиментарное нарушение относится к категории условной недостаточности, поскольку связано с отсутствием внутреннего фактора в секрете желудка. Иногда неврологические нарушения, вызванные дефицитом витамина B12, наблюдаются у пациентов с заболеваниями дистального отдела тонкого кишечника (болезнь Крона, лимфома) и после хирургических резекций.

Клинические проявления.

Неврологические симптомы наблюдают у большинства пациентов с дефицитом витамина B12. Сначала больные жалуются на общую слабость и парестезии в виде «покалываний после онемения» или других неопределенно описываемых ощущений в дистальных отделах конечностей; нижние конечности могут вовлекаться раньше верхних и наоборот. Парестезии имеют тенденцию к постоянству, неуклонно нарастают и служат источником значительного беспокойства. По мере прогрессирования заболевания походка становится неустойчивой, а движения в конечностях, особенно в нижних, - скованными и неловкими.

На ранних стадиях заболевания, когда отмечаются лишь парестезии, объективной симптоматики может не быть. Позднее, при исследовании неврологического статуса, обнаруживаются признаки поражения задних (в большей степени) и боковых столбов спинного мозга. Наиболее постоянный симптом - утрата вибрационной чувствительности, больше выраженная в нижних конечностях, чем в верхних, и часто распространяющаяся на туловище. Реже страдает чувство положения. Двигательные нарушения обычно ограничиваются нижними конечностями и характеризуются снижением силы, спастичностью, изменениями сухожильных рефлексов, клонусами, разгибательными стопными знаками. Примерно у 50% больных коленные и ахилловы рефлексы снижены или даже отсутствуют, а у 50% - повышены. По мере лечения рефлексы восстанавливаются. Первоначально походка изменяется по типу атактической, позднее - спастико-атактической. Если больного не лечить, у него может развиваться атактическая параплегия с различной степенью выраженности спастики и контрактур в нижних конечностях.

Утрата поверхностной чувствительности с уровня определенного сегмента на туловище, свидетельствующая о вовлечении спиноталамических трактов, наблюдается редко, и в этом случае врач должен заподозрить наличие некоторых других заболеваний спинного мозга. Чаще дефект чувствительности носит форму притупления тактильной, болевой и температурной чувствительности в дистальных отделах конечностей, что характерно для поражения периферических нервов, но такие изменения встречаются редко.

Неврологические симптомы при дефиците витамина B12 симметричны, хотя и не всегда. При явной асимметрии двигательных и чувствительных нарушений, сохраняющейся на протяжении нескольких недель или месяцев, врач должен насторожиться и подумать о правильности поставленного диагноза.

Часто наблюдаются психопатологические симптомы, варьирующие от раздражительности, апатии, сонливости, подозрительности и эмоциональной лабильности до выраженной дезориентации или депрессивного психоза и даже интеллектуальной деградации. Практически у всех пациентов с дефицитом витамина B12, в том числе при синдроме постоперационной мальабсорбции и пернициозной анемии, выявляют нейропатию зрительных нервов со снижением зрения и центроцекальной скотомой. Во всех случаях после системного назначения витамина B12 зрение в какой-то степени восстанавливается. При патологоанатомических исследованиях в случае зрительной нейропатии на фоне дефицита витамина B12 и подострой сочетанной дегенерации спинного мозга выявляют наличие «пятнистой» демиелинизации зрительных нервов. Если поражение зрительных нервов тяжелое, то речь идет об их атрофии. Хотя деменция и амблиопия бывают относительно редкими проявлениями заболевания, та и другая могут оказаться первыми его признаками.

Патологические изменения и патогенез.

Патологический процесс проявляется диффузной неравномерной дегенерацией белого вещества спинного и иногда головного мозга. Сначала отмечается набухание миелиновых оболочек, характеризующееся разделением слоев миелина и образованием внутримиелиновых вакуолей. Вслед за этим происходит слияние мелких очагов тканевой, деструкции в крупные, ткани при этом приобретает вакуолизированный вид. Поражаются как миелиновые оболочки, так и осевые цилиндры, но первые страдают, по-видимому, раньше и в большей степени. Астроцитарный глиоз в ранних очагах минимален, но в более старых выражен значительно. Вначале изменения появляются в задних столбах нижнее шейных и верхнегрудных сегментов, откуда распространяются на выше- и нижележащие отделы спинного мозга, а также в направлении вперед на боковые столбы. Поражение не ограничивается специфическими системами волокон задних и боковых канатиков и неравномерно распределяется по белому веществу.

Патогенез поражений нервной системы при дефиците витамина В12 изучен недостаточно. Гематологические сдвиги и образование мегалобластов, вероятно, обусловлены нарушениями синтеза ДНК; но, поскольку нейроны не способны к делению, этим механизмом нельзя объяснить изменения со стороны ЦНС. Одна из наиболее исследованных функций витамина В12 - его роль как ко-фермента в реакции метилмалонил КоА-мутазы. Нарушение этой стадии метаболизма может вести к продукции измененных жирных кислот, которые служат важными структурными блоками клеточных мембран и миелина. Полагают, что именно этот биохимический дефект каким-то образом обусловливает поражение нервной системы.

Диагностика и лечение.

 Основным препятствием для ранней диагностики служит несоответствие между гематологическими и неврологическими симптомами. В частности, это относится к пациентам, регулярно принимающим фолиевую кислоту, которая способствует поддержанию гематологической ремиссии, в то время как неврологическая симптоматика у них нарастает, часто до развития необратимых дефектов. В подобных случаях целесообразно определить концентрацию витамина B12 в сыворотке крови и провести двухфазный тест Шиллинга.

Лечение при неврологических проявлениях дефицита витамина B12 сходно с таковым при гематологических нарушениях. Пациентам, у которых запасы витамина B12 истощены, требуются высокие дозы кобаламина - по 1000 мкг внутримышечно ежедневно в период госпитализации, затем еженедельно в течение месяца и в дальнейшем ежемесячно на протяжении всей жизни больного.

Важнейшим фактором, определяющим реакцию на лечение, служит течение неврологического заболевания. Выздоровление может быть полным, если терапия начата не позднее чем через несколько недель после появления первых симптомов. В связи с этим ПСД, как и другие осложнения дефицита витамина B12, представляют собой неотложные состояния. Если лечение начато позже - через один-два месяца после начала заболевания, то можно ожидать лишь частичного восстановления функций, при еще более длительной задержке лечения лучшее, на что остается надеяться, - это замедление прогрессирования болезни.

Хотя у многих пациентов со вторичным дефицитом витамина B12 на фоне заболеваний желудочно-кишечного тракта имеется также недостаточность фолиевой кислоты, роль последней в генезе симптомов болезни, в том числе и неврологических, пока не раскрыта.

Дефицит витамина Е

Дети и взрослые, страдающие хроническим поражением печени (билиарная атрезия) или синдромами мальабсорбции, иногда обращаются к врачу по поводу неврологической дисфункции. При физикальном обследовании у них отмечают дизартрию, мозжечковую атаксию, снижение вибрационной чувствительности и чувства положения, сенсорную полинейропатию и отсутствие сухожильных рефлексов. У некоторых больных выявляют офтальмоплегию. Интеллектуальные функции обычно сохранны. При нейропатологическом исследовании у двух взрослых пациентов обнаружили гибель миелинизированных аксонов крупного диаметра в икроножных нервах и аксональную дегенерацию. Очевидные признаки гибели нервных клеток наблюдают в узлах задних корешков, а в задних столбах спинного мозга, ядрах тонкого и клиновидного пучков - признаки дегенерации. Состояние больных улучшается при своевременно начатом лечении с дополнительным введением витамина Е.

Неврологические синдромы, обусловленные гипервитаминозом

Острое токсическое воздействие вызывает головные боли, головокружение, раздражительность и сонливость. Длительный гипервитаминоз А может приводить к хроническому повышению внутричерепного давления (псевдоопухоль мозга).

Избыточное поступление с пищей пиридоксина в количествах, превышающих 2 г в день, вызывает сенсорную нейропатию, характеризующуюся нарастающей атаксией, снижением чувства положения и вибрационной чувствительности, выпадением сухожильных рефлексов. Мышечная сила остается сохранной. Синдром обратим при прекращении поступления пиридоксина.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского