Патогенез инсулиннезависимого диабета II типа

Дэниел У. Фостер (Daniel W. foster)

Успехи в понимании патогенеза инсулиннезависимого диабета незначительны. Хотя эта болезнь поражает членов определенных семей, способы его наследования неизвестны, за исключением варианта, называемого диабет взрослого типа у детей (MODY). Он проявляется легкой гипергликемией у молодых лиц, которые резистентны к кетозу. На то, что оно передается как аутосомно-доминантный признак, указывают четыре группы фактов. Во-первых, при обследовании более 20 семей была обнаружена прямая передача в трех поколениях. Во-вторых, при наличии диабета у одного из родителей отношение больных диабетом детей к здоровым составляет 1:1. В-третьих, болезнь имеется примерно у 90% облигатных носителей. В-четвертых, прямая передача от мужчины к мужчине исключает наследование, сцепленное с Х-хромосомой.

При ИНЗСД не выявлено каких-либо ассоциаций с HLA и не предполагается участие в его патогенезе аутоиммунных механизмов. 5'-Фланкирующая область структурного гена инсулина, локализованного на коротком плече 11-й хромосомы, полиморфна по числу и организации соседних повторяющихся нуклеотидов, начиная с 363-й пары оснований перед участком транскрипции. Вначале полагали, что с наличием ИНЗСД I типа коррелирует гомозиготность по длинной вставке (более 1500 пар оснований), но последующие работы не подтвердили уникальности такой связи. Генетическим маркером некоторых форм болезни II типа предлагали считать также вызываемое алкоголем покраснение лица после приема хлорпропамида. Какова бы ни была природа генетических влияний, они проявляются достаточно сильно, поскольку показатель конкордантности по диабету среди близнецов с заболеванием II типа достигает 100%. Точно так же риск заболевания у потомков и сиблингов больных с ИНЗСД выше, чем риск при диабете I типа.

У больных с ИНЗСД 2-го типа выявлены два физиологических дефекта: нарушенная секреция инсулина и резистентность тканей-мишеней к его действию. Какой из этих дефектов первичен, неясно. Большинство больных диабетом II типа страдают ожирением, часто массивным, и на этом основании предполагается, что связанная с ожирением инсулинорезистентность приводит к истощению р-клеток, т. е. что секреторный дефект вторичен. С другой стороны, многие лица с массивным ожирением не страдают диабетом, у них не нарушена толерантность к глюкозе. Это свидетельствует о том, что само по себе ожирение при нормальной реактивности р-клеток не приводит к диабету. Картина осложняется еще и тем, что нарушение секреторной функции р-клеток может обусловливаться гипергликемией, а инсулинорезистентность - относительной инсулиновой недостаточностью. Интенсивная терапия диетой или инсулином способствует нормализации уровня сахара в крови, может частично восстанавливать способность к секреции инсулина, равно как и чувствительность к нему. К сожалению, это не помогает решить вопрос о первичности того или иного нарушения: секреторного дефекта или инсулинорезистентности. Автор считает, что первоначально нарушения происходят в островковых клетках и именно эти нарушения лежат в основе развития диабета, но при этом отмечает, что для возникновения явной гипергликемии необходима приобретенная (обычно связанная с ожирением) инсулинорезистентность. Такая точка зрения согласуется с данными о том, что масса р-клеток при ИНЗСД II типа в отличие от ситуации при ИЗСД I типа не меняется.

Хотя инсулинорезистентность при ИНЗСД II типа сопровождается снижением числа инсулиновых рецепторов, она имеет в основном пострецепторную природу. Если результаты экспериментов на животных применимы к человеку, то пострецепторный дефект заключается, по всей вероятности, в недостаточности связанных с микросомами глюкозотранспортирующих единиц. Эти единицы, облегчающие диффузию глюкозы через плазматическую мембрану, в норме быстро мобилизуются при взаимодействии инсулина с его рецептором на той же мембране. У крыс с ожирением или с экспериментальным диабетом внутриклеточные запасы таких переносчиков снижены, восстановить же их можно снижением массы тела и инсулинотерапией соответственно.

Редкая форма ИНЗСД II типа, клинически протекающая легко, обусловлена продукцией аномального инсулина, который плохо взаимодействует с инсулиновыми рецепторами. Такие больные нормально реагируют на экзогенный инсулин.

Клинические проявления.

Симптоматика сахарного диабета у больных варьирует. Чаще всего они обращаются к врачу по поводу нарушений, связанных с гипергликемией (полиурия, полидипсия, полифагия), но первым сигналом может быть и острая декомпенсация метаболизма, приводящая к диабетической коме. Иногда вначале проявляются дегенеративные осложнения, такие как нейропатия, а симптомы гипергликемии отсутствуют. Нарушения метаболизма обусловлены относительной или абсолютной недостаточностью инсулина и относительным или абсолютным избытком глюкагона. Обычно к декомпенсации метаболизма приводит именно повышение молярного отношения глюкагон/инсулин. Это отношение может меняться вследствие как снижения уровня инсулина, так и возрастания концентрации глюкагона отдельно или вместе. Теоретически тот же эффект должно было бы давать изменение биологической реакции на любой из этих гормонов. Так, инсулинорезистентность могла бы вызывать метаболические эффекты, свойственные возрастанию отношения глюкагон/инсулин, хотя бы это отношение, рассчитанное по результатам радиоиммунологического определения обоих гормонов в плазме, и не было бы значительно изменено или даже оказывалось бы сниженным (если глюкагон биологически активен, а инсулин относительно неактивен). Связь между метаболическими нарушениями и дегенеративными осложнениями обсуждается ниже. В типичных случаях клинические проявления ИЗСД и ИНЗСД различны.

Инсулинзависимый диабет.

Инсулинзависимый диабет возникает, как правило, в возрасте до 40 лет. В США наиболее часто заболевают лица в возрасте около 14 лет. Болезнь протекает остро. Жажда, чрезмерное мочеотделение, повышенный аппетит проявляются в течение нескольких дней, резко снижается масса тела. У некоторых больных наблюдается кетоацидоз, возникающий во время интеркуррентного заболевания или после хирургической операции. Больные диабетом I типа могут иметь нормальную массу тела или быть истощенными в зависимости от интервала времени между появлением симптомов и началом лечения. В характерных случаях уровень инсулина в плазме низок или вообще не определяется. Уровень глюкагона повышен, но под действием инсулина снижается. После появления симптомов необходима терапия инсулином. Иногда начальный эпизод кетоацидоза сменяется бессимптомным периодом (период «медового месяца»), когда лечения не требуется.

Инсулиннезависимый диабет.

 Заболевание поражает обычно лиц среднего или пожилого возраста. В типичном случае больной страдает ожирением. Симптомы развиваются медленнее, чем при ИЗСД, и диагноз часто ставят по повышенному уровню глюкозы, обнаруженному при лабораторном исследовании, у лица, не предъявляющего никаких жалоб. В отличие от инсулинзависимого диабета уровень инсулина в плазме в абсолютных единицах нормальный или повышен, хотя и ниже того, которого следовало бы ожидать, исходя из концентрации глюкозы в плазме, т. е. имеется относительная инсулиновая недостаточность. Иначе говоря, у здоровых людей при повышении содержания глюкозы в плазме до диабетического уровня концентрация инсулина должна была бы быть выше. Это свидетельствует об упомянутом ранее дефекте секреции инсулина при ИНЗСД. Метаболизм глюкагона при инсулиннезависимом диабете подчиняется сложным закономерностям. Хотя его повышенная концентрация в плазме натощак и может снижаться под влиянием больших доз инсулина, усиленная реакция глюкагона на пищевые вещества оказывается неподавляемой, т. е. функция а-клеток нарушается. По неизвестным причинам у больных инсулиннезависимым диабетом кетоацидоз не развивается. При декомпенсации они впадают в гиперосмолярную некетозную кому. Одна из гипотез, объясняющих отсутствие кетоацидоза при стрессе, заключается в том, что печень таких больных резистентна к глюкагону и уровень малонил-КоА остается высоким, ингибируя окисление жирных кислот по кетогенному пути. Если удается снизить массу тела, больным не требуется иного лечения, кроме диетотерапии. Большинство больных, которым диетотерапии недостаточно, реагируют на препараты сульфонилмочевины, но у многих из них гипергликемия и в этом случае снижается в меньшей степени, чем нужно для компенсации диабета. Именно поэтому многие больные с ИНЗСД получают инсулин.

Общая характеристика ИЗСД и ИНЗСД

Диета.

Вначале оценивают суточную потребность в количестве калорий, исходя из идеальной массы тела (определяемой по таблицам страхования жизни). На основании этого рассчитывают необходимые количества углеводов, жиров и белка и составляют диету с учетом системы эквивалентов, разработанной Американской Диабетологической Ассоциацией. Рекомендации Совета по пищевым продуктам и питанию для взрослых лиц со средней физической активностью с возрастом уменьшаются и колеблются от 42 ккал/кг массы тела для 18-летних юношей до 33 ккал/кг для 75-летних женщин. Как правило, следует потреблять несколько меньшее количество калорий, чем указано в официальных рекомендациях: мужчинам целесообразно начинать с 36 ккал/кг, женщинам с 34 ккал/кг. Но иногда для достижения желаемой массы тела может потребоваться некоторое увеличение или уменьшение этих показателей.

Минимальная потребность в белке при хорошем питании составляет примерно 0,9 г/кг массы тела в день. Рекомендуемое содержание углеводов - 40-60% от общей калорийности диеты, но в отдельных случаях оно может быть увеличено до 85%. К белково-углеводной пище добавляют достаточное количество жиров, чтобы довести потребление калорий до желаемого уровня. Хотя из диеты больных диабетом сахарозу обычно исключают, но ряд исследований свидетельствует о том, что при умеренном потреблении сахара гипергликемия после еды не усиливается. В настоящее время большинство диет для больных диабетом предусматривает включение полиненасыщенных жиров в качестве противоатерогенного средства. Часто также рекомендуют увеличить содержание пищевых волокон.

После принятия решения относительно необходимого потребления калорий и их распределения между жирами, белками и углеводами составляют диету с указанием конкретных эквивалентов. Например, диета в 2200 ккал, в которой 50% калорийности составляют углеводы, а количество белка равно 1-1,5 г/кг массы тела, может включать 2 молочных, 7 фруктовых, 12 хлебных, 8 мясных, 4 жировых эквивалента и неограниченное количество овощей типа А. На практике обычно используют предварительно рассчитанные диеты с определенным содержанием калорий, которые составлены Американской Диабетологической Ассоциацией. Особое внимание следует уделять тем продуктам, которые больной любит и которые ему доступны. Продукты целесообразно сначала взвесить и измерить. Диету для больных диабетом устанавливают надолго, поэтому необходимо учитывать все ее стороны. Однако разовые или двухразовые нарушения в приеме пищи возможны. Так, больным диабетом подросткам можно в качестве особого поощрения разрешить съесть обычно запрещаемый десерт, но они должны понимать, что завтра необходимо будет вернуться к диете. Даже у взрослых методика «поощрения» часто обеспечивает лучшее соблюдение диеты, чем более жесткие требования. В идеальном случае больные должны пройти обучение у диетологов по определенной программе. Такие уроки можно организовать в крупных лечебных учреждениях. Если больной живет в небольшом селении, ему, вероятно, следует пройти начальное обучение в более крупном центре.

Для больных диабетом, получающих инсулин, также важно распределять калории, чтобы исключить гипогликемию. Типичная схема могла бы быть следующей: 20% от общей калорийности на завтрак, 35% - на ленч, 30% - на обед и 15% - на ужин. Иногда оказывается необходимым и полдник. При разном образе жизни необходимо по-разному распределять калории в течение дня: так, человек, работающий по вечерам или ночью, должен изменить время максимального приема пищи.

Определение реальных реакций гликемии на потребление пищи поставило под сомнение традиционный подход к диетотерапии. В настоящее время установлено, что продукты одного веса и содержащие одинаковое количество жиров, углеводов или белков могут обусловливать разный прирост глюкозы в плазме после еды. Для отражения этих различий введено понятий «гликемический индекс». При расчете гликемического индекса определяют средний уровень глюкозы в плазме на 2-3-часовой период после приема данного продукта и сравнивают этот уровень с таковым после приема стандартной пищи известного состава, например хлеба. В принципе такой подход оправдан, поскольку он дает представление о реальной реакции гликемии на пищевые продукты. Однако применять его ко всем больным диабетом пока нельзя. Нужно проверить продукты и их возможные сочетания, прежде чем диеты, основанные на гликемических индексах, удастся сравнить с диетами, основанными на стандартных эквивалентах, в обычных условиях.

Значение диеты при лечении больных зависит от типа заболевания. У больных, нуждающихся в инсулине, особенно у тех, кто находится на интенсивном инсулиновом режиме, состав диеты не играет решающей роли, так как инсулинотерапию можно «подстроить» под широкие колебания рациона. Больные инсулиннезависимым диабетом, не получающие экзогенного инсулина, должны более строго придерживаться назначенной диеты, поскольку эндогенные резервы инсулина у них ограничены. Такие больные могут реагировать на возросшие потребности, создаваемые избытком калорий или большим потреблением легко всасывающихся углеводов. Таким образом, у лиц с инсулиннезависимым диабетом диета имеет первостепенное значение.

Состав пищевых эквивалентов¹

¹ Приведен состав одного эквивалента.

² Овощи типа А содержат мало углеводов, жиров или белка, и их можно есть в любом количестве. Приведены эквиваленты дня овощей типа Б.

³ Расчетная цифра для эквивалента хлеба-68 кал, а для эквивалента мяса-73 кал, исходя из 4 ккал/г для углеводов и белка и 9 ккал/г для жира. Цифры 70 и 75 кал приведены для облегчения расчетов.

Диета для больных диабетом, рассчитанная на 2200 кал (50 % углеводов)

К овощам типа Б относятся свекла, морковь, лук, зеленый горошек, тыква, брюква, кабачки и репа. По желанию полчашки-чашку можно заменить на один фруктовый эквивалент. Потребление всех других распространенных овощей не ограничивается.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского