Двусторонняя гиперплазия.

Гордон Г. Уилльямс, Роберт Дж. Длюхи (Gordon H. Williams, Robert К. Diuhy)

У больных с гиперплазией имеет место относительное или абсолютное повышение уровня АКТГ. Поскольку терапия должна быть направлена на снижение этого уровня, идеальным способом основного лечения при АКТГ- или КРГ-продуцирующих опухолях, будь то гипофизарных или эктопических, является их хирургическое удаление. Иногда из-за чрезмерной запущенности болезни, особенно при эктопической продукции АКТГ, этого сделать невозможно. В таких случаях для коррекции избытка кортизола может быть показана «медикаментозная» или хирургическая адреналэктомия.

Мнения по поводу лечения при двусторонней гиперплазии надпочечников, когда источник гиперпродукции АКТГ остается неясным, противоречивы. В некоторых клиниках у таких больных (особенно при положительном результате «большого» теста с дексаметазоном) производят интраоперационное исследование гипофиза через транссфеноидальный доступ в надежде обнаружить микроаденому. Эти исследования оказываются успешными в 20-70% случаев в зависимости от опытности хирурга и способности рентгенолога до операции определить локализацию микроаденомы. Однако в том случае, если микроаденома не обнаружена, может потребоваться полная гипофизэктомия. Осложнения транссфеноидальной операции включают ринорею, несахарный диабет, пангипопитуитаризм и повреждение зрительных или других черепных нервов. Больше того, такие новообразования гипофиза могут рецидивировать, если первичное нарушение локализуется в гипоталамусе.

В других клиниках средством выбора считают полную адреналэктомию. Эффективность такого подхода близка к 100%, однако он сопряжен с необходимостью пожизненной минералокортикоидной и глюкокортикоидной заместительной терапии и вероятность развития у 10-20% больных опухоли гипофиза в ближайшие 10 лет, что часто требует хирургического лечения (синдром Нельсона). Неясно, развивается ли опухоль у таких больных de novo или к моменту оперативного вмешательства она уже имелась, но была столь мала, что не выявлялась рентгенологически. У каждого больного, перенесшего двустороннюю адреналэктомию по поводу синдрома Кушинга, следовало бы периодически проверять состояние гипофиза с помощью КТ-сканирования и производить серийные определения уровня АКТГ. Опухоли гипофиза, которые выявляются после адреналэктомии, часто приобретают способность к местной инвазии и сдавливают перекрест зрительных нервов или распространяются в пещеристые или сфеноидальные синусы. Поэтому радикальный хирургический подход нередко требует послеоперационного облучения.

В отдельных клиниках больных с гиперпродукцией гипофизарного АКТГ лечат в основном облучением гипофиза, используя либо обычные наружные, либо альфа-излучатели (протоновый пучок). Последний способ, хотя и более эффективный, чаще вызывает паралич глазодвигательных нервов и гипопитуитаризм, чем обычная лучевая терапия. Длительный латентный период между лечением и ремиссией, а также тот факт, что частота ремиссий составляет менее 50%, часто выдвигают в качестве аргументов против использования внешнего облучения гипофиза для терапии быстро прогрессирующего или тяжелого синдрома Кушинга.

Наконец, у отдельных больных, у которых невозможно провести хирургическую операцию, снижения секреции кортизола можно добиться с помощью медикаментозного лечения, направленного на подавление секреции гипоталамического КРГ: введение либо антагониста серотонина- ципрогептадина, либо ингибитора трансаминазы ГАМК-вальпроата натрия (Sodium valproate). У некоторых больных секрецию АКТГ подавляет и дофаминергический агонист бромокриптин.

Если ни один из перечисленных методов лечения не приводит к снижению уровня АКТГ, то могут возникнуть показания к медикаментозной или хирургической адреналэктомии. Химическую адреналэктомию обеспечивает введение хлодитана (2-3 г в день) и/или аминоглютетими-да (1 г в день) и метопирона (2-3 г в день).

Альдостеронизм.

Альдостеронизм - это синдром, обусловленный гиперсекрецией главного надпочечникового минералокортикоида-альдостерона. Первичный альдостеронизм означает, что стимул к чрезмерной продукции альдостерона локализуется в самих надпочечниках; при вторичном альдостеронизме такой стимул находится вне надпочечников.

Первичный альдостеронизм.

Признаки и симптомы чрезмерной и неадекватной продукции альдостерона были впервые суммированы Конном в 1956 г. Часто болезнь является результатом альдостеронпродуцирующей аденомы надпочечников (синдром Конна). В большинстве случаев имеет место односторонняя аденома, обычно небольших размеров, встречающаяся с равной частотой с обеих сторон. Изредка первичный альдостеронизм обусловлен раком надпочечников. Женщины заболевают в 2 раза чаще, чем мужчины, поражаются, как правило, лица в возрасте от 30 до 50 лет. Первичный альдостеронизм выявляют примерно у 1% общей популяции больных с гипертензией. У многих больных с клиническими и биохимическими признаками, характерными для первичного альдостеронизма, при операции обнаруживают не солитарную аденому, а двустороннюю узелковую гиперплазию коркового слоя. В литературе это состояние называют по-разному: «псевдо»-первичным альдостеронизмом, идиопатическим альдостеронизмом или узелковой гиперплазией. Причина заболевания неизвестна.

Признаки и симптомы.

Вследствие постоянной гиперсекреции альдостерона в дистальных отделах почечных канальцев увеличивается обмен содержащегося в просвете канальца натрия на секретируемые ионы калия и водорода, что приводит к прогрессирующему обеднению организма калием и гипокалиемии. У большинства больных имеется незначительная диастолическая гипертензия, они жалуются на головные боли. Гипертензия обусловлена, вероятно, повышенной реабсорбцией натрия и увеличением внеклеточного объема. Уменьшение запасов калия лежит в основе мышечной слабости и утомляемости, определяя возникновение эффектов калиевого дефицита внутри и вне клетки на мышечную мембрану. В результате нарушения способности концентрировать мочу развивается полиурия, часто сопровождающаяся полидипсией. Повышение артериального давления обусловливает электрокардиографические и рентгенографические признаки увеличения левого желудочка сердца. Часто наблюдаются электрокардиографические признаки дефицита калия, такие как появление выраженной волны U, сердечные аритмии и экстрасистолы. Если нет сопутствующей застойной сердечной недостаточности, поражения почек или предсуществующих заболеваний (таких как тромбофлебит), отеки обычно отсутствуют. Однако при длительном альдостеронизме может развиться нефропатия с азотемией, сопровождающаяся застойной сердечной недостаточностью и отеками.

Виды лечения больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ

I. Снижение продукции АКТГ гипофизом

Транссфеноидальная резекция микроаденомы Облучение

Лечение антагонистом гипоталамического серотонина (ципрогептадин) или ингибитором ГАМК-трансаминазы (вальпроат натрия)

II. Снижение или ликвидация секреции кортизола корой надпочечников. Двусторонняя адреналэктомия. Медикаментозная адреналэктомия (метопирон, хлодитан, аминоглютетимид)

Лабораторные данные.

Лабораторные данные зависят как от длительности, так и от тяжести потерь калия. Ночной концентрационный тест часто выявляет нарушение способности концентрировать мочу. Моча имеет нейтральный или щелочной рН, поскольку в качестве меры компенсации метаболического алкалоза в нее секретируются избыточные количества ионов аммония и бикарбоната. Показатели секреции глюкокортикоидов и андрогенов остаются в нормальных пределах.

Гипокалиемия может быть весьма тяжелой (менее 3 мэкв калия на 1 л) и отражает значительную потерю калия организмом, превышающую обычно 300 мэкв. Гипернатриемия обусловливается как задержкой натрия, так и одновременной потерей воды из-за полиурии. Метаболический алкалоз и повышение уровня бикарбоната в сыворотке крови являются результатом потери ионов водорода с мочой и их переходом в обедненные калием клетки. Алкалоз поддерживается дефицитом калия, в условиях которого возрастает способность проксимальных извитых канальцев реабсорбировать фильтруемый бикарбонат. При тяжелой гипокалиемии снижается и уровень магния в сыворотке крови. В отсутствие азотемии содержание мочевой кислоты в сыворотке остается нормальным.

Общее содержание натрия в организме и общее количество обменивающегося натрия возрастает, тогда как общее количество обменивающегося калия обычно снижается. Увеличение внеклеточного объема жидкости может извращать суточный ритм экскреции соли и воды с преимущественным выведением их из организма в ночные часы.

Диагностика.

Предположительный диагноз устанавливают, обнаружив постоянную гипокалиемию у больного без отеков, потребляющего нормальные количества натрия, в отсутствие приема снижающих (фуросемид, этакриновая кислота, тиазиды) или сберегающих калий (триамтерен, спиронолактон) диуретиков. Если гипокалиемию выявляют у больных с гипертензией, получающих снижающие содержание калия диуретики, прием их следует прекратить и увеличить количество калия, поступающего в организм с пищей. Через 1-2 нед необходимо повторно определить уровень калия, и если гипокалиемия сохраняется, больного нужно обследовать на предмет синдрома избытка минералокортикоидов.

Критерии диагноза первичного альдостеронизма включают: 1) диастолическую гипертензию в отсутствие отеков, 2) сниженную секрецию ренина (о чем говорит низкая активность ренина плазмы) без тенденции к адекватному возрастанию в условиях уменьшения объема (ортостаз, ограничение натрия) и 3) гиперсекрецию альдостерона, которая недостаточно снижается в условиях увеличения объема (солевая нагрузка).

У больных с первичным альдостеронизмом отеки, как правило, отсутствуют вследствие проявления у них феномена «ускользания» от натрийзадерживающего эффекта минералокортикоидов. Изредка при наличии нефропатии и азотемии наблюдается претибиальный отек.

Хотя сниженная секреция ренина (отсутствие нормального прироста активности ренина плазмы в условиях снижения объема жидкости) - это диагностический критерий первичного альдостеронизма, определение активности ренина плазмы не может помочь отдифференцировать больных с первичным альдостеронизмом от тех, у кого гипертензия вызвана другими причинами, так как снижение активности ренина плазмы обнаруживают и у 25% больных с гипертонической болезнью. В этой связи для подтверждения диагноза первичного альдостеронизма необходимо убедиться в том, что отсутствует подавление секреции альдостерона. Автономия, проявляемая альдостеронпродуцирующими опухолями у таких больных, касается только резистентности к подавляющему секрецию эффекту увеличения объема жидкости; на стимуляцию нагрузкой калия или инфузией АКТГ эти опухоли отвечают нормальной или даже усиленной реакцией.

Если снижение секреции ренина и отсутствие подавления секреции альдостерона подтверждено, следует еще до операции определить локализацию альдостеронпродуцирующей аденомы с помощью либо КТ-сканирования области живота, либо чрескожной трансфеморальной двусторонней катетеризации надпочечниковых вен с одновременной венографией. Последняя методика позволяет рентгенологически локализовать аденому. Кроме того, исследуя кровь из надпочечниковых вен, можно убедиться в 2-3-кратном увеличении концентрации альдостерона на пораженной стороне по отношению к здоровой. При гиперальдостеронизме, обусловленном узелковой гиперплазией коркового слоя, различий в концентрации альдостерона нет. Важно брать пробы крови с обеих сторон одновременно, а также определять в них уровень кортизола, чтобы избежать ошибки в локализации, связанной с влиянием АКТГ или стресса на содержание альдостерона.

Дифференциальная диагностика.

У больных с гипертензией и гипокалиемией альдостеронизм может быть как первичным, так и вторичным. Дифференцировать эти состояния помогает определение активности ренина плазмы. Гиперсекреция альдостерона у больных с быстро развивающейся гипертензией и вторичным альдостеронизмом обусловлена повышением уровня ренина в плазме, тогда как у больных с первичным альдостеронизмом уровень ренина в плазме снижен.

Первичный альдостеронизм нужно отличать также от других гиперминералокортикоидных состояний. Трудность часто заключается в разграничении гиперальдостеронизма на почве аденомы и вследствие идиопатической двусторонней узелковой гиперплазии. Это важно, поскольку гипертензия, обусловленная идиопатической гиперплазией, обычно не исчезает после двусторонней адреналэктомии, тогда как гипертензия, связанная с альдостеронпродуцирующими опухолями, как правило, смягчается или полностью исчезает после удаления аденомы. Хотя у больных с идиопатической двусторонней узелковой гиперплазией гипокалиемия часто выражена слабее, секреция альдостерона ниже, а активность ренина плазмы выше, чем у больных с первичным альдостеронизмом, дифференциальная диагностика на основании только клинических и/или биохимических данных невозможна. У большинства больных с односторонним процессом имеют место аномальное постуральное снижение уровня альдостерона и повышение содержания 18-гидроксикортикостерона в плазме, но диагностическое значение этих показателей в каждом отдельном случае также ограничено. Как отмечалось выше, окончательный диагноз лучше всего базировать на рентгенологических данных.

В отдельных случаях у больных с гипертензией и гипокалиемическим алкалозом обнаруживают аденомы, секретирующие дезоксикортикостерон (ДОК). Такие больные характеризуются сниженной активностью ренина в плазме, но содержание альдостерона у них либо нормально, либо снижено. Это говорит в пользу избытка не альдостерона, а другого гормона, обладающего минералокортикоидным действием. В редких случаях гиперминералокортицизм обусловлен нарушением биосинтеза кортизола, в частности 11- или 17-гидроксилирования. Уровень АКТГ при этом повышен, в результате чего увеличивается продукция минералокортикоида 11-дезоксикортикостерона. В таких случаях гипертензию и гипокалиемию удается ликвидировать введением глюкокортикоидов. Окончательный диагноз устанавливают на основании повышения уровня предшественников биосинтеза кортизола в крови или моче. Иногда введение глюкокортикоидов нормализует артериальное давление и калиемию даже тогда, когда не удается обнаружить недостаточность гидроксилаз.

Леденцы или жевательный табак, содержащие некоторые формы лакрицы, вызывают синдром, напоминающий первичный альдостеронизм. Задерживающим натрий веществом в таких продуктах служит глицирризиновая кислота, способная вызывать увеличение объема внеклеточной жидкости, гипертензию, снижение уровня ренина и содержания альдостерона в плазме. Диагноз устанавливают или исключают на основании тщательной оценки данных анамнеза.

Лечение.

Больным с первичным альдостеронизмом, обусловленным аденомой, показано хирургическое лечение. Однако во многих случаях достаточно ограничить потребление натрия в диете и вводить антагонист альдостерона - спиронолактон. Гипертензию и гипокалиемию удается купировать назначением спиронолактона в дозах 25- 100 мг каждые 8 ч. Некоторые больные годами успешно лечатся медикаментозно, но у мужчин возможности хронической терапии обычно ограничены частым развитием гинекомастии, снижением либидо и появлением импотенции.

При подозрении на двустороннюю гиперплазию хирургическое вмешательство показано только в тех случаях, когда выраженную и сопровождающуюся клиническими симптомами гипокалиемию не удается купировать медикаментозно с помощью, например, спиронолактона, триамтерена или амилорида. Двусторонняя адреналэктомия, как правило, не улучшает течения гипертензии, связанной с идиопатической гиперплазией.

Вторичный альдостеронизм

ответствующее повышение продукции альдостерона в ответ на активацию ренин-ангиотензиновой системы. Скорость продукции альдостерона у больных с вторичным альдо-стеронизмом часто выше, чем при первичном альдостеронизме. Вторичный альдостеронизм сочетается обычно с быстрым развитием гипертензии или возникает вследствие отечных состояний. При беременности вторичный альдостеронизм представляет собой нормальную физиологическую реакцию на вызываемое эстрогенами увеличение уровня субстрата ренина в крови и активности ренина плазмы, а также на антиальдостероновый эффект прогестинов.

При гипертензивных состояниях вторичный альдостеронизм развивается либо вследствие первичной гиперпродукции ренина (первичный ренинизм), либо на почве такой его гиперпродукции, которая в свою очередь обусловлена уменьшением почечного кровотока и/или почечного перфузионного давления. Вторичная гиперсекреция ренина может быть следствием сужения одной или обеих главных почечных артерий, вызванного атеросклеротической бляшкой или фиброзно-мышечной гиперплазией. Гиперпродукция ренина обеими почками возникает также при тяжелом артериолярном нефросклерозе (злокачественная гипертензия) или вследствие сужения глубоких почечных сосудов (фаза ускорения гипертензии). Вторичный альдостеронизм характеризуется гипокалиемическим алкалозом, умеренным или выраженным повышением активности ренина плазмы и умеренным или выраженным повышением уровня альдостерона.

Вторичный альдостеронизм с гипертензией может возникать также при редких ренинпродуцирующих опухолях (так называемый первичный ренинизм). У таких больных имеются биохимические признаки вазоренальной гипертензии, однако первичное нарушение заключается в секреции ренина опухолью, исходящей из юкстагломерулярных клеток. Диагноз устанавливают на основании отсутствия изменений в почечных сосудах и/или при рентгенологическом выявлении объемного процесса в почке и одностороннего повышения активности ренина в крови из почечной вены.

Вторичный альдостеронизм сопровождает многие виды отеков. Повышение скорости секреции альдостерона имеет место у больных с отеками на почве цирроза печени или нефротического синдрома. При застойной сердечной недостаточности степень повышения секреции альдостерона зависит от тяжести декомпенсации кровообращения. Стимулом к секреции альдостерона в этих условиях служит, по-видимому, артериальная гиповолемия и/или снижение артериального давления. Прием диуретиков часто усиливает вторичный альдостеронизм за счет уменьшения объема; в таких случаях на первый план выступают гипокалиемия и иногда алкалоз.

Вторичный гиперальдостеронизм изредка встречается и в отсутствие отеков или гипертензии (синдром Бартера). Этот синдром характеризуется признаками тяжелого гиперальдостеронизма (гипокалиемический алкалоз) с умеренным или выраженным повышением активности ренина, но нормальным артериальным давлением и отсутствием отеков. При биопсии почек обнаруживают гиперплазию юкстагломерулярного комплекса. Патогенетическую роль может играть нарушение способности почек задерживать натрий или хлорид. Считают, что потеря натрия через почки стимулирует секрецию ренина и затем продукцию альдостерона. Гиперальдостеронизм вызывает потерю калия, а гипокалиемия еще больше повышает активность ренина плазмы. В ряде случаев гипокалиемия может потенцироваться нарушением почечной задержки калия. Один из сопутствующих дефектов заключается в повышенной продукции простагландинов.

Синдромы избытка надпочечниковых андрогенов. Синдромы, обусловленные избытком надпочечниковых андрогенов, связаны с чрезмерной продукцией дегидроэпиандростерона и андростендиона, которые вне надпочечников превращаются в тестостерон. Повышенный уровень последнего и определяет большинство андрогенных эффектов. Избыточная продукция андрогенов надпочечников может сопровождаться секрецией большего или меньшего количества других надпочечниковых гормонов и поэтому проявляться не только «чистыми» синдромами вирилизации, но и «смешанными» синдромами, характеризующимися чрезмерной продукцией глюкокортикоидов и некоторыми чертами синдрома Кушинга.

Клинические признаки и симптомы.

Признаки и симптомы избытка андрогенов можно разделить на четыре группы: гирсутизм, олигоменорея, акне и вирилизация. С клинической точки зрения важно отличать простой гирсутизм от гирсутизма с вирилизацией. В большинстве случаев простого гирсутизма причина усиленного роста волос остается неизвестной. С другой стороны, при наличии у больных не только гирсутизма, но и вирилизации обычно имеет место повышение уровня андрогенов. Под гирсутизмом понимают, как правило, избыточный рост волос при мужском типе их распределения у женщин. Он может сопровождать синдромы избытка андрогенов яичникового или надпочечникового происхождения, возникать от приема некоторых препаратов, а также быть семейным или идиопатическим. В отсутствие других признаков повышения продукции андрогенов последнее, вероятно, редко служит причиной гирсутизма.

Четыре компонента вирилизации включают облысение висков, изменение внешнего вида от женского к мужскому (например, потеря тазовых отложений жира и увеличение мускулистости верхней половины тела), увеличение клитора и снижение тембра голоса. Степень вирилизации отражает обычно длительность и выраженность избыточной секреции андрогенов, хотя бывают случаи значительной вирилизации при минимальных изменениях продукции тестостерона и значительного повышения его продукции при минимальных признаках вирилизации. Наличие олигоменореи у женщины с гирсутизмом увеличивает вероятность обнаружения избыточной секреции андрогенов. Поэтому обследование женщин с гирсутизмом должно включать тщательный учет анамнестических данных о начале менархе, прошлых и настоящих менструальных циклах и беременностях, а также тщательный поиск признаков и симптомов избытка андрогенов.

Этиология.

Как и другие состояния гиперфункции коры надпочечников, синдромы, связанные с избытком андрогенов, могут развиваться на почве гиперплазии, аденомы или рака (две последние причины рассматривались выше). Гиперпродукция надпочечниковых андрогенов может быть и результатом врожденной гиперплазии надпочечников, обусловленной ферментативными дефектами. У таких больных повышенная продукция андрогенов надпочечниками сопровождается либо возрастанием, либо снижением секреции минералокортикоидов или снижением продукции глюкокортикоидов. Так как у человека главным надпочечниковым стероидом, регулирующим секрецию АКТГ, является кортизол и так как АКТГ стимулирует продукцию как кортизола, так и надпочечниковых андрогенов, ферментные нарушения на пути синтеза кортизола могут приводить к повышению секреции надпочечниковых андрогенов. При тяжелой врожденной вирилизирующей гиперплазии надпочечников секреция кортизола надпочечниками может быть нарушена в такой степени, что это сопровождается глюкокортикоидной недостаточностью, несмотря па анатомическую гиперплазию надпочечников.

Врожденная гиперплазия надпочечников представляет собой наиболее частую форму патологии этих желез у младенцев и детей. У таких детей обычно имеются тяжелые фермептные дефициты. Недостаточность ферментов обусловливается аутосомно-рецессивными мутациями. Частичная недостаточность надпочечниковых ферментов, особенно у женщин с гирсутизмом и олигоменореей, по минимальной вирилизацией, может проявляться после полового созревания. Позднее начало гиперплазии надпочечников определяет появление патологии почти у 25% женщин с гирсутизмом и олигоменореей.

Врожденная гиперплазия надпочечников обусловливается одним из нескольких нарушений синтеза стероидов. На сегодняшний день описаны дефекты С-21, С-18, С-17 и С-11-гидроксилаз, а также 3р-олдегидрогеназы. Эти ферментные дефициты обычно встречаются порознь. Недостаточность С-21-гидроксилазы сопряжена с экспрессией определенных антигенов гистосовместимости на лейкоцитах (HLA-B локус 6-й хромосомы), так что HLA-типирование можно использовать для выявления гетерозиготных носителей среди членов пораженных семей. Клинические проявления при различных нарушениях варьируют от вирилизации у женщин (недостаточность С-21-гидроксилазы) до феминизации у мужчин (недостаточность 3р-олдегидрогеназы).

Надпочечниковая вирилизация у новорожденных девочек проявляется нечеткостью дифференцировки наружных гениталий (женский псевдогермафродитизм). Вирилизация чаще всего начинается после 5-го месяца внутриутробной жизни. У мальчиков при рождении может отмечаться макро-генитосомия, а у девочек - увеличение клитора, частичное или полное сращение половых губ и иногда урогенитальный синус. Если половые губы срастаются почти полностью, гениталии девочек напоминают пенис с гипоспадией.

В постнатальном периоде врожденная гиперплазия надпочечников сопровождается вирилизацией у девочек и изосексуальным преждевременным половым развитием у мальчиков. Избыток андрогенов приводит к ускорению роста, причем костный возраст превышает хронологический. Поскольку избыток андрогенов ускоряет закрытие эпифизарных щелей, рост прекращается, но развитие туловища продолжается, что придает больным характерный вид: они низкорослы, с хорошо развитым туловищем.

Наиболее частая форма врожденной гиперплазии надпочечников (95% всех больных) обусловливается нарушением С-21-гидроксилирования. Помимо недостаточности кортизола, примерно у 30% больных снижена секреция альдостерона. Таким образом, при недостаточности С-21-гидроксилазы надпочечниковая вирилизация не обязательно сопровождается тенденцией к потере соли, связанной с дефицитом альдостерона.

При недостаточности С-11-гидроксилазы развивается «гипертонический» вариант врожденной гиперплазии надпочечников. Повышение артериального давления и гипокалиемия обусловливаются нарушением превращения 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон, что приводит к накоплению 11-дезоксикортикостерона- мощного минералокортикоида. При этом опять-таки биосинтез стероидов шунтируется на андрогенный путь.

Недостаточность С -17-гидроксилазы характеризуется гипогонадизмом, гипокалиемией и гипертензией. Это редко встречающееся нарушение обусловливает снижение продукции кортизола с направлением предшественников на минералокортикоидный путь, что приводит к гипокалиемическому алкалозу, повышению артериального давления и снижению активности ренина плазмы. Продукция 11 -дезоксикортикостерона повышена. Так как С-17-гидроксилирование является необходимым этапом биосинтеза надпочечниковых андрогенов, равно как и образующихся в половых железах тестостерона и эстрогенов, этот дефект сопровождается отсутствием полового созревания, высоким уровнем гонадотропинов в моче и низкой экскрецией с мочой 17-кетостероидов. У женщин возникает первичная аменорея и не развиваются вторичные половые признаки. У мужчин из-за сниженной продукции андрогенов выявляют либо нечетко дифференцированные наружные гениталии, либо женский фенотип (мужской псевдогермафродитизм). Гипертензивный синдром можно снять экзогенными глюкокортикоидами, а половое созревание стимулировать соответствующими половыми стероидами.

При недостаточности 3р-ол-дегидрогеназы нарушается превращение прегненолона в прогестерон, в результате чего блокируются пути биосинтеза как кортизола, так и альдостерона, а биосинтез андрогенов в надпочечниках усиливается за счет превращения 17а-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон. Поскольку дегидроэпиандростерон - слабый андроген, а недостаточность этого фермента проявляется и в половых железах, гениталии мужского плода могут быть не полностью вирилизованы или даже феминизированы. И наоборот, у девочек гиперпродукция дегидроэпи-андростерона может вызвать частичную вирилизацию.

Диагностика.

Диагноз врожденной гиперплазии надпочечников следует предполагать у всех плохо развивающихся детей, особенно при наличии приступов острой недостаточности надпочечников, потери соли или постоянной гипертензии. Гипертрофия клитора, сращение половых губ или наличие урогенитального синуса у девочек и изосексуальное преждевременное половое развитие у мальчиков служат подтверждением диагноза. У младенцев и детей с блокадой С-21-гидроксидирования повышение экскреции 17-кетостероидов с мочой и уровня ДГЭА-сульфата в плазме, как правило, сочетается с повышением содержания в крови 17(х-гидроксипрогестерона и экскреции с мочой метаболита этого стероида- прегнантриола.

Диагноз врожденной гиперплазии надпочечников с потерей соли, обусловленной дефектом С-21-гидроксилазы, подозревают на основании приступов острой надпочечниковой недостаточности с гипонатриемией, гиперкалиемией, обезвоживанием и рвотой. Такие младенцы и дети часто просят соль, при лабораторных исследованиях у них обнаруживают дефицит секреции и кортизола, и альдостерона.

При гипертензивной форме врожденной гиперплазии надпочечников на почве нарушения С-11-гидроксилирования накапливаются 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол. Экскреция с мочой как 17-кетостероидов, так и 17-гидроксикортикостероидов может быть повышена, так как по методике Силбера-Портера 11-дезоксикортизол входит в число определяемых хромогенов. Подтверждением диагноза служит повышенный уровень 11-дезоксикортизола в крови или повышенных количеств тетрагидро-11-дезоксикортизола в моче.

Очень высокие уровни дегидроэпиандростерона в моче при низком содержании в ней прегнантриола и метаболитов кортизола характерны для больных с недостаточностью 3р-ол-дегидрогеназы. При этом может иметь место и выраженная потеря соли.

У больных с поздним началом гиперплазии надпочечников (частичная недостаточность С-21-гидроксилазы) отмечаются нормальные или умеренно повышенные уровни 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме. Подтверждением диагноза частичной недостаточности гидроксилазы служит высокое базальное содержание предшественников биосинтеза кортизола (например, 17-гидроксипрогестерона) или их повышение после стимуляции АКТГ. Неясно, сколь долго нужно вводить АКТГ, чтобы демаскировать недостаточность ферментов. Секреция надпочечниковых андрогенов легко подавляется в ходе стандартного малого теста о дексаметазоном (2 мг).

Диффереициальная диагностика.

Гирсутизм, исходя из его причин, можно разделить на четыре большие группы: семейный, идиопатический, обусловленный избытком андрогенов и связанный с приемом некоторых препаратов. Первые два состояния, как правило, не сопровождаются другими признаками избыточной секреции андрогенов, например олигоменореей, выраженными акне или вирилизацией. Подобно этому, и гирсутизм, вызываемый экзогенными препаратами, не сопровождается обычно признаками и симптомами избытка андрогенов, если только используемое вещество - не андроген. К веществам, усиливающим оволосение тела, относятся фенотиазины, миноксидил и фенитоин. Каждое из них, особенно миноксидил, вызывает генерализованное усиление роста волос, и не только в андрогензависимых участках тела. Механизм этого эффекта может заключаться в новообразовании волосяных фолликулов.

Если прием таких веществ исключен, то единственной причиной гирсутизма, на которую можно направить лечение, остается избыточная продукция андрогенов надпочечниками или яичниками.

У женщин требует дифференциации надпочечниковый и яичниковый генез гирсутизма и вирилизации. Острое начало прогрессирующего гирсутизма и вирилизации позволяет предполагать опухоль надпочечников или яичников. Аденомы и раки надпочечников могут являться причиной чистого или смешанного вирильного синдрома. Так как надпочечниковые андрогены гораздо слабее тех, которые вырабатываются в половых железах, вирилизм надпочечникового генеза характеризуется резким повышением экскреции 17-кетостероидов с мочой. Вирилизующие аденомы надпочечников встречаются редко.

Причины гирсутизма у женщин

I. Семейный

II. Идиопатический

III. Патология яичников

Синдром поликистозных яичников; гиперплазия хилусных клеток

Опухоли: арренобластома, хилусноклеточная, из остатков надпочечниковой ткани

IV. Патология надпочечников
Врожденная гиперплазия надпочечников

Приобретенная гиперплазия надпочечников (синдром Кушинга)

Опухоли: вирилизующий рак или аденома рилизующих раков надпочечников - наиболее частых надпочечниковых опухолей, вызывающих вирилизацию, характерны высокие уровни ДГЭА-сульфата в плазме и высокая экскреция 17-кетостероидов с мочой; содержание кортизола и экскреция 17-гидроксикортикостероидов в пределах нормы или умеренно повышены. Отдифференцировать вирилизующие аденомы надпочечников от рака в клинике с помощью КТ-сканирования можно еще до операции, так как размеры раковых опухолей, как правило, превышают 6 см. Отсутствие снижения уровней 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме до нормы после приема дексаметазона (0,5 мг внутрь каждые 6 ч в течение 2 дней) подтверждает диагноз вирилизующей опухоли надпочечников и позволяет исключить врожденную гиперплазию этих желез. Наиболее частой вирилизующей опухолью яичников является адренобластома, но и другие яичниковые опухоли, такие как опухоль из остатков надпочечниковой ткани, гранулезоклеточная опухоль, хилусноклеточная опухоль и опухоль Бреннера, могут сопровождаться вирилизацией. Вирильность, обусловленная опухолями яичников, обычно характеризуется нормальным уровнем 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме, так как опухоль секретирует, как правило, сильный андроген - тестостерон. У некоторых больных с опухолями яичников экскреция 17-кетостероидов иногда несколько повышается, но, за исключением опухолей из остатков надпочечниковой ткани, фоновая экскреция этих веществ более 30 мг в сутки встречается редко. Как и при опухолях надпочечников, функция яичниковых опухолей не подавляется дексаметазоном. За исключением опухолей из остатков надпочечниковой ткани, они, как правило, не реагируют и на стимуляцию АКТГ. Сам по себе факт повышения уровня тестостерона в плазме или его экскреции с мочой еще не позволяет говорить о расположении опухоли именно в яичниках, так как уровень тестостерона может возрастать и вследствие периферического его образования из надпочечниковых предшественников, таких как ДГЭА.

Наиболее распространенной причиной избыточной продукции андрогенов яичниками служит гиперплазия яичников или синдром поликистозных яичников. В отличие от опухолей яичников или надпочечников вирилизация при поликистозе яичников встречается реже, а гирсутизм - очень часто. В большинстве случаев экскреция 17-кетостероидов превышает норму. Хотя дексаметазон несколько снижает скорость экскреции, тем не менее она превышает таковую у здоровых людей. Уровни в плазме и скорости продукции андростендиена и в меньшей степени тестостерона обычно повышены. Содержание фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) несколько ниже нормы, а уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) постоянно повышен, что обусловливает характерный рост отношения ЛГ/ФСГ.

Лечение.

Лечение при вирилизме надпочечникового генеза зависит от характера патологии. У больных с врожденной гиперплазией надпочечников основной дефект заключается в недостаточности кортизола с возникающей в результате этого усиленной стимуляцией надпочечников АКТГ. Это в свою очередь приводит к гиперплазии надпочечников и дополнительному шунтированию путей биосинтеза стероидов на путь образования надпочечниковых андрогенов. Лечение таких больных сводится к ежедневному введению глюкокортикоидов, чтобы подавить гипофизарную секрецию АКТГ. Лечение в таких случаях осуществляют преднизоном. Исключение составляют дети, у которых обычно применяют гидрокортизон. У взрослых больных с поздно начавшейся гиперплазией надпочечников секреция гипофизарного АКТГ подавляется уже однократной дозой глюкокортикоидов с промежуточной продолжительностью действия, таких как преднизон в дозе 2,5-5 мг на ночь. У детей с врожденной гиперплазией надпочечников требующееся количество стероидов примерно в 1-1,5 раза превышает нормальную скорость продукции кортизола - 12-13 мг кортизола на 1 м² поверхности тела в день; эту дозу дают в 2-3 приема. Дозировки корригируют с учетом результатов повторных определений 17-кетостероидов в моче, ДГЭА-сульфата в плазме и/или предшественников биосинтеза кортизола. Следует также внимательно следить за ростом и созреванием скелета, так как передозировка при заместительной глюкокортикоидной терапии приводит к замедлению роста в длину.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского