Синдром эутиреоидной патологии

Сидней Г. Ингбар (Sidney H. Ingbar)

Тяжелые заболевания, физические травмы или психические стрессы могут вызывать изменения динамики тиреоидных гормонов, обусловливая такое сочетание тиреоидных показателей, которое обозначают как синдром эутиреоидной патологии (СЭП). К изменениям, регистрируемым при СЭП, относятся сдвиги в периферическом транспорте и метаболизме тиреоидных гормонов, в регуляции секреции ТТГ, а в некоторых случаях и в функции самой щитовидной железы. Действуя порознь или вместе, эти сдвиги приводят к таким изменениям концентрации тиреоидных гормонов, как общих, так и свободных, которые позволяют выделить несколько вариантов СЭП. В силу распространенности разнообразных болезней среди населения и неспецифичности нарушений, вызываемых СЭП, последний служит, вероятно, более частой причиной изменений концентрации тиреоидных гормонов, чем сами заболевания щитовидной железы.

Вариант СЭП с нормальным уровнем Т4.

Постоянным признаком СЭП служит сниженная продукция Т3 из-за торможения периферического 5'-монодейоднрования Т4. Это проявляется снижением общей концентрации Т3 в сыворотке крови, которое зависит от тяжести заболевания, У больных в состоянии средней тяжести общая концентрация Т4 в сыворотке остается в пределах нормальных колебаний. Дополнительным признаком служит снижение интенсивности белкового связывания, проявляющееся больше для Т4, чем для Т3. Вследствие этого значения ПТ3С оказываются умеренно повышенными, а процент СТ4 возрастает соответственно в большей степени. В результате значения индекса свободного Т4 (ИСТ4) и концентрация свободного СТ4 часто превышают норму. Концентрация рТ3 в сыворотке увеличивается благодаря снижению его клиренса из плазмы (вследствие торможения 5'-монодейодирования). Клиренс Т4 из плазмы возрастает, по-видимому, из-за снижения его связывания, а это в условиях нормальной концентрации Т4 указывает на ускорение общей деградации и продукции Т4. Скорость продукции Т3 снижена, а рТ3 - нормальна. Концентрация ТТГ в сыворотке и реакция ТТГ на ТРГ остаются, как правило, нормальными, хотя могут и превышать норму, возвращаясь к ней по мере выздоровления больного. Несмотря на снижение концентрации Т3 в сыворотке, этот вариант СЭП следует отличать от собственно тиреоидной патологии как потому, что уровни Т4 и ТТГ остаются нормальными, так и потому, что содержание Т3 в сыворотке крови ни в коем случае не дает оснований для диагностики гипотиреоза.

Вариант СЭП с низким уровнем Т4.

У больных в более тяжелом состоянии скорость продукции Т3 и концентрация общего и свободного Т3 в сыворотке крови снижаются еще больше и нарастают нарушения связывания гормонов. В результате концентрация Т4 в сыворотке падает до гипотиреоидного уровня, и иногда очень значительно. Это лишь отчасти объясняется снижением связывания Т4, поскольку зачастую снижен и уровень СТ4. Вероятно, происходит уменьшение продукции Т4, что отмечается у очень тяжелых больных. Снижение продукции Т4 обусловливается, по-видимому, уменьшением секреции ТТГ. При использовании обычных методов определения концентрация ТТГ в сыворотке кажется нормальной, но с помощью высокочувствительных методов обнаруживается ее снижение, причем реакция ТТГ на ТРГ может уменьшаться. Таким образом, при данном варианте СЭП в свете низких концентраций общих и свободных Т4 и Т3 в сыворотке имеет место неадекватно низкая секреция ТТГ. Причина этого неизвестна, но можно предположить диагноз органического гипофизарного гипотиреоза. Скорость продукции рТ3 снижена из-за дефицита предшественника - Т4; тем не менее концентрация рТ3 в сыворотке из-за замедления его распада повышена, и это служит важным признаком СЭП, отличающим его от гипофизарного гипотиреоза, при котором уровень рТ3 в сыворотке снижен. У больных с первичным гипотиреозом и сопутствующими заболеваниями концентрация ТТГ в сыворотке остается высокой, хотя обычно и ниже, чем в отсутствие тяжелых сопутствующих болезней.

Вариант СЭП с высоким уровнем Т4.

Необычный вариант СЭП (примерно у 1% больных) характеризуется повышением концентрации общего и свободного Т4 в сыворотке крови при острых заболеваниях и ее нормализацией после выздоровления. Этот вариант чаще всего наблюдается у пожилых женщин, многие из которых пользуются йодсодержащими лекарственными средствами. Его путают в основном с синдромом «Т4-токсикоза» в тех случаях, когда заболевание накладывается на истинный тиреотоксикоз, обусловливая высокую концентрацию Т4 в сыворотке и нормальную концентрацию Т4. В последнем случае, однако, отмечаются более высокий уровень рТ3, более высокие значения общего Т3 и ИСТ, и снижение реакции на ТРГ.

Нарушения связывания гормонов при СЭП.

Снижение связывания Т4 и в меньшей степени Т3, наблюдаемое при СЭП, обусловливается множеством факторов. Тяжелые болезни сопровождаются снижением синтеза ТСПА и уменьшением его концентрации в сыворотке крови, но пока неясно, в какой степени это определяет снижение связывания Т4. У лиц с хроническими заболеваниями концентрация ТСГ в сыворотке ниже нормы. В таких случаях это, несомненно, важный фактор. Однако чаще всего степень снижения связывания Т4 не удается объяснить уменьшением уровней ТСПА и ТСГ в сыворотке и приходится допускать существование какого-то ингибитора гормонального связывания. Его природа неизвестна, но эту роль можно было отвести одной или нескольким жирным кислотам, которые могли бы также снижать конверсию Т4 в Т3.

Значение СЭП заключается в том, что возникающие изменения концентрации тиреоидных гормонов в крови не следует путать с таковыми при собственно тиреоидных или гипофизарных заболеваниях. Снижается ли при СЭП метаболическое воздействие тиреоидных гормонов на периферические ткани, является ли этот синдром благоприятной или неблагоприятной реакцией на болезнь и может ли лечение тиреоидными гормонами принести пользу некоторым больным - все эти вопросы остаются открытыми.

Простой (нетоксический) зоб

Термин «эндемический» зоб предполагает существование этиологического фактора или факторов, общих для данного географического региона. Этим термином обозначают диффузное или очаговое увеличение щитовидной железы, встречающееся более чем у 10% населения. Когда говорят о спорадическом зобе, то подразумевают, что зоб развивается у жителей неэндемичных районов в результате действия фактора, который не затрагивает широкие слои населения. Поскольку эти термины не определяют и не разграничивают причин зоба и поскольку и в эндемичных, и в неэндемичных районах увеличение щитовидной железы может иметь разнообразные причины, целесообразно применять общий термин, такой как «простой», или «нетоксический», зоб. Эту всеобъемлющую группу заболеваний можно подразделять дальше в зависимости от этиологических факторов, которые выявляются с помощью объективных методов исследования. Простой, или нетоксический, зоб можно определить как любое увеличение щитовидной железы, не связанное с воспалительным или неопластическим процессом в ней и не сопровождающееся вначале ни тиреотоксикозом, ни микседемой.

Этиология и патогенез.

Иногда можно установить причину нарушения синтеза тиреоидных гормонов при простом зобе, как в случаях недостаточности йода, приема с пищей зобогенных веществ или наличия дефекта в биосинтетических реакциях, но гораздо чаще причина зоба остается неясной. Однако, какова бы ни была его причина, клинические проявления, как принято считать, имеют общий патофизиологический механизм. Простой зоб возникает тогда, когда один или несколько факторов нарушают способность щитовидной железы секретировать достаточное для удовлетворения потребностей периферических тканей количество активных гормонов. Хотя такое представление предполагает повышение секреции ТТГ, его концентрация в сыворотке крови больных с доказанным простым зобом сохраняется, как правило, на нормальном уровне. Следовательно, можно допустить существование и каких-то других механизмов образования зоба. Нельзя забывать и о том, что снижение содержания органического йода в щитовидной железе, сопровождающееся нарушением синтеза гормонов, увеличивает чувствительность тиреоидной структуры и функции к нормальному уровню ТТГ. Возникающее в результате увеличение функционирующей массы и активности тиреоидных клеток компенсирует легкое нарушение синтеза гормона, и у больного сохраняется нормальный обмен, хотя и образуется зоб. При более тяжелом нарушении синтеза гормонов включается компенсаторный механизм гиперсекреции ТТГ, но и в этом случае не удается преодолеть имеющееся нарушение, и у больного развивается как зоб, так и гипотиреоз. Таким образом, в патогенетическом смысле между простым зобом и зобным гипотиреозом нельзя провести четкой границы. Отдельные причины простого зоба могут приводить или не приводить к гипотиреозу. У многих больных ведущим патогенетическим фактором служит нарушение йодирования тиреоглобулина. Предложена и концепция, согласно которой зоб вызывают антитела, стимулирующие только рост, но не функцию щитовидной железы. Однако эта концепция еще не имеет окончательных доказательств.

Патоморфология.

Гистологическая картина щитовидной железы при простом зобе зависит от тяжести основного нарушения и стадии заболевания, на которой проводится исследование. На начальных стадиях в железе обнаруживают равномерную гипертрофию и гиперплазию клеток, а также повышенную васкуляризацию. Если причины заболевания не устранены или имеют место повторяющиеся ухудшения и ремиссии, равномерность структурных изменений щитовидной железы теряется. Иногда в большей части железы выявляется относительно равномерная инволюция или гиперинволюция с накоплением коллоида. Чаще же такие участки разделяются очагами гиперплазии. Гиперпластические или инволюирующие очаги могут окружаться фиброзной тканью, что приводит к формированию узлов. Иногда они напоминают истинные новообразования (аденомы). Могут встречаться участки кровоизлияний и неравномерной кальцификации. Многоузловая стадия почти всегда завершается появлением функциональной автономности. Действительно, гетерогенность структуры и функции, а также большая или меньшая степень функциональной автономности являются отличительными признаками далеко зашедшего заболевания. В результате может развиться спонтанный (многоузловой токсический зоб) или индуцированный большими количествами йода (феномен «йод-базедов») гипертиреоз.

Клинические проявления.

Клинически простой зоб проявляется лишь увеличением размеров щитовидной железы, так как метаболический статус остается нормальным. При зобном гипотиреозе симптомы, связанные с увеличением щитовидной железы, сосуществуют с признаками и симптомами гормональной недостаточности. Механические последствия характеризуются сдавлением и смещением трахеи или пищевода, что сопровождается иногда симптомами обструкции, если зоб имеет достаточно большие размеры. При крупных загрудинных зобах может возникать верхняя обструкция органов средостения. Признаки сдавления в случае крупного загрудинного зоба появляются обычно при поднимании рук выше головы (симптом Пембертона); при этом развиваются гиперемия лица, головокружение или обморок. Сдавление возвратного гортанного нерва, обусловливающее хриплость голоса, при простом зобе наблюдается редко и позволяет заподозрить опухоль. Внезапное кровоизлияние в узел вызывает появление на шее болезненной припухлости и усиливает симптомы сдавления. При длительно существующем многоузловом зобе бывают случаи гипертиреоза (токсический многоузловой зоб). И при эндемическом, и при спорадическом многоузловом зобе потребление чрезмерных количеств йодида может привести к развитию тиреотоксикоза (феномен «йод-базедов»).

В географических регионах с тяжелой йодной недостаточностью зобное увеличение щитовидной железы часто сопровождается той или иной степенью гипотиреоза. Во многих странах с широким распространением зоба среди детей страдающих зобом родителей увеличена частота кретинизма. Хотя йодная недостаточность наверняка является необходимым фактором в этиологии эндемического зоба, его распространенность в разных регионах с йодной недостаточностью одинаковой тяжести в значительной степени различается. В таких случаях предполагается существенная дополнительная роль зобогенных веществ, содержащихся в пище и воде. В некоторых районах количество этих веществ может быть достаточно большим, чтобы вызывать зоб даже в отсутствие йодной недостаточности.

Диагностика.

Диагноз простого зоба требует, во-первых, доказательства наличия у больного эутиреоидного состояния и. во-вторых, доказательства нормальных концентраций Т4 и Т3 в сыворотке крови. Первое затруднено потому, что тиреотоксикоз иногда протекает скрыто или атипично, особенно у лиц пожилого возраста; второе же - потому, что концентрации T4 и особенно Т3 в сыворотке могут находиться у верхней границы нормальных значений. Кроме того, возрастное снижение концентрации Т3 в сыворотке даже у эутиреоидных лиц усложняет интерпретацию результатов определения уровня гормонов. ЗРЙ обычно остается нормальным, но в условиях йодной недостаточности или при наличии дефекта биосинтеза может и увеличиваться. Исключить тиреотоксикоз трудно еще и потому, что длительно существующий многоузловой зоб часто сопровождается автономизацией функции щитовидной железы с соответствующим снижением реакции на ТРГ. Дифференциальный диагноз между нетоксическим зобом и болезнью Хашимото облегчается тем, что при первом в щитовидной железе гораздо чаще имеются множественные узлы, а при второй в сыворотке крови обнаруживаются высокие титры антител к микросомальному тиреоидному антигену или тиреоглобулину. В некоторых случаях один из узлов становится столь большим, что заставляет заподозрить рак. Это относится к случаям быстрого увеличения узла, вызванного кровоизлиянием, и потери способности накапливать йод или пертехнетат.

Лечение.

Прежде всего необходимо уменьшить размер зоба либо путем ослабления влияния внешних причин нарушения гормонообразования, либо с помощью введения достаточных для ингибирования секреции ТТТ количеств экзогенного тиреоидного гормона и тем самым создать для щитовидной железы условия почти полного покоя. При расстройствах, характеризующихся снижением запасов йодида в щитовидной железе, таких как йодная недостаточность или нарушение тиреоидного йодидконцентрирующего механизма, эффективными могут быть небольшие дозы йодида. Иногда удается исключить действие какого-либо известного зобогенного вещества. Чаще всего, однако, природа этиологического фактора остается неясной и приходится прибегать к супрессивной тиреоидной терапии. Для этой цели применяют натриевую соль L-тироксина (левотироксин). У лиц молодого возраста с ранней диффузной стадией простого зоба лечение начинают со 100 мкг левотироксина в день и на протяжении месяца и доводят дозу до максимальной - 150- 200 мкг в день. Адекватность супрессии можно оценить путем определения ЗРЙ, который должен составлять менее 5% введенной дозы за 24 ч. Меньшее снижение ЗРЙ указывает на частичную супрессию, что отражает наличие автономных очагов, выявляемых при сканировании. У лиц пожилого возраста или при длительно существующем многоузловом зобе перед началом лечения левотироксином следует проводить стимуляционный тест с ТРГ для выяснения наличия или отсутствия выраженной функциональной автономности. Если снижение или отсутствие реакции ТТГ на ТРГ указывает на наличие такой автономности, то супрессивная терапия левотироксином противопоказана, поскольку у этих больных уже есть или позднее разовьется тиреотоксикоз. В таких случаях следует рассмотреть возможность разрушения автономных очагов радиойодом. С другой стороны, если реакция ТТГ на ТРГ нормальна, что исключает наличие выраженной функциональной автономности, то лечение левотироксином можно начинать. У лиц пожилого возраста начальная доза не должна превышать 50 мкг в день. Дозу постепенно увеличивают, причем цель заключается в частичном, а не полном подавлении ЗРЙ. Перед началом лечения целесообразно провести сканирование и по возможности повторять определения ЗРЙ и сканирование (на фоне подавления) у всех больных, получающих супрессивную терапию тиреоидными гормонами.

Приводимые в литературе результаты лечения широко варьируют. Общепризнано, что ранний диффузный гиперпластический зоб хорошо поддается терапии, уменьшаясь или исчезая в течение 3-6 мес. Опыт автора говорит о том, что больные с поздними, узловыми стадиями зоба хуже поддаются лечению, причем значительное уменьшение размеров железы достигается лишь примерно у 30% из них. Однако у остальных больных супрессивная терапия может предупреждать дальнейший рост щитовидной железы. Межузловая ткань регрессирует чаще, чем сами узлы. Поэтому в процессе лечения последние могут становиться более явными. После достижения максимальной регрессии зоба супрессивное лечение можно длительное время продолжать, снижать дозу или иногда даже периодически отменять. При этом у одних больных эффект сохраняется, но у других зоб рецидивирует.

Последние требуют возобновления супрессивной терапии и проведения ее неопределенно долгое время.

В районах эндемии йодной недостаточности размеры и распространенность зоба, а также частоту кретинизма можно снизить, обеспечив население йодированной солью или водой или периодическими инъекциями йодированного масла.

Хирургическое лечение простого зоба с физиологической точки зрения неоправданно, но иногда к нему приходится прибегать для снятия обструктивных симптомов, особенно если они сохраняются на фоне настойчивой консервативной терапии. У некоторых больных с подозрением на рак может потребоваться хирургическое исследование узлового зоба. Однако представление о том, что субтотальная резекция многоузлового зоба является эффективной мерой профилактики развития рака щитовидной железы, необоснованно. Если по каким-либо причинам все же производят субтотальную тиреоидэктомию, то для профилактики регенеративной гиперплазии и дальнейшего рецидива зоба следует применять левотироксин в обычной дозе 150 мкг в день.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского