Демиелинизирующие заболевания

Дж. П. Энтел, Б. Г. У. Эрнесон (J. P. Antel, В. С. W. Amason)

Демиелинизирующие заболевания, объединенные в группу неврологических расстройств, представляют собой важную проблему. Это связано, с одной стороны, с их распространенностью, а с другой - с инвалидизацией, которой они сопровождаются. Общей патологоанатомической особенностью демиелинизирующих заболеваний является наличие очаговой или диссеминированной деструкции миелиновых оболочек в ЦНС в сочетании с воспалительной реакцией. Может отмечаться также определенная степень аксонального поражения, но демиелинизация всегда преобладает. Причина ни одного из демиелинизирующих заболеваний не установлена. Согласно современным представлениям, в их патогенезе играют роль аутоиммунные процессы и вирусная инфекция.

Разрушением миелина сопровождаются также и другие состояния, но при этом отсутствует воспалительная реакция. К числу этих заболеваний относятся генетические детерминированные дефекты метаболизма миелина, токсические воздействия, например, моноксидом углерода и условно-патогенная вирусная инфекция олигодендроцитов (например, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия) на фоне несостоятельности иммунитета.

На основе данных анамнеза, клинического обследования и патологоанатомического анализа можно выделить три демиелинизирующих заболевания - рассеянный склероз, острый рассеянный энцефаломиелит (включая постинфекционный и поствакцинальный энцефаломиелиты) и острый некротический геморрагический энцефаломиелит.

Рассеянный склероз

Это заболевание обычно проявляется в форме повторных обострений, сопровождающихся симптомами неврологической дисфункции, обусловленной фокальным или многоочаговым поражением ЦНС. Обострения сменяются ремиссиями и наступают вновь через различные промежутки времени на протяжении многих лет. Как правило, болезнь начинается в юношеском возрасте. Частота обострений наиболее высока в первые 3-4 года заболевания. Первый эпизод болезни может быть настолько малозаметным, что не служит поводом для обращения к врачу, и позже больной с трудом припоминает о нем; кроме того, следующее обострение может произойти лишь 10-20 лет спустя. Во время типичных эпизодов симптоматика нарастает на протяжении периода от нескольких дней до 2- 3 нед и затем регрессирует. Восстановление обычно наступает быстро, за несколько недель, но иногда этот процесс растягивается на месяцы. Степень восстановления значительно варьирует у разных больных и при различных обострениях у одного и того же пациента. Ремиссия может быть полной, особенно после первых атак; однако часто ремиссии бывают неполными, и по мере того как одно обострение сменяет другое, происходит постепенное прогрессирование болезни с нарастанием постоянного неврологического дефицита.

Примерно у 30% пациентов наблюдают медленное, но неуклонно прогрессирующее течение болезни. Это наиболее типично для случаев с началом заболевания после 40 лет. Хотя отдельные пациенты погибают в течение нескольких первых лет после дебюта рассеянного склероза (PC), в среднем выживаемость при PC составляет более 30 лет от начала болезни.

PC отличается полиморфизмом клинических проявлений. Клиническая картина определяется локализацией очага демиелинизации в ЦНС. К числу классических признаков относятся нарушения зрения, нистагм, дизартрия, снижение вибрационной чувствительности и чувства положения, атаксия и интенционный тремор, слабость или паралич в одной или нескольких конечностях, мышечная спастика, расстройства мочеиспускания.

Надежными критериями клинического диагноза PC служат четкий анамнез с указаниями по крайней мере на два эпизода неврологического дефицита и объективные клинические симптомы, свидетельствующие о наличии более чем одного очага поражения в ЦНС. Обнаружение второго очага поражения с помощью лабораторных методов (например, вызванных потенциалов, КТ, ЯМР и урологических исследований) в совокупности с объективными данными о первом очаге поражения служит дополнительным диагностическим критерием. Наличие в СМЖ повышенного уровня иммуноглобулинов при исследовании с олигоклональными полосами подтверждает диагноз, но не заменяет вышеупомянутых критериев. Клинически вероятный PC диагностируется после двух обострений с клинической симптоматикой одного очага поражения либо после одной атаки с клиническими признаками двух очагов поражения (или при наличии одного очага, проявляющегося клинически и второго - параклинически). Наблюдения в динамике за больными с вероятным PC свидетельствуют о значительной диагностической точности данных критериев. Если у бального отмечают симптомы одновременного вовлечения зрительных нервов, ствола мозга, спинного мозга и указания в анамнезе на более чем один эпизод обострения, то диагноз PC может быть установлен с вероятностью, превышающей 95%. В первые годы заболевания, после того как имели место лишь несколько обострений и стойкая неврологическая симптоматика незначительно выражена, постановка диагноза может быть затруднена, и при этом необходимо исключить одиночный или множественные очаги поражения, обусловленные другими причинами.

Патологические изменения.

Отличительной патологоанатомической особенностью PC являются многочисленные рассеянные дискретные очаги демиелинизации, называемые бляшками. Макроскопически бляшки выглядят как участки с четкими очертаниями серо-розового цвета, выступающие на фоне окружающего белого вещества ЦНС. Участки поражения могут распространяться на серое вещество, но при микроскопическом исследовании видна сохранность тел нервных клеток. Размеры бляшек колеблются от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров; более крупные бляшки формируются при слиянии мелких или за счет распространения их границ. Бляшки обнаруживаются на всем протяжении белого вещества, но чаще локализуются в паравентрикулярных и субпиальных областях мозга, а также внутри ствола мозга и в спинном мозге. Их топография согласуется с системой венозного дренирования головного и спинного мозга, при этом не выявлено их соответствия определенным анатомическим структурам. Периферическая нервная система остается интактной. Число бляшек, обнаруживаемых при аутопсии, неизменно превышает число бляшек, ожидаемое на основе имеющейся симптоматики. Следовательно, многие бляшки остаются немыми; это свидетельствует о значительной проводимости импульсов через участки демиелинизации. Действительно, по данным патологоанатомических исследований у 20% больных PC остается клинически немым в течение всей жизни.

Микроскопические особенности бляшек при PC зависят от их возраста. Обычно обнаруживаются очаги поражения различной давности и признаки свежей активности по краям старых поражений. Свежие участки поражения при PC характеризуются накоплениями Т-лимфоцитов и моноцитов с макрофагами вблизи венул и по границам бляшки, где идет процесс разрушения миелина. За деструкцию миелина ответственны проникающие в белое вещество воспалительные клетки. Считается, что векторами распада миелина служат макрофаги (микроглия). Они также выполняют функцию утилизации обломков миелина; нагруженные жиром макрофаги способны сохраняться на протяжении месяцев, а возможно, и лет после угасания острой воспалительной реакции. Плазматические клетки накапливаются внутри бляшек и обычно обнаруживаются в их центральных частях или вблизи от центров.

В пределах очагов демиелинизации или вблизи их границ наблюдается характерная реакция астроглии. В сформированных, неактивных бляшках обычно обнаруживаются плотные фибриллярно-глиозные отложения в участках демиелинизации и лишь небольшое число резидуальных периваскулярных макрофагов. Сообщалось, что число олигодендроцитов по краям бляшки нормальное или увеличенное. Между тем внутри бляшек число олигодендроцитов уменьшено; это указывает на то, что клетки данного типа при PC в конце концов погибают. Тем самым поражение олигодендроцитов может быть первичным событием.

При PC происходит лишь ограниченная регенерация миелина. Причина этого неясна, но, возможно, связана с гибелью олигодендроцитов. С пиальных краев бляшек в спинном мозге ремиелинизация может происходить за счет шванновских клеток периферических нервов. Несмотря на тщательные поиски, вирусных включений в патологических очагах при PC не обнаруживали. Механизмы восстановления после обострений при PC, по-видимому, многообразны. Разрешение отека, подтвержденное при КТ, а также воспаления обеспечивает восстановление сальтаторного проведения по частично демиелинизированным аксонам (тень бляшки). Восстановление проводимости отчасти может быть связано также с включением К⁺-каналов по длиннику оголенных сегментов аксонов, а не исключительно с перехватами Ранвье, как в случае с миелинизированными нервами.

Аксоны внутри бляшек в большинстве случаев сохраняются, хотя при острых поражениях иногда наблюдается отчетливый некроз, сопровождающийся гибелью аксонов. По меньшей мере в 10% бляшек при PC обнаруживается значительная утрата аксонов. Как показывают ультраструктурные исследования, гибель аксонов оказывается более распространенной, чем это можно установить при обычном гистологическом анализе. Встречаются патологоанатомические изменения всех степеней выраженности.

Соответствия патологоанатомических особенностей PC характерным для данного заболевания нарастанию и убыванию неврологической симптоматики, происходящим за считанные часы или дни, проследить не удается. Нарушенная проводимость импульсов по демиелинизированным нервам меняется, и эти изменения связаны с преходящими колебаниями внутренней среды организма, такими как изменения температуры или электролитного баланса, стресс. Лихорадка и даже небольшое повышение температуры тела, например во время приема горячей ванны или при физической нагрузке, могут вызвать декомпенсацию проводимости через участки демиелинизации и привести к исчезновению симптоматики. Механизм такой аксональной утомляемости неизвестен, но предполагается наличие определенного типа блока проведения. Рассматриваемые здесь преходящие колебания симптоматики важно разграничивать с обострениями заболевания.

Этиология.

Причина или причины PC остаются неизвестными. Предполагают, что определенную роль играют иммуноопосредованные или инфекционные факторы, но данные, подтверждающие эти концепции, носят фрагментарный и косвенный характер.

Эпидемиология.

Эпидемиологическими исследованиями установлено несколько фактов, которые в обязательном порядке должны быть включены в любую стройную теорию заболевания. Средний возраст возникновения первого клинического эпизода PC приходится на 3-4-е десятилетия жизни. Среди заболевших 60% - женщины. Исключительно редко болезнь начинается в детстве и в возрасте старше 60 лет, но такие случаи известны.

В целом частота заболевания в климатических зонах с умеренным климатом превышает таковую в тропиках, но отмечаются различия по частоте между регионами со сходным климатом. Следовательно, распространенность заболевания не зависит только от географической широты и температуры. Частота PC на Севере Европы, в Канаде и северных штатах США достигает около 10 новых случаев ежегодно на 100 000 жителей в возрасте от 20 до 50 лет. Частота в Австралии, Новой Зеландии и южных штатах США составляет от 1/3 до 1/2 от данного показателя; в Японии, всех странах Востока и Африке PC наблюдается редко. Некоторые эпидемиологические данные позволяют также предполагать, что лица, мигрирующие в детском возрасте из районов высокого риска PC в районы низкого риска, могут быть частично защищены от PC. Эти данные согласуются с существованием фактора внешней среды, вероятно, вирусной природы и, возможно, географически ограниченного, который влияет на развитие PC.

Генетические факторы.

Частота PC среди американцев индейской и негроидной популяции ниже, чем среди европеоидного населения, проживающего в этих районах. Это позволяет предполагать, что генетические факторы также влияют на восприимчивость к заболеванию. У близких родственников больных PC (родители, братья, сестры) риск возникновения PC заболевания повышен в 8 раз. Это может отражать взаимодействие нескольких генетических факторов наряду с влиянием условий внешней среды или сочетанный эффект тех и других факторов. При изучении PC у монозиготных близнецов было обнаружено, что у них более высокая конкордантность по PC, чем у дизиготных близнецов; конкордантность среди идентичных близнецов превышала 50%. В семейных исследованиях не удалось обнаружить каких-либо прогностических генетических особенностей, но их результаты убедительно свидетельствуют о генетически детерминированной предрасположенности к болезни.

Среди пациентов с PC с повышенной частотой встречаются определенные антигены гисто-совместимости (HLA). У страдающих PC представителей европеоидной популяции с высокой частотой встречаются аллели HLA-B7 и DW2. Большинство болезней, для которых установлена ассоциация с HLA, являются по своей природе аутоиммунными; именно с этих позиций рассматривается в настоящее время и этиология PC. У большинства американцев негроидного происхождения, больных PC, обнаруживают аллель DW2; этот аллель редко встречается у представителей негроидной популяции в Африке, среди которых случаи PC практически неизвестны. Следовательно, должен существовать сцепленный с HLA генетический фактор, определяющий предрасположенность к PC, но поскольку у подавляющего большинства лиц, имеющих В7 или DW2, болезнь не развивается, то, по-видимому, играют роль дополнительные генетические факторы или факторы внешней среды. Представляется парадоксальным то, что у сибсов, конкордантных по PC, показатели конкордантности по гаплотипам HLA незначительно превышают возможные ожидаемые величины. Аллель HLA-B12 реже встречается у больных PC, чем в общей популяции. Эти данные позволяют предполагать, что при PC могут действовать генетически детерминированные защитные факторы.

Поражения, свойственные PC, имитируются патологоанатомическими изменениями при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите ОАЭ) - аутоиммунном заболевании, индуцируемом у животных путем иммунизации миелином. Поражения при ЭАЭ являются демиелинизирующими, перивентрикулярными, напоминают бляшки, присутствуют при хронической и рецидивирующей формах и характеризуются воспалительным инфильтратом, состоящим из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. При ЭАЭ причиной заболевания служит сенситивность Т-лимфоцитов к единственному антигену, известному как основной белок миелина; между тем при PC сенситивность к основному белку миелина не установлена. Эти данные свидетельствуют о том, что если PC представляет собой аутоиммунный процесс, как это следует из клинических и гистологических параллелей с ЭАЭ, то существует какой-то иной антиген, чем основной белок миелина. Попытки обнаружить какой-либо антиген, на который реагируют лишь больные PC, потерпели неудачу.

При обострениях PC изменяются свойства моноцитов и лимфоцитов периферической крови. Эти изменения включают повышение секреции простагландинов макрофагами (что в свою очередь оказывает влияние на свойства лимфоцитов), угнетение функции клеток-супрессоров и увеличение числа активированных Т-клеток, подтверждаемое экспрессией характерных для активированных клеток поверхностных антигенов, возрастание Т-зависимой секреции иммуноглобулинов in vitro, недостаточную продукцию интерферона и, возможно, снижение функции клеток-естественных киллеров (ЕК). Имеют ли эти изменения отношение к этиологии PC, неизвестно.

В СМЖ во время активной стадии болезни наблюдаются очевидные признаки активации Т-клеток. Избыточная продукция IgG в ЦНС характерна для всех стадий PC; отражает ли это присутствие в мозге при PC какого-то стимулятора В-клеток или результат дефекта иммунной регуляции, неизвестно. Вирусную инфекцию мозга продолжают считать возможной причиной PC, несмотря на тот факт, что все попытки изолировать или пассировать вирус из мозга больных PC или визуализировать вирус в ткани мозга потерпели неудачу.

Провоцирующие факторы.

Полагают, что факторами, провоцирующими первое обострение PC, могут служить различные инфекции, травмы и даже эмоциональные расстройства. Однако убедительных доказательств этого нет. Вероятность возникновения обострения PC на протяжении первых 6 мес беременности выше случайной, тем не менее установлено, что во время II и III триместров беременности риск обострения снижается. Не удалось показать также связи травмы, включая люмбальную пункцию, миелографию и хирургическое вмешательство с обострениями или нарастанием инвалидизации, как и влияния эмоциональных срывов на темп течения болезни. Как показывает практика, вакцинации также не провоцируют обострений PC.

Клинические проявления.

Первый эпизод PC может манифестировать лишь единственным симптомом (45% случаев) или более чем одним симптомом (55%). Приблизительно у 40% больных PC наблюдают неврит зрительного нерва в момент дебюта заболевания или когда-либо по ходу его течения. Неврит зрительного нерва проявляется частичной или полной утратой зрения обычно на один и редко на оба глаза и часто сопровождается болью при движениях глазного яблока. В наибольшей степени страдает макулярное зрение (центральная скотома), но наблюдаемые дефекты полей зрения весьма разнообразны. Иногда симптомом заболевания в начальной его стадии служат расстройства цветового восприятия. Менее чем у 50% пациентов с невритом зрительного нерва выявляют признаки воспаления диска зрительного нерва (папиллит); у остальных же в начале заболевания каких-либо изменений со стороны диска зрительного нерва не обнаруживают, что свидетельствует о развитии очага демиелинизации на некотором расстоянии позади диска (ретробульбарный неврит). В последующем наступает атрофия зрительного нерва, определяемая по побледнению диска зрительного нерва.

Важно помнить, что в большинстве случаев неврит зрительного нерва встречается как изолированное проявление. У 40% пациентов с невритом зрительного нерва в дальнейшем развивается PC; к сожалению, очень сложно предсказать, у кого из этих больных разовьется PC, а у кого - нет, но присутствие олигоклональных полос в СМЖ, по-видимому, служит неблагоприятным признаком. Встречается ли неврит зрительного нерва изолированно или по неясным причинам представляет собой стертую форму PC с единичным обострением, неизвестно. Примерно 33% больных с невритом зрительного нерва выздоравливают полностью, 33% - частично, у остальных восстановления не происходит либо оно незначительно. При исследовании вызванных зрительных потенциалов более чем в 80% подтвержденных случаев PC наблюдают увеличение латентности вызванного потенциала в затылочной коре; менее чем в половине из этих случаев данное изменение может быть расценено как предвестник неврита зрительного нерва. Четкое субклиническое вовлечение зрительных путей весьма распространено.

При PC часто встречаются неврологические симптомы, обусловленные поражением ствола мозга, мозжечка и спинного мозга. Диплопию наблюдают при вовлечении волокон III, IV или VI черепных нервов по ходу их в ЦНС или в связи с ядерной офтальмоплегией. Ядерная офтальмоплегия развивается при повреждении заднего продольного пучка и характеризуется невозможностью приведения одного глаза при попытке произвести сочетанный поворот глазных яблок в сторону, но вместе с этим наблюдается полное отведение другого глаза и его горизонтальный нистагм. Билатеральная ядерная офтальмоплегия у взрослого молодого человека практически патогномонична для PC, хотя имеется несколько сообщений о случаях двусторонней ядерной офтальмоплегии при системной красной волчанке. Другим клиническим признаком вовлечения мозгового ствола служат гипестезия в области лица и тригеминальная невралгия (V черепной нерв). Если тригеминальная невралгия отмечается у молодого взрослого человека, то со всей серьезностью должен встать вопрос о том, что в ее основе, возможно, лежит PC. Часто наблюдаются также паралич Белла и лицевой гемиспазм (VII черепной нерв), головокружение, рвота и нистагм (вестибулярная часть VIII черепного нерва); реже встречаются жалобы на глухоту. Поражение связей мозжечка или спиноцеребеллярных путей приводит к атаксии, сопровождающейся скандированной речью, раскачиванием головы, шаткостью походки, интенционным тремором конечностей, нарушениями, возникающими у больного в положении стоя и при ходьбе. Мозжечковая атаксия может сопровождаться сенсорной атаксией, обусловленной вовлечением спинного мозга.

Поражения спинного мозга приводят к многообразным двигательным и чувствительным расстройствам. Перерыв волокон кортикоспинальных путей влечет развитие классических признаков дисфункции центрального мотонейрона (парез, повышение мышечного тонуса по спастическому типу, гиперрефлексия, клонусы, рефлекс Бабинского, выпадение брюшных кожных рефлексов). Поражение задних столбов спинного мозга вызывает утрату или снижение мышечно-суставной и вибрационной чувствительности, а также частые жалобы на ощущение покалываний, стягивания в конечностях и «обруча» вокруг туловища. Реже утрачивается или снижается болевая и температурная чувствительность, что отражает вовлечение спиноталамических путей. Частичные поражения чувствительных путей и задних корешков в местах их входа в спинной мозг провоцируют болевые дизестезии, а также прерывание рефлекторных дуг. Иногда спинальные очаги дают пароксизмальные симптомы, включая тонические спазмы, часто болезненные.

Распространенными признаками вовлечения спинного мозга служат симптомы дисфункции мочевого пузыря, включая задержку опорожнения, императивные позывы, учащенное мочеиспускание и недержание мочи. Больные часто страдают от дисфункции кишечника, особенно от запоров. При целенаправленном расспросе мужчин с PC часто выявляются жалобы на снижение половой функции; существуют методы определения ее физических и психогенных причин. Некоторые больные PC испытывают при сгибании шеи шокоподобное ощущение электрического разряда, называемое симптомом Лермитта.

Тяжелые поражения спинного мозга могут привести к утрате функций, иногда полной, ниже уровня поражения; частичные поражения могут сопровождаться синдромом половинного поперечного поражения спинного мозга Броун-Секара. Любое из этих проявлений обозначают как поперечный миелит. Единичный эпизод поперечного миелита без последующего прогрессирования заболевания может, как и эпизод изолированного неврита зрительного нерва, представлять собой стертую форму PC, хотя в дальнейшем PC развивается менее чем у 10% больных с острым поперечным миелитом. Как и при невритах зрительных нервов, примерно у 33% больных с поперечным миелитом происходит полное восстановление, у 33% - частичное, и у остальных улучшения не наступает. Необходимо подчеркнуть, что симптомы поражения спинного мозга преобладают у большинства пациентов с развернутой клиникой PC.

Церебральная симптоматика у больных PC может обусловливаться широким вовлечением субкортикального и центрального белого вещества. При распространенных поражениях мозга нередко страдает интеллект, причем иногда - разрушительно.

Самое типичное эмоциональное расстройство при PC - депрессия. Эйфория, если она имеет место, свидетельствует о диффузном поражении мозга и часто сочетается с деменцией и псевдо-бульбарным параличом. У 3-5% больных (в 2 раза выше ожидаемого уровня) возникают один или более эпилептических припадков, предположительно в связи с распространением бляшек на серое вещество. Очаговые неврологические симптомы церебрального генеза, такие как гемипарез, гомонимная гемианопсия и дисфазия, наблюдаются при PC лишь в редких случаях.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского