Гипокальциемия

Джон Т. Поттс, младший (John Т. Potts, Jr.)

Патофизиология гипокальциемии: патогенетическая классификация

Хроническая гипокальциемия встречается реже, чем гиперкальциемия; к ее причинам относятся хроническая почечная недостаточность, врожденный и приобретенный гипопаратиреоз, а также гипомагниемия. Транзиторная гипокальциемия может развиваться при таких тяжелых состояниях, как бурный сепсис, ожоги и острая почечная недостаточность, или после переливания больших количеств цитратной крови. Во многих случаях, однако, гипокальциемия скорее кажущаяся, чем реальная. Хотя концентрацию кальция ниже 8,5 мг/100 мл (85 мг/л) обнаруживают почти у 50% больных в палатах интенсивной терапии, уровень ионизированного кальция снижен лишь менее чем у 10% из них. Частой причиной уменьшения концентрации общего кальция служит гипоальбуминемия. Кроме того, при алкалозе может повышаться связывание кальция с белками. Поэтому у больных, находящихся в таких палатах, следует определять непосредственно уровень ионизированного кальция.

I. Отсутствие ПТГ

А. Врожденный гипопаратиреоз Б. Приобретенный гипопаратиреоз В.Гипомагниемия

II. Неэффективность ПТГ

А. Хроническая почечная недостаточность Б. Дефицит активного витамина D

1. Недостаточность в диете и недостаточность солнечного освещения

2. Нарушение метаболизма:

Противосудорожная терапия Витамин D-зависнмый рахит I типа В. Неэффективность активного витамина D

1. Нарушение всасывания в кишечнике

2. Витамин D-зависимый рахит II типа Г. Псевдогипопаратиреоз

III. Преодоление эффекта ПТГ

А. Тяжелая острая гиперфосфатемия

1. Лизис опухоли

2. Острая почечная недостаточность

3.Рабдомиолиз Б. Фиброзный остеит после паратиреоидэктомии

Транзиторную гипокальциемию может вызывать и введение лекарственных средств, таких как протамин, гепарин и глюкагон. Эти формы гипокальциемии, будь то кажущейся или реальной, обычно не сопровождаются тетанией и проходят при улучшении общего состояния больного. Транзиторная гипокальциемия после повторных переливаний цитратной крови также быстро разрешается.

Иногда встречается подострая гипокальциемия. У больных с острым панкреатитом гипокальциемия сохраняется в течение всей стадии острого воспаления, и ее выраженность зависит от тяжести панкреатита. Причина гипокальциемии при панкреатите остается неясной. Содержание паратиреоидного гормона (ПТГ) может быть низким, нормальным или повышенным; наблюдалась как резистентность к ПТГ, так и нарушенная его секреция, что не позволяет сделать определенного вывода относительно главного механизма развития гипокальциемии. Имеются также отдельные сообщения о хроническом снижении уровня общего кальция в крови у пожилых лиц, причем в этих случаях обнаруживается и уменьшение концентрации ионизированного кальция, неявная причина гипокальциемии отсутствует, а ее симптомы весьма скудны.

Наиболее частыми проявлениями нелеченой хронической гипокальциемии являются нервно-мышечные или неврологические симптомы. У больных могут иметь место мышечные спазмы, спазмы кистей и стоп, гримасы лица, а в тяжелых случаях - спазмы гортани и общие судороги. Иногда возникает остановка дыхания. У некоторых больных с долго существующей гипокальциемией повышено внутричерепное давление, что нередко сопровождается отеком соска зрительного нерва. К другим хроническим сдвигам со стороны центральной нервной системы относятся раздражительность, депрессия и психоз. Интервал Q-Т на электрокардиограмме удлинен в отличие от того, что наблюдается при гиперкальциемии. Появляются аритмии, причем они могут быть устойчивыми к препаратам наперстянки. Иногда наблюдаются спазмы кишечника и хроническое нарушение всасывания. Для подтверждения латентной тетании можно пользоваться признаками Хвостека и Труссо.

Классификация гипокальциемии исходит из того, что за удержание ежеминутных колебаний уровня кальция в плазме в узких пределах ответствен ПТГ, поэтому возникновение гипокальциемии должно означать отсутствие гомеостатического эффекта ПТГ. Это может иметь место в случае простого отсутствия ПТГ из-за врожденной или приобретенной недостаточности околощитовидных желез, в случае неэффективности гормона из-за каких-либо препятствий для его действия на органы-мишени, а также в том случае, когда повышающее уровень кальция в крови действие гормона оказывается недостаточным просто потому, что скорость потерн кальция из внеклеточной жидкости превышает скорость его поступления в нее.

Отсутствие ПТГ

Гипопаратиреоз, как врожденный, так и приобретенный, имеет ряд общих компонентов. Острые и хронические симптомы нелеченой гипокальциемии одинаковы при обеих формах гипопаратиреоза, хотя, как правило, проявления врожденного гипопаратиреоза развиваются более постепенно, а при приобретенном гипопаратиреозе часто отсутствует поражение зубов. По традиции считают, что приобретенный гипопаратиреоз, связанный с операциями на органах шеи, встречается чаще, чем врожденный, но частота хирургически вызываемой недостаточности околощитовидных желез снизилась после того, как была осознана важность их сохранения и были разработаны нехирургические подходы к лечению больных с гипертиреозом. И при врожденном, и при приобретенном гипопаратиреозе развиваются кальцификация базальных ганглиев и экстрапирамидные синдромы, но все же они чаще встречаются и раньше возникают при врожденном гипопаратиреозе. Некоторые проявления объединяют гипопаратиреоз с псевдогипопаратиреозом, который служит примером неэффетивности ПТГ, а не снижения его продукции околощитовидными железами. Оба заболевания характеризуются кальцификацией мягких тканей и экстрапирамидными синдромами, включающими хореиформные подергивания и дистонию. При обоих состояниях возможны отек соска зрительного нерва и повышение внутричерепного давления, а также лентикулярные катаракты и хронические нарушения роста ногтей и волос, которые обычно исчезают после ликвидации гипокальциемии. Некоторые кожные проявления, в том числе алопеция и кандидоз, наблюдаются только при врожденном гипопаратиреозе.

Гипокальциемия вследствие гипомагниемии связана как с недостаточностью секреции ПТГ, так и с нарушением реакции на гормон. У таких больных иПТГ в крови либо отсутствует, либо его содержание понижено, что указывает на дефицит гормональной секреции, несмотря на наличие максимального физиологического стимула этой секреции - гипокальциемии. После коррекции гипомагниемии уровень ПТГ в плазме нормализуется. Таким образом, гипопаратиреоз, характеризующийся низким уровнем ПТГ в крови, может быть следствием врожденной недостаточности околощитовидных желез, приобретенной их недостаточности или острой, но обратимой дисфункции (гипомагниемия). У больных с приобретенным или врожденным гипопаратиреозом развивается также гиперфосфатемия и резко снижается содержание 1,25(OH),D в крови.

Врожденный гипопаратиреоз.

Гипопаратиреоз может встречаться как изолированное состояние без каких-либо других эндокринных или кожных проявлений, но чаще он сочетается с недостаточностью других органов, например нарушением развития тимуса, недостаточностью яичников или надпочечников.

Одна редко встречающаяся форма гипопаратиреоза, обусловленная врожденной аплазией околощитовидных желез, проявляется вскоре после рождения. Характер наследования неясен; какой-либо простой способ наследования не установлен. Сочетание нарушения развития тимуса и околощитовидных желез наблюдается при синдроме Ди Джорджи, который включает еще и врожденные пороки сердечно-сосудистой системы и других органов. Большинство больных погибают в раннем детстве.

Гипопаратиреоз может быть частью более сложного аутоиммунного синдрома, при котором недостаточность надпочечников и околощитовидных желез сочетается с рецидивирующим кандидозом слизистых оболочек и кожи, алопецией, витилиго и пернициозной анемией. Во многих случаях присутствуют антитела к эндокринным органам. Заболевание наследуется, по-видимому, аутосомно-рецессивным способом, причем у некоторых здоровых членов семьи обнаруживаются антитела к эндокринным тканям без признаков недостаточности последних. Этот синдром обычно называют аутоиммунной полигландулидной недостаточностью. Отмечаются нарушения клеточного иммунитета.

Врожденный гипопаратиреоз может быть и изолированным заболеванием. Оно обычно проявляется в первые 10 лет жизни, но иногда - гораздо позже, даже в зрелом возрасте. Способ наследования неясен.

Лечение при врожденном гипопаратиреозе сходно с таковым при приобретенном гипопаратиреозе и псевдогипопаратиреозе, хотя специфичсские особенности каждого из этих заболеваний диктуют необходимость применения и дополнительных мер. Для восстановления уровня кальция и фосфата в крови, как правило, достаточна заместительная терапия витамином D или его активным метаболитом 1,25(OH)₂D в сочетании с высоким потреблением кальция. Необходимо предотвращать избыточную экскрецию кальция с мочой. В результате пероральной терапии кальцием и витамином D восстанавливается общий кальций-фосфатный баланс, но не нормализуется сниженный клиренс кальция с мочой, характерный для гипопаратиреоза. При заместительной терапии гипопаратиреоза витамином D и кальцием из-за чрезмерного выведения последнего с мочой могут образовываться камни в почках. В лечении больных с гипопаратиреозом, получающих витамин D и кальций, применяют тиазидные диуретики в дозе до 100 мг в сутки, которые снижают содержание кальция в моче. Это, по-видимому, предотвращает тяжелую гиперкальциурию и облегчает ведение некоторых больных.

Приобретенный гипопаратиреоз.

Приобретенный хронический гипопаратиреоз чаще всего развивается в результате нечаянного хирургического удаления всех околощитовидных желез; даже если удалены не все железы, их функция все же нарушается, поскольку после операции возможен фиброз шейных тканей, препятствующий кровоснабжению оставшихся желез. Раньше приобретенный гипопаратиреоз чаще всего был следствием хирургической операции по поводу гиперплазии главных клеток околощитовидных желез, когда хирург, опасаясь удалить слишком мало ткани и тем самым не излечить гиперпаратиреоз, удаляет слишком много, что приводит к гипопаратиреозу.

Не у всех больных с послеоперационным гипопаратиреозом полностью отсутствует функция околощитовидных желез. По-видимому, при сохранении пусть даже незначительной паратиреоидной активности объем необходимых лечебных мероприятий уменьшается, однако он сильно варьирует от больного к больному независимо от вида гипопаратиреоза или от остаточной паратиреоидной активности.

Гораздо реже приобретенный хронический гипопаратиреоз развивается в результате лучевого повреждения после радиойодтерапии гипертиреоза или повреждения околощитовидных желез у больных с гемохроматозом или гемосидерозом после повторных переливаний крови. Хронические инфекционные заболевания, хотя и могут поражать одну или несколько околощитовидных желез, обычно не вызывают постоянного гипопаратиреоза, поскольку, как правило, в процесс вовлекаются не все четыре железы.

После хирургического обследования по поводу гиперпаратиреоза часто развивается транзиторный гипопаратиреоз, особенно в тех случаях, когда потребовались повторные осмотры или когда у больных с множественным поражением желез необходима идентификация и биопсия всех околощитовидных желез. После того или иного периода гипопаратиреоза нередко происходит гипертрофия оставшейся ткани и восстанавливается нормальная паратиреоидная функция. Иногда это наблюдается спустя месяцы после операции. Терапия транзиторного послеоперационного гипопаратиреоза обсуждалась в связи с хирургическим лечением при гиперпаратиреозе. Лечение больных с хроническим приобретенным гипопаратиреозом сходно с таковым при идиопатическом гипопаратиреозе: заместительное введение витамина D и прием кальция внутрь.

Гипомагниемия.

Тяжелая гипомагниемия сопровождается и тяжелой гипокальциемией, а восстановление общего содержания магния в организме приводит к быстрому исчезновению гипокальциемии. Существуют по крайней мере две разные причины последней - нарушение секреции ПТГ и уменьшение периферической чувствительности к действию гормона.

Различают первичную и вторичную гипомагниемию. Первичная гипомагниемия обусловливается врожденными нарушениями всасывания магния в кишечнике или реабсорбции этого элемента в почках. Чаще встречающаяся вторичная гипомагниемия возникает на почве пищевой недостаточности или приобретенных заболеваний кишечника или почек. Наиболее частой причиной вторичной гипомагниемии служат синдромы нарушения кишечного всасывания, хронический алкоголизм с недостаточным приемом пищи и парентеральное питание без магниевых добавок.

У экспериментальных животных магний внеклеточной жидкости влияет на секрецию ПТГ аналогично кальцию: гипермагниемия подавляет, а гипомагниемия стимулирует секрецию ПТГ. Однако в норме влияние магния на секрецию этого гормона не имеет большого физиологического значения, поскольку доминирует эффект кальция. Чтобы повлиять на секрецию гормона, уровень магния должен изменяться в гораздо большей степени, чем уровень кальция. Тем не менее следовало бы ожидать, что если гипомагниемия вообще сказывается на секреции ПТГ, то она должна усиливать эту секрецию. Удивительно поэтому, что резкая гипомагниемия сопровождается ослаблением секреции ПТГ. Объяснение этого парадокса заключается в том, что тяжелая хроническая гипомагниемия служит маркером общего дефицита магния в организме; выраженная недостаточность магния нарушает нормальные секреторные механизмы и нормальную чувствительность к ПТГ, в обоих случаях влияя на функцию аденилатциклазы в железистой ткани и органах-мишенях. Этот хронический сдвиг (уменьшение внутриклеточных запасов) полностью маскирует любой эффект острых изменений уровня магния во внеклеточной жидкости, который мог бы иметь место у лиц, получающих достаточное количество магния.

При значительном снижении содержания магния в сыворотке часто наблюдается тяжелая гипокальциемия. В норме концентрация магния в сыворотке составляет 2-3 мг/ 100 мл (20-30 мг/л), или 1,5-2,5 мэкв/л. В большинстве случаев гипомагниемии, сопровождающейся гипокальциемией, эта концентрация не достигает 0,8 мэкв/л, или 1 мг/100 мл (10 мг/л).

Содержание иммунореактивного ПТГ (иПТГ) обычно неопределимо или неадекватно низко, учитывая наличие мощнейшего стимула к его секреции -тяжелой гипокальциемии. Даже в случаях повышенного уровня иПТГ быстрое восполнение количества магния приводит к дальнейшему его возрастанию. Все эти данные трактуются таким образом, что секреция ПТГ заторможена у всех без исключения больных с тяжелой гипомагниемией. Иными словами, у больных с гипокальциемией на почве гипомагниемии правилом, по-видимому, является абсолютный или относительный острый гипопаратиреоз.

У некоторых больных с тяжелой гипомагниемией, помимо нарушения секреции ПТГ, снижена периферическая чувствительность к вводимому гормону. Есть сообщения о нормальной реакции экскреции фосфора и циклического АМФ с мочой после введения эндогенного ПТГ больным с гипокальциемией и сниженной секрецией ПТГ. Торможение секреции ПТГ и отсутствие реакции почек на вводимый ПТГ могут наблюдаться у одного и того же больного. У многих, но, конечно, не у всех больных с синдромом гипомагниемии-гипокальциемии отмечалось и уменьшение реакции костной ткани. При быстром восполнении количества магния в организме нормализации уровня кальция в сыворотке на несколько дней предшествует восстановление концентрации ПТГ до нормы или выше ее.

В целом заторможенная секреторная реакция ПТГ при гипомагниемии служит, вероятно, более важной причиной гипокальциемии. Непостоянное нарушение периферической чувствительности, особенно реактивности почек, может указывать на то, что для индукции резистентности органов-мишеней требуется большая степень недостаточности магния, чем для изменения секреции гормона.

Следует подчеркнуть и ряд других особенностей. Быстрая реакция гормональной секреции на восполнение магния, иногда заметная уже через несколько минут после парентерального ввведения больших доз магния, свидетельствует о том, что синтез гормона не нарушен, а нарушена только его секреция. Уровень фосфата в сыворотке не повышен, как это часто наблюдается у больных с гипопаратиреозом, по-видимому, потому, что недостаточность питания, вызывающая гипомагниемию, нередко включает и дефицит фосфата. Имеется несколько сообщений о хронических заболеваниях почек, сопровождающихся потерей магния. Хотя при острой почечной недостаточности уровень магния повышен, хроническая почечная недостаточность лишь в редких случаях характеризуется повышением концентрации магния.

Данное состояние корригируют восполнением количества магния, причем усилия следует направлять на восстановление его внутриклеточного дефицита, который может быть значительным. После внутривенного введения магния его концентрация в сыворотке может нормализоваться, но без продолжения заместительной терапии она вновь опустится ниже нормы. Иногда полезным показателем восполнения дефицита магния служит его экскреция с мочой. Пока этот дефицит не будет восполнен, почки обычно задерживают магний. Внутриклеточный дефицит может достигать 100 мэкв и более, но во многих случаях парентеральное введение примерно 25 мэкв магния ликвидирует признаки его недостаточности. В зависимости от причины гипомагниемии для предотвращения рецидива последней может потребоваться хроническое введение магния.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского