Смешанная дисгенезия гонад

Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффин Ш (Jean D. Wilson, James E. Griffin Ш)

Клинические проявления.

Смешанная дисгенезия гонад - это состояние, при котором у фенотипических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой - гонадальный тяж. У большинства больных обнаруживается мозаицизм 45, Х/46, XY, по клинические проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома неизвестна, но, по данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальности гениталий у новорожденных.

Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчиков при рождении не полностью вирилизированы. У большинства обнаруживают амбисексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально; лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и по крайней мере одна маточная труба.

До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертатном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдига, но семенные канальцы лишены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертолн. Гонадальный тяж - тонкое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на тазовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секретирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад.

Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии гонад - низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множественные пигментированные родимые пятна, вальгусную деформацию предплечий, складчатость шеи и низкорослость (рост менее 150 см).

Практически все больные хроматинотрицательны.

При обследовании группы больных у 60% был обнаружен кариотип 45, X/46.XY, у остальных - кариотип 46, XY, но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линиями клеток. Причину мозаицизма 45, Х/46, XY лучше всего объясняет утрата Y-хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY-зиготы, подобная постулируемой потере Х-хромосомы при мозаицизме 46, XY/47, XXY.

Патофизиология.

Предполагают, что 46, XY-клеточная линия стимулирует дифференцировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатерального гонадального тяжа, но реальное сопоставление кариотипическнх и фенотипических проявлений не подтверждает такой зависимости. Больше того, отсутствует корреляция между процентом культивируемых клеток крови или кожи, содержащих 45, Х или 46. XY, и степенью развития гонад или соматическими аномалиями.

Как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков in utero осуществляется не полностью. Поскольку в пубертате клетки Лейдига функционируют нормально, недостаточная внутриутробная вирилизация может быть следствием запаздывания развития яичка, клетки Лейдига в котором в конце концов приобретают способность к нормальному функционированию. Возможно также, что яичко плода просто не способно синтезировать нужное количество вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и андрогенов.

Лечение. Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли. Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гонадобластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще подвержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Х-дисгенезии гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальные тяжи. Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплоративную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли гонад могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андрогены и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать феминизацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены.

Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем детском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них также повышен риск появления опухолей гонад. В каких же случаях можно без опасений сохранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошоночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках; опухоли, появляющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ип-силатерального мюллерова протока; опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралатеральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальные яички, кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку и когда они не связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных операций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта.

Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выбирают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка я детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.

Истинный гермафродитизм

Клинические проявления.

Истинный гермафродитизм - это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гистологическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить только строму яичника без ооцитов недостаточно). Частота встречаемости синдрома неизвестна, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы:

1) у 20% с обеих сторон присутствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис);

2) у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой - либо яичник, либо яичко;

3) у остальных на одной стороне присутствует яичко, а на другой - яичник.

Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных; у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50%- неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит придаток, семявыносящий проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% - маточная труба. Матка обычно гипоплазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положение, но яички или овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% - в паховом канале, у остальных - в полости живота.

Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени; у 75%) больных появляется гинекомастия и примерно у 50% - менструации. У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии. Овуляция происходит примерно у 25% больных - чаще, чем сперматогенез. У лиц с мужским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные индивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко.

Патофизиология.

Примерно у 60% больных кариотип 46, XX, у 10% - 46, XY, а у остальных - хромосомный мозаицизм, при котором присутствует клеточая линия с Y-хромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае присутствует достаточное количество генетического материала Y-хромосомы (вследствие транслокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной ткани. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX, что обусловлено, вероятно, присутствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией.

Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система. Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобладает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды.

Лечение.

Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фенотипу (и полу воспитания), и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY-клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них опухоли.

Нарушения гонадного пола

О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному ифенотипическому полу.

Чистая дисгенезия гонад

Клинические проявления.

Чистая дисгенезия гонад - это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентичны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточные трубы и половой инфантилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY), при этом у них практически отсутствуют врожденные аномалии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генетической точки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонад с минимальными соматическими аномалиями по клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170 см). Дефицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дисгенезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано. Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь производными мюллеровых протоков.

В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гоиадобластомы (при кариотипе 46, XY). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза.

Патофизиология.

Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описания случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY. (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии гонад или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого разграничения служит тот факт: что как XX-, так и XY-варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких сибсов; это часто наблюдалось при браках между кровными родственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY; иногда мутация передается, по-видимому, как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространенность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, проявляющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек; механизм этого неясен. Если гонады не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нефункционирующими гонадами, секреция гонадотропинов повышена, а эстрогенов снижена.

Лечение.

Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгенезии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости. Больным с кариотипом 46, XY после установления диагноза следует провести эксплоративную операцию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации. Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но прогноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.

Синдром отсутствия тестикул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм)

Клинические проявления.

Индивиды с кариотипом 46, XY, у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фенотип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгенезии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в процессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному - полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различной степени или нормальным мужским фенотипом, за исключением двусторонней анорхии.

Самая чистая форма патологии - это лица с женским фенотипом и кариотипом 46, XY. У них нет тестикул, выражен половой инфантилизм и отсутствуют как производные мюллеровых протоков, так и акцессорные органы мужской репродуктивной системы. Такие больные отличаются от лиц с 46, XY-формой чистой дисгенезии гонад тем, что у них не удается обнаружить никаких остатков гонад: ни гонадальных тяжей, ни производных мюллеровых протоков. Тестикулярная недостаточность должна возникать на этапе между началом образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и секрецией тестостерона, т. е. уже после развития семенных канальцев, но перед началом функционирования клеток Лейдига.

У других больных клиническая картина свидетельствует о более позднем проявлении тестикулярной недостаточности в процессе внутриутробного развития, и у них могут возникать трудности при выборе пола. В некоторых случаях недостаточность регрессии мюллеровых протоков может быть выражена сильнее, чем недостаточность секреции тестостерона, но полного развития мюллеровых структур не происходит никогда. У лиц с более значительной вирилизацией наружные половые органы имеют мужской фенотип, но могут одновременно присутствовать и рудиментарные яйцеводы и семявыносящие протоки.

Выделяют также синдром двусторонней анорхии у лиц с мужским фенотипом. При этом у больных отсутствуют мюллеровы структуры и гонады, но система вольфовых протоков и наружные половые органы развиты по мужскому тину. Наличие микропениса означает, что недостаточность опосредованного андрогенами роста полового члена возникает на поздних стадиях эмбриогенеза, уже после завершения анатомического формирования мужской уретры. После ожидаемого времени полового созревания у одних больных развивается постоянная гинекомастия, у других - нет.

Патофизиология.

Патогенез болезни неясен. Регрессия яичек могла бы определяться мутантным геном, тератогеном или травмой. Описаны множественные случаи агонадизма в одной и той же семье, причем у одних больных нарушение было односторонним, а у других - двусторонним.

Количественная динамика секреции половых стероидов изучена недостаточно. У двух больных с женским фенотипом и первичной аменореей, половым инфантилизмом и отсутствием внутренних половых органов кинетика андрогенов и эстрогенов была сходной с таковой при дисгенезии гонад; скорость продукции эстрогенов была низкой, секрецию тестостерона вообще не удалось обнаружить, что подтверждает функциональное, а не только анатомическое отсутствие яичек. У одного больного с мужским фенотипом и двусторонней анорхией продукция тестостерона и эстрогенов осуществлялась лишь за счет их периферического образования из андростендиона плазмы. Однако у некоторых больных, у которых при лапаротомии не удавалось обнаружить яички, уровень тестостерона в крови превышал таковой у кастрированных индивидов; вероятно, гормон продуцировался остатками яичек.

Лечение.

Лиц с половым инфантилизмом и женским фенотипом следует лечить так же, как больных с дисгенезией гонад, т. е. им необходимо вводить эстрогены в количестве, способном вызвать развитие молочных желез и характерные для женщины соматических изменения. В случае любых проявлений сопутствующей агенезии влагалища показаны хирургические или консервативные методы. Подобно этому, лицам с мужским фенотипом и анорхией следует вводить андрогены в количестве, которое могло бы обеспечить развитие нормальных мужских вторичных половых признаков. Больным с неполной вирилизацией или амбисексуальным развитием наружных половых органов требуется индивидуальный подход к решению вопроса о необходимости хирургического лечения, помимо гормонального лечения в срок ожидаемого полового созревания.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского