Гиперкальциемия, связанная с витамином D
Джон Т. Поттс, младший (John Т. Potts, Jr.)
Гиперкальциемия, связанная с действием витамина D, может обусловливаться избыточным приемом витамина или нарушением его метаболизма. Нарушение метаболизма витамина обычно сопровождает некоторые распространенные гранулематозные заболевания, но имеется и одна редкая врожденная форма повышенной чувствительности к витамину D, которая встречается у детей с другими пороками развития. Метаболизм витамина D строго регулируется, особенно это касается активности почечной 1а-гидроксилазы, обеспечивающей образования 1,25(OH)2D. Многие детали регуляции 1а-гидрокснлазы остаются неясными, но у детей нормальное ингибирующее влияние 1,25(OH)2D на фермент по механизму обратной связи проявляется, по-видимому, слабее, чем у взрослых, а в эктопических местах в отличие от почечных канальцев вообще не проявляется.
Клиническая интерпретация результатов определения метаболитов витамина D затруднена, особенно когда их содержание снижено. Тем не менее, помня о всех этих ограничениях, все же можно построить работающую модель патофизиологии ряда состояний, сопровождающихся гиперкальциемией и усиленным действием витамина D.
Интоксикация витамином D.
Гиперкальциемию у здоровых людей может вызвать лишь длительное потребление таких доз витамина D (более 50 000- 100 000 ЕД в сутки), которые обычно не менее чем в 50-100 раз выше нормальных физиологических потребностей. Интоксикация витамином D у животных сопровождается усилением резорбции костей и всасывания кальция в кишечнике. У человека избыточное действие витамина D также усиливает всасывание кальция в кишечнике, но возрастает ли при этом и резорбция костей, неизвестно.
Предполагают, что гиперкальциемия обусловливается в конечном счете чрезмерной продукцией 1,25(OH)2D вследствие увеличения количества субстрата почечной 1а-гидроксилазы, а именно 25(OH)D. Продукция 25(OH)D регулируется менее жестко, чем продукция активного метаболита 1,25(OH)2D. Поэтому у лиц, получающих большие дозы витамина D, будь то с терапевтической целью (как при гипопаратиреозе) пли случайно (как при интоксикации витамином D), концентрации 25(OH)D в среднем в 5-10 раз превышают норму. 25(OH)D обладает биологической активностью в кишечнике и костной ткани. Следовательно, избыточный эффект витамина D можно отчасти отнести за счет высокого уровня самого 25(OH)D, а не только повышения содержания 1,25(OH)2D. Случаи интоксикации витамином D редки, и поэтому в литературе мало данных об истинном уровне 1,25(OH)2D у соответствующих больных. Вероятно, при нормальной функции почек и секреции паратиреоидного гормона скорость образования 1,25(OH)2D должна быть выше, чем в случаях, например, нарушения почечной функции или выпадения секреции ПТГ, когда для коррекции кальциевой недостаточности назначают большие дозы витамина D.
Диагноз основывается на определении уровня 25(OH)D, который превышает верхнюю границу нормы. Гиперкальциемию обычно удается снять путем ограничения потребления кальция с пищей и соответствующим вниманием к степени гидратации. Эти мероприятия плюс прекращение приема витамина D обычно дают удовлетворительные результаты, но запасы витамина D в жире могут быть настолько большими, что явления интоксикации сохраняются в течение нескольких недель после прекращения приема витамина. Такие больные хорошо реагируют на глюкокортикоиды; гидрокортизон в дозе 100 мг или его эквивалент нормализуют уровень кальция в сыворотке уже через несколько дней.
Саркоидоз и другие гранулематозные заболевания.
У больных с саркоидозом и другими гранулематозными заболеваниями нарушается соотношение между 25(OH)D и его производным - активным метаболитом 1,25(OH)2D. В таких случаях имеется положительная корреляция между уровнем 25(OH)D (отражающими потребление витамина D) и концентрацией 1,25(OH)2D в крови. Местом синтеза 1,25(OH)2D при саркоидозе служат, по-видимому, макрофаги или другие клетки гранулемных очагов. Гиперкальциемию, связанную с повышением уровня 1,25(OH)2D, отмечали у больных с саркоидозом даже с удаленной почкой. В макрофагах, выделенных из гранулематозной ткани, в присутствии 25(OH)D в качестве субстрата 1,25(OH)2D образуется с повышенной скоростью. Таким образом, у этих больных нарушается обычная регуляция образования активного метаболита кальцием или ПТГ, и высокое потребление кальция при саркоидозе не приводит к снижению содержания 1,25(OH)2D в крови. У одного больного с саркоидозом и гипопаратиреозом продукция 1,25(OH),D была нормальной. Не исключено, что в таких случаях снижается и клиренс 1,25(OH),D.
Даже в отсутствие гиперкальциемии у больных с саркоидозом регуляция продукции 1,25(OH)2D при нагрузке витамином D нарушается. Воздействие солнечного света, например, в летние месяцы или прием всего 9000 ЕД витамина D в сутки сопровождается повышением уровня активного метаболита. Лечение умеренными дозами стероидов приводит к исчезновению не только гиперкальциемии (как и в других случаях избыточного действия витамина D, таких как интоксикация этим витамином), но и усиленной реакции уровня 1,25(OH)2D на прием витамина D. Введение стероидов при данном заболевании оказывает, по-видимому, множественный эффект и снижает как чрезмерную продукцию метаболита, так и реактивность органов-мишеней к нему.
Различная частота встречаемости гиперкальциемии при саркоидозе (от 10 до 60%) отчасти объясняется, вероятно, подавляющим действием стероидов, применяемых для коррекции легочных осложнений и других проявлений самого гранулематозного заболевания. В костях больных отмечают литические изменения, так что усиление резорбции костной ткани также могло бы играть роль в некоторых случаях. Однако у большинства больных гиперкальциемия непосредственно связана с повышенным всасыванием кальция в кишечнике. С клинической точки зрения, гиперкальциемия служит обычно проявлением диссеминированной формы заболевания. Следовательно, легкие, как правило, вовлекаются в процесс. При рентгенографии грудной клетки можно обнаружить диффузный фибро-узелковый инфильтрат и/или явный прикорневой лимфаденит. Содержание гамма-глобулина в крови также может быть повышено. Наибольшее диагностическое значение имеет обнаружение неказеозных гранулем в биоптатах печени и лимфатических узлов. Гиперкальциемию при саркоидозе иногда трудно отдифференцировать от других форм гиперкальциемии, особенно в отсутствие многих типичных проявлений болезни.
Снять гиперкальциемию у соответствующих больных удается путем ограничения солнечного облучения и потребления витамина D и кальция; глюкокортикоидов в дозах, эквивалентных 100 мг гидрокортизона в сутки или ниже, достаточно для коррекции гиперкальциемии в таких случаях. Предполагают, однако, что повышенная чувствительность к витамину D и нарушенная регуляция синтеза 1,25(OH)2D сохраняются во время активного течения болезни. Уровень ПТГ обычно снижен, а содержание 1,25(OH)2D повышено, но один и тот же больной может одновременно страдать и саркоидозом и первичным гиперпаратиреозом.
Идиопатическая гиперкальциемия у детей.
Это редко встречающееся нарушение, называемое иногда синдромом Уильямса, проявляется множественными врожденными пороками развития, включая надклапанный стеноз аорты, задержку психического развития и «лицо эльфа», в сочетании с гиперкальциемией, обусловленной чрезмерной чувствительностью к витамину D. Синдром был впервые обнаружен в Англии после того, как к молоку начали добавлять витамин D. Гиперкальциемия развивается при приеме уже 2000-4000 ЕД витамина D в сутки. Уровень 1,25(OH)2D повышен и колеблется в пределах 150-500 пг/мл. Механизмы чрезмерной чувствительности к витамину D и повышение уровня 1,25(OH)2D в крови неизвестны. Гиперкальциемия у детей развивается вследствие усиленного всасывания кальция в кишечнике. После первого года жизни нарушения метаболизма витамина D и повышенная чувствительность к нему исчезают. Терапия сводится к ограничению приема кальция. Иногда гиперкальциемия может быть тяжелой; отмечены уровни кальция выше 16 мг/100 мл (160 мг/л). Лечение глюкокортикоидами в дозах, применяемых при интоксикации витамином D или саркоидозе (с поправкой на массу тела), быстро ликвидирует гиперкальциемию.
T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского