Консервативное лечение при гиперкальциемии

Джон Т. Поттс, младший (John Т. Potts, Jr.)

Как правило, гиперкальциемию удается снять быстро. У большинства больных концентрацию кальция в сыворотке можно снизить на 3-9 мг/100 мл (30-90 мг/л) за 24-48 ч, что достаточно для ликвидации острых симптомов, предотвращения летального исхода от гиперкальциемического криза и выигрыша времени для проведения диагностических мероприятий. Однако хроническое консервативное лечение при гиперкальциемии обычно малоэффективно, если только не излечено основное заболевание, так как имеющиеся средства недоступны или токсичны.

Гиперкальциемия развивается потому, что из скелета высвобождается чрезмерное количество кальция, возрастает всасывание кальция в кишечнике или почки выводят недостаточное его количество. Выяснение патогенеза в каждом конкретном случае помогает планировать лечение. Например, гиперкальциемия у больных с остеолитическими метастазами или при острой иммобилизации обусловлена главным образом чрезмерным высвобождением кальция из скелета, и поэтому ограничение потребления кальция с пищей будет влиять на нее лишь в минимальной степени. С другой стороны, у больных с повышенной чувствительностью к витамину D или интоксикацией этим витамином резко усилено всасывание кальция в кишечнике, и в этих случаях ограничение кальция в диете окажется эф4эективным. Ослабление функции почек или уменьшение объема внеклеточной жидкости снижает экскрецию кальция с мочой. Если при этом имеются другие нарушения, такие как усиленный распад костной ткани, разовьется гиперкальциемия. Это может наблюдаться, например, в случае дегидратации у больных с усиленной резорбцией костной ткани. В таких условиях регидратация может привести к быстрому исчезновению гиперкальциемии, несмотря даже на сохранение чрезмерной резорбции костей и повышенной экскреции кальция.

Гидратация, повышенный прием солей, легкий и форсированный диурез. Основой лечебных мероприятий является восстановление нормальной гидратации. У многих больных с гиперкальциемией происходит обезвоживание организма из-за рвоты, отказа от приема пищи и воды или вызываемого гиперкальциемией нарушения способности почек концентрировать мочу. Возникающее в результате падение скорости клубочковой фильтрации сопровождается дополнительным снижением клиренса натрия и кальция в почечных канальцах. Восстановление нормального объема внеклеточной жидкости корригирует эти сдвиги и увеличивает экскрецию кальция с мочой на 100-300 мг (2,5- 7,5 ммоль) в сутки. Усиление экскреции натрия с мочой до 400-500 мэкв в сутки увеличивает экскрецию кальция даже в большей степени, чем простая регидратация. Наконец, после полной реализации эффекта простого восполнения жидкости можно вводить солевой раствор или дважды в день давать обычные дозы фуросемида или этакриновой кислоты, чтобы ингибировать механизм канальцевой реабсорбции кальция (если только диуретики не будут вызывать обезвоживание). Сочетанное применение таких средств может привести к повышению экскреции кальция с мочой до 400 мг в сутки и выше у большинства больных с гиперкальциемией. Поскольку это составляет значительную долю общего пула обменивающегося кальция, его концентрация в сыворотке обычно падает на 1-3 мг/100 мл (10- 30 мг/л, 0,25-0,75 ммоль/л) за сутки. Сочетание приема жидкости (внутрь), натрия и фуросемида или этакриновой кислоты можно рекомендовать и для длительного амбулаторного лечения, используя при необходимости таблетки хлорида натрия. Необходимо контролировать концентрации калия и магния при длительном лечении и не допускать их снижения; потенциальным осложнением такой терапии являются кальциевые камни в почках.

В угрожающих жизни ситуациях это лечение можно проводить более интенсивно, давая по 6 л изотонического солевого раствора (900 мэкв натрия) в сутки плюс фуросемид в дозах до 100 мг каждые 1-2 ч или этакриновую кислоту в дозах до 40 мг каждые 1-2 ч. Экскреция кальция с мочой может превышать 1000 мг (25 ммоль) в сутки, а уровень кальция в сыворотке снижаться на 4 мг/100 мл (40 мг/л) и более за 24 ч. При этом неизбежны тяжелые потери калия и магния, которые необходимо восполнять. Может развиться и отек легких. Потенциальных осложнений удается избежать путем тщательного наблюдения за центральным венозным давлением и уровнем электролитов в плазме или моче. После 1 -го дня обычно приходится вводить в мочевой пузырь катетер, чтобы дать больному возможность спать.

Пликамицин.

Эффективным средством быстрой ликвидации гиперкальциемии является пликамицин (Plicamycin), [митрамицин (Mithramycin)], который ингибирует резорбцию костей. Пликамицин нужно вводить внутривенно либо одномоментно, либо путем медленной инфузии. Обычная доза - 25 мкг/кг массы тела. У некоторых больных эффект при хроническом лечении может быть достигнут введением 10 мкг/кг 1 и 2 раза в неделю. Терапию пликамицином не следует повторять, пока не рецидивировала гиперкальциемия, так как токсичность этого средства зависит от частоты его введения и общей дозы.

При повторных введениях необходима большая осторожность. Главные побочные эффекты включают тромбоцитопению, некроз клеток печени с повышением уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) и снижение содержания факторов свертывания крови, что приводит к новым кровотечениям, кровоподтекам и кровоточивости десен. Могут иметь место азотемия, протеинурия и гипокальциемия. Иногда развиваются гипофосфатемия и гипокалиемия, а также тошнота, рвота, стоматит и отек лица. Токсичность редко проявляется при использовании одной или двух доз вещества, и ее можно свести к минимуму, вводя по одной дозе только при рецидиве гиперкальциемии. Все токсические эффекты, кроме кровоточивости, обычно исчезают после отмены препарата.

Другие средства.

Фармакологические дозы глюкокортикоидов (например, 40-200 мг преднизона в сутки дробно) повышают экскрецию кальция с мочой и снижают его всасывание в кишечнике, но обусловливают также отрицательный баланс кальция в скелете. У здоровых лиц и больных с первичным гиперпаратиреозом концентрация кальция в сыворотке под влиянием глюкокортикоидов не изменяется. Однако при гиперкальциемии, связанной с некоторыми остеолитическими злокачественными процессами, эти вещества могут быть эффективными в силу своего противоопухолевого действия. К злокачественным заболеваниям, при которых гиперкальциемия реагирует на глюкокортикоиды, относятся гематологические неоплазмы, такие как множественная миелома, лейкоз, болезнь Ходжкина и другие лимфомы; иногда это наблюдается и при раке молочной железы, по крайней мере на его ранних стадиях. Глюкокортикоиды эффективны в коррекции гиперкальциемии, связанной с интоксикацией витамином D или повышенной чувствительностью к нему при саркоидозе. Механизм их действия в последних случаях неясен. Во всех перечисленных ситуациях гипокальциемический эффект развивается в течение нескольких дней, и обычная дозировка глюкокортикоидов составляет 40-100 мг преднизона (или его эквивалента) за 4 приема в день. В ряде случаев могут возникать побочные эффекты хронической глюкокортикоидной терапии.

У некоторых больных со злокачественными опухолями без непосредственного метастазирования в кости гуморальным медиатором усиленного разрушения костей может быть один из простагландинов серии Е. Поскольку индометацин и ацетилсалициловая кислота блокируют синтез простагландинов, эти лекарственные вещества иногда снимают гиперкальциемию у таких больных. Аналитические методы определения избытка простагландинов малодоступны, и проверка лечением - принятый способ диагностики. Индометацин в дозе 25 мг каждые 6 ч или ацетилсалициловая, кислота в дозах, повышающих уровень салицилатов в сыворотке до 20-30 мг/100 мл (200-300 мг/л), как правило, снижают концентрацию кальция в сыворотке за несколько дней в том случае, если причиной гиперкальциемии действительно является избыток простагландинов.

Гиперкальциемия, осложняющая тяжелую почечную недостаточность, с трудом поддается коррекции; лечением выбора у таких больных часто оказывается диализ. С помощью перитонеального диализа можно за 24-48 ч удалить 500-2000 мг кальция (12,5-50 ммоль) и снизить его концентрацию в сыворотке на 3-12 мг/100 мл (30-120 мг/л, 0,75-3 ммоль/л), если для диализа используют бескальциевую жидкость. Во время диализа теряются большие количества фосфата, и концентрация неорганического фосфата в сыворотке обычно снижается, что усиливает гиперкальциемию. Поэтому после диализа нужно определить концентрацию фосфата в сыворотке и в случае необходимости добавлять фосфат к диете или к растворам для диализа.

Кальцитонин уже через несколько минут после его внутривенного введения снижает поступление в кровь кальция, фосфата и гидроксипролина из костей. Последующее изменение содержания кальция и фосфора в сыворотке зависит от исходной степени резорбции костей: наибольшее снижение концентрации кальция отмечается у лиц с более быстрым кругооборотом костной ткани. Под влиянием кальцитонина увеличивается также почечный клиренс кальция, фосфора и натрия. Наиболее впечатляющие результаты наблюдаются у больных с гиперкальциемией на почве иммобилизации, тиреотоксикоза или интоксикации витамином D, т. е. при ситуациях, характеризующих высокой скоростью кругооборота костной ткани. Удивительно, что кальцитонин менее эффективен, чем фосфат или пликамицин у больных с опухолевой гиперкальциемией или гиперпаратиреозом, при которых кругооборот костной ткани повышен. Через 12-24 ч высокодозовой терапии кальцитонином или через несколько дней непрерывного его введения у человека и животных обязательно проявляется «ускользание» из-под действия гормона. Механизм этого ускользания неизвестен; имеются данные, что сочетанное введение глюкокортикоидов и кальцитонина предотвращает «ускользание». Эти много обещающие наблюдения оправдывают дальнейшую работу по применению кальцитонина, так как он обладает минимальной токсичностью. Кальцитонин эффективен при внутривенном, внутримышечном и подкожном введении; его применяют в дозах 25-50 ЕД каждые 6-8 ч. Обычно используют лососевый кальцитонин.

Фосфат.

У больных с первичным гиперпаратиреозом часто наблюдаются гипофосфатемию. Гиперкальциемия вследствие других причин также может осложняться гипофосфатемией. При этом снижается скорость захвата кальция костной тканью, увеличивается всасывание кальция в кишечнике и прямо или косвенно стимулируется деструкция костей, в результате чего гиперкальциемия усиливается. При коррекции гипофосфатемии концентрация кальция в сыворотке снижается. Обычно применяют по 1-1,5 г фосфатного фосфора в сутки в течение нескольких дней. Дозу делят на 4 приема, чтобы свести к минимуму возможность развития гиперфосфатемии. У некоторых больных такую терапию осуществляют в течение длительного времени. Общепринято (но не доказано), что, если при фосфатной терапии неорганического фосфата в сыворотке концентрация лишь восстанавливается до нормы, а не повышается сверх нормальных значений, явления токсичности не возникают.

При возрастании концентрации неорганического фосфата в сыворотке выше нормы уровень кальция продолжает снижаться. Внутривенное введение фосфата - один из наиболее быстрых и эффективных способов лечения при тяжелой гиперкальциемии. Внутривенное введение фосфатного фосфора в дозе 1500 мг или более за 6-8 ч приводит к быстрому снижению содержания кальция в сыворотке на 2-10 мг/100 мл (20-100 мг/л) улиц с исходно нормальной концентрацией неорганического фосфата в сыворотке. Однако этот способ лечения следует применять лишь в самых крайних случаях по двум причинам. Во-первых, при передозировке фосфата может развиться смертельная гипокальциемия; при внутривенном введении фосфата необходимо часто определять уровень кальция в сыворотке. Во-вторых, в отличие от хлорида натрия фосфат натрия не выводит кальций из организма. Больше того, содержание кальция в моче, как правило, снижается, а в кале либо снижается, либо не меняется. Уменьшение уровня кальция в сыворотке отражает его перераспределение в организме. Отток кальция из крови быстро возрастает, тогда как его поступление в кровь не меняется, что указывает на отложение кальциево-фосфатной соли. У больных, получающих пероральную или внутривенную фосфатную терапию по поводу гиперкальциемии, отмечаются кальциевые преципитаты в костях, а также метастатическая кальцификация. Действительно, гиперфосфатемия может вызывать метастатическую кальцификацию у животных даже с нормокальциемией. Таким образом, внутривенное введение фосфата оправдано лишь в случаях крайней необходимости.

В продаже имеется неорганический фосфат для перорального применения в виде раствора, порошка или капсул и для внутривенного введения в виде раствора. Важно рассчитывать дозу с единицах фосфатного фосфора.

Резюме. Выбор зависит от основного заболевания, тяжести гиперкальциемии, содержания неорганического фосфата в сыворотке крови и функции почек, печени и костного мозга больного. При легкой гиперкальциемии [12 мг/100 мл (120 мг/л) или 3 ммоль/л] назначают гидратацию, хлорид натрия и небольшие дозы фуросемида или этакриновой кислоты. В случае тяжелой гиперкальциемии [15 мг/100 мл (150 мг/л) или 3,75 ммоль/л] требуется быстрая коррекция. Интенсивный натрий-кальциевый диурез, вызываемый большими дозами фуросемида и этакриновой кислоты, действует быстро, но к нему следует прибегать лишь при возможности соответствующего наблюдения за больным и хорошей функции сердца. Средством выбора нередко является пликамицин, к преимуществам которого относятся эффективность и простота применения; основное противопоказание связано с его потенциальной токсичностью. Препятствием для его применения могут служить заболевания почек, печени или костного мозга.

Имеющиеся в продаже фосфатные препараты

Из Neer и Potts (с разрешения).

Поскольку длительная внутривенная терапия, как правило, затруднительна, а при долговременном применении пликамицина возрастает вероятность его токсических эффектов, определенную роль в хроническом лечении больных с гиперкальциемией приобретает пероральная фосфатная терапия. Фосфат ни в коем случае нельзя добавлять при наличии гиперфосфатемии. При усиленном всасывании кальция в кишечнике следует резко ограничить его потребление с диетой.

Глюкокортикоиды и ингибиторы синтеза простагландинов, даже когда они эффективны при определенных заболеваниях, действуют медленно (в течение нескольких дней) и не должны применяться в качестве единственного средства при угрожающей жизни гиперкальциемии. Диализ следует применять лишь при гиперкальциемии, осложняющей острую или хроническую почечную недостаточность.

Единственно удовлетворительная тактика хронического лечения заключается в сочетании ограничения кальция в диете, введение хлорида натрия с фуросемидом и этакриновой кислотой (или без них) и приема умеренных доз фосфата внутрь (у больного нужно поддерживать нормофосфатемию). Более эффективные меры (пликамицин, глюкокортикоиды, высокие дозы фосфата внутрь) при хроническом применении чреваты высокой токсичностью. Не исключено использование кальцитонина в сочетании с глюкокортикоидами, но здесь необходим больший опыт.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского