Инсулин.

Дэниел У. Фостер (Daniel W. foster)

Инсулин необходим всем больным диабетом I типа и многим больным с инсулиннезависимым диабетом. Если врач не назначает лекарственные препараты перорально, то все больные с ИНЗСД, не реагирующие на диетотерапию, должны получать инсулин. Контролировать симптомы диабета с помощью инсулина очень легко, но даже при проведении множественных инъекций обычного инсулина или использовании инфузионных насосов трудно поддерживать нормальный уровень сахара крови круглосуточно. Еще труднее сделать это с помощью традиционной инсулинотерапии, предполагающей одну или две инъекции гормона в сутки. У здорового человека концентрация глюкозы в плазме постоянно сохраняется в узких пределах, несмотря на эпизодический характер приема пищи. Во время еды секреция инсулина быстро возрастает, и всасываемые углеводы быстро поступают в печень и другие ткани. В результате даже после еды содержание глюкозы в плазме у здорового человека не достигает гипергликемического или глюкозурического уровня. По мере того как концентрация глюкозы под действием инсулина падает, секреция гормона тормозится и в кровь выделяются контррегуляторные гормоны, предупреждающие возникновение гипогликемии. Так, обеспечивается плавная регуляция уровня глюкозы в плазме в ходе всего процесса всасывания пищи. У больных диабетом, получающих инъекции инсулина, эти физиологические реакции не воспроизводятся. Если вводить такое количество инсулина, которое будет достаточно для сохранения нормального уровня глюкозы после еды, то по завершении процесса всасывания количество инсулина окажется слишком большим и возникнет гипогликемия. Та же проблема существует и при использовании инфузионных насосов или множественных инъекций инсулина с целью жесткого контроля за течением диабета.

Несмотря на эти трудности, интенсивную инсулинотерапию рекомендуют часто, поскольку считается, что при поддержании нормальной или почти нормальной концентрации глюкозы в плазме в течение суток можно предотвратить или частично снять некоторые возникающие осложнения. Существ уют три режима инсулинотерапии: обычный, множественные подкожные инъекции (МПИ) и постоянная подкожная инфузия инсулина (ППИИ). Обычная инсулинотерапия предполагает одну или две инъекции в сутки инсулина промежуточного действия, такого как цинк-инсулин (инсулин ленте) или инсулин-изофан (NPH-инсулин) с добавлением небольших количеств обычного инсулина или без него. Если при постановке диагноза у больного нет других остро протекающих заболеваний, лечение можно начинать амбулаторно, обеспечив пациента инструкциями в отношении диеты, применения инсулина и оценки своего состояния, причем должна быть возможность телефонной консультации у врача. Лечение взрослых больных с нормальной массой тела можно начинать с дозы 15-20 ЕД в сутки (рассчитанная скорость продукции инсулина у лиц с нормальной массой тела без диабета составляет примерно 25 ЕД в сутки). При ожирении из-за инсулинорезистентности лечение можно начинать с 25-30 ЕД в сутки. Целесообразно в течение нескольких суток не менять дозу инсулина. Исключение составляют случаи гипогликемии, когда дозу инсулина необходимо немедленно снизить, если только гипогликемия не носит случайного характера (например, чрезмерная физическая нагрузка). Как правило, при каждой смене дозы инсулина ее нельзя менять больше чем на 5-10 ЕД. Однократная инъекция инсулина в сутки, вероятно, бывает достаточной только у тех больных, у которых сохранилась остаточная способность к секреции инсулина. Если контролировать состояние больного не удается, дозу нужно дробить: примерно 2/3 общего количества инсулина вводить перед завтраком, а остальное - перед ужином. При общей дозе инсулина 50-60 ЕД в сутки почти всегда показаны две инъекции, но и при меньшей общей дозе предпочтительнее две инъекции, так как срок максимального действия промежуточных инсулинов, по-видимому, зависит от дозы т. е. в малой дозе максимальная активность инсулина проявляется быстрее, но и снижается раньше, чем в большой. Многие врачи даже в начале лечения добавляют обычный инсулин к препарату промежуточного действия. Таким образом, если схема лечения предполагает однократную дозу, можно начинать с 20 ЕД инсулина промежуточного действия и 5 ЕД обычного инсулина, а не с 25 ЕД только препарата промежуточного действия. Это обосновано тем, что обычный инсулин быстро снижает уровень глюкозы в плазме, после чего медленнее всасывающийся инсулин лишь поддерживает сниженный уровень. Большинство больных, находящихся на двух инъекциях инсулина в сутки, также получают смесь инсулинов обычного и промежуточного действия, например 25 ЕД NPH плюс 10 ЕД обычного инсулина перед завтраком и 10 NPH плюс 5 ЕД обычного инсулина перед ужином. Все больные должны помнить о необходимости снижать дозу инсулина перед дополнительной физической активностью или работой. Степень такого снижения определяют методом проб и ошибок, хотя для начала целесообразно уменьшить дозу на 5-10 ЕД. Снижение уровня глюкозы в крови при физической нагрузке обусловлено главным образом ростом энергопотребностей ранее не сокращавшихся мышц. Более быстрое всасывание инсулина из мест введения играет меньшую роль. И наоборот, перед приемом пищи, содержащей дополнительные калории, или потреблением обычно исключаемых из диеты продуктов (например, когда больной диабетом должен быть на банкете или когда подросток позволяет себе лакомство) следует дополнительно вводить некоторое количество обычного инсулина. Больным, желающим самостоятельно контролировать уровень глюкозы в плазме, можно предложить алгоритм изменения режима инсулинотерапии. Больных, которым трудно контролировать свое состояние, нужно поместить в стационар, где с помощью частых определений уровня глюкозы в плазме можно подобрать режим терапии.

«Подстройка» доз инсулина при обычной инсулинотерапии¹

Если уровень сахара в крови больного находится в приемлемых границах (60-200 мг%), можно рекомендовать изменение доз обычного инсулина, как показано в таблице. Данная схема принята для больного, достаточно компенсированного в условиях введения 25 ЕД NPH плюс 10 ЕД обычного инсулина перед завтраком и 10 ЕД NPH плюс 5 ЕД обычного инсулина перед ужином. Изменение метаболического состояния может потребовать как изменения доз инсулина промежуточного действия, так и использования скользящей шкалы доз обычного инсулина.

Методика множественных подкожных инъекций инсулина предусматривает однократное введение промежуточного или долгодействующего инсулина вечером и инъекции обычного инсулина перед каждым приемом пищи. Чтобы проверить эффективность этого метода и нормализовать уровень глюкозы в плазме, необходим самоконтроль гликемии в домашних условиях. Один из подходов к началу такой терапии заключается во введении перед сном 25% суточной дозы инсулина промежуточного действия (NPH или ленте), которую больной получал ранее, а остальные 75% в виде простого инсулина, разделенные на 40,30 и 30% за 30 мин до завтрака, ленча и ужина соответственно. Альтернативная схема предусматривает инъекции без введения инсулина промежуточного действия ночью, но с применением долгодействующего инсулина [например, депо цинк-инсулина (ультраленте) или протамин-цннк-инсулина (ПЦИ)] перед ужином. Дозы «подстраивают» в соответствии с уровнем глюкозы в плазме. Применяют множество разных схем, и все они представляют собой скользящие шкалы, учитывающие уровень глюкозы в плазме. Некоторые больные нуждаются в иных дозировках. Конкретные детали можно найти в публикациях, посвященных данной методике (например, Schiffrin и Belmonte или монография Schade и соавт.).

МПИ могут оказаться эффективным средством нормализации гликемии и, по некоторым данным, не уступают в этом отношении ППИИ.

Методика постоянной подкожной инфузии инсулина основана на использовании небольшого насоса на батарейках, который подает инсулин под кожу стенки живота обычно через иглу 27-го размера с лепестками. При ППИ инсулин поступает с базальной скоростью непрерывно в течение суток, но существует программа увеличения скорости его поступления перед приемом пищи. Дозировку меняют в соответствии с результатами определения глюкозы в капиллярной крови, как это делается и при МПИ. Как правило, с базальной скоростью вводят 40% общей суточной дозы инсулина, а остальной - в виде разовых инъекций перед едой. Вряд ли можно сомневаться о том, что с помощью ППИ содержание сахара удается контролировать лучше, чем путем общепринятой терапии. По мере улучшения контроля улучшается и самочувствие большинства больных. Тем не менее, хотя инсулиновые инфузионные насосы привлекают внимание больных и многих врачей, их нельзя применять без разбора. У больных, которые постоянно поддерживают уровень глюкозы в плазме ниже 100 мг% (1000 мг/л), существует реальная опасность гипогликемии, особенно по ночам. Снижение уровня глюкозы в плазме на 50 мг% (500 мг/л) может и не иметь значения, когда исходный ее уровень равен 150 мг% (1500 мг/л), но если он составляет всего 60 мг% (600 мг/л), то такое снижение может оказаться смертельным. Среди больных, пользовавшихся насосами, имелось несколько смертельных случаев от гипогликемии. По мнению автора, насосы следует применять только у очень дисциплинированных и стремящихся к этому больных, которые находятся под наблюдением врачей, имеющих большой опыт работы с такими аппаратами. Помимо опасности гипогликемии, могут наблюдаться местные реакции на инсулин и нагноения.

«Подстройка» доз инсулина при методике множественных инъекций¹ I. Начало терапии

А. 0,6-0,7 ЕД инсулина на 1 кг массы тела Б. 25% NPH в 9 ч вечера; 75% - обычный инсулин в дробных дозах (40% перед завтраком, 30% перед ленчем, 30% перед ужином) В. Изменение дозы NPH каждые 48 ч, исходя из уровня глюкозы в крови натощак: менее 60 мг% - снять 2 ЕД более 90 мг% - прибавить 2 ЕД

Г. Изменение дозы обычного инсулина каждые 48 ч, исходя из гликемии через 1 ч после еды: менее 60 мг% - снять 2 ЕД более 140 мг% - прибавить 2 ЕД

II. Ежедневная терапия

¹ В начале лечения дозы инсулина подбирают так, чтобы достичь желаемого уровня гликемии. После первоначальной стабилизации применяют различные схемы для поддержания жесткого контроля. Например, если больной после перехода на МПИ нуждается в 12 ЕД обычного инсулина перед завтраком, но уровень сахара крови в этот момент составляет 160 мг%, то следует вводить не 12, а 15 ЕД обычного инсулина.

В одной или двух клиниках катетеры инсулиновых инфузионных насосов помещали не подкожно, а внутривенно. Хотя, судя по сообщениям, серьезных осложнений при этом не возникало, такая методика не годится для рутинного применения. Делались попытки использовать и интраабдоминальные инсулиновые насосы, резервуары которых могли заполняться снаружи. Пока преимущества этого способа сомнительны.

Кому же можно рекомендовать жесткий контроль с помощью МПИ или ППИИ? Существ уют лишь два показания - беременность и пересадка почки. Поддержание нормального уровня глюкозы в плазме во время беременности предотвращает макросомию и дыхательный дистресс у плода и уменьшает перинатальную смертность. К сожалению, контроль гликемии после зачатия не предупреждает врожденные пороки, связанные с диабетом. Это означает, что максимальную безопасность для плода обеспечивает лишь жесткий контроль диабета до оплодотворения. Общепринятые методы лечения больных диабетом при беременности не годятся; интенсивное лечение нужно начинать еще на стадии планирования беременности. Причисление больных с пересаженной почкой к этой категории основано на том, что в здоровой трансплантированной почке быстро развивается диабетическая нефропатия. Надежда лишь на то, что при улучшении контроля обмена веществ такие изменения удастся замедлить или предотвратить.

У большинства больных инсулинзависимым диабетом жесткий контроль - вопрос выбора. Поскольку при таких схемах лечения от больного требуется очень много, необходимо заранее оценить надежность его согласия принять на себя ответственность за лечение. Определение уровня глюкозы обходится недешево, и материальное положение больного также надо учитывать. Даже если жесткий контроль и не гарантирует профилактики поздних осложнений, при правильном подборе больных он оправдывает себя, так как после нормализации метаболизма улучшается самочувствие, а также потому, что вникание в клинические детали придает больным диабетом ощущение уверенности в себе и независимости, которые в другом случае легко утрачиваются. Жесткий контроль не всегда показан очень пожилым людям, а также при наличии сердечно-сосудистых, цереброваскулярных или диабетических осложнений.

Если больному диабетом предстоит хирургическая операция, инсулин промежуточной продолжительности действия отменяют и лечение продолжают только обычным инсулином. Эффективный метод - добавление 10-20 ЕД инсулина к 1 л 5% раствора глюкозы в воде при скорости инфузии 100-150 мл/ч. Определение уровня глюкозы в плазме капиллярной крови позволяет вовремя изменить скорость инфузии, чтобы избежать гипо- или гипергликемии. Можно также вводить 10 ЕД обычного инсулина подкожно и вливать 5-10%раствор глюкозы со скоростью, исключающей резкие изменения концентрации глюкозы.

Виды инсулина.

Существует несколько различных видов инсулина. При неотложных состояниях у больных диабетом, а также в программах МПИ и ППИИ применяют быстродействующие препараты. При обычной терапии и в режиме МПИ используют препараты промежуточного срока действия. Как уже отмечалось, долгодействующие смеси используют при трехинъекционной схеме МПИ. Сроки наступления максимального эффекта и продолжительность действия инсулинов у разных больных неодинаковы и зависят от способа введения и дозы препарата. У больных диабетом, получающих инсулин, его гипогликемизирующий эффект развивается позднее, чем у здоровых лиц, что связано, вероятно, с присутствием в плазме больных антиинсулиновых антител. Установлено, что при подкожном введении обычного инсулина он начинает действовать у больных диабетом примерно через 1 ч, максимального эффекта достигает через б ч и сохраняет свое действие в среднем 16 ч, тогда как у здоровых людей действие инсулина начиналось уже через несколько минут, максимальный эффект регистрировали примерно через 2 ч, а длительность действия составляла всего 6-8 ч. При введении NPH-инсулина он начинал действовать у больных диабетом через 2,5 ч, максимального эффекта достигал через 11 ч и имел общую продолжительность действия 25 ч, что ближе совпадает с соответствующими параметрами у здоровых людей.

Имеющиеся в продаже препараты инсулина содержат по 100 ЕД в 1 мл, хотя можно приобрести и инсулин, содержащий 500 ЕД в 1 мл. В настоящее время все они очищенные, т. е. загрязнение проинсулином меньше 10 частей на 1 млн. Некоторые препараты содержат всего 1 часть проинсулина на 1 млн. Все еще широко применяются инсулины животного происхождения (бычий, свиной), но теперь доступен и инсулин, идентичный человеческому. Преимущество очищенных инсулинов животного происхождения заключается в том, что при их введении несколько реже образуются антиинсулиновые антитела (IgG), чем при введении «человеческого» гормона. Существующие цены позволяют широко прописывать «человеческий» инсулин. Как отмечалось выше, производятся (хотя и не всеми фирмами) различные препараты короткодействующих, промежуточных и долгодействующих инсулинов. Для общепринятой терапии чаще всего применяют инсулины ленте и NPH, биологический эффект которых примерно одинаков, но инсулин ленте, по-видимому, несколько более иммуногенен и хуже смешивается с обычным инсулином, чем NPH.

Самоконтроль уровня глюкозы.

Многие годы эффективность лечения больных диабетом оценивали по динамике симптомов (таких, как частота никтурии) и результатам определения глюкозы в моче полуколичественными методами. Поскольку у здорового человека почки начинают «пропускать» глюкозу при концентрации ее в плазме 180-200 мг% (1800-2000 мг/л), причем с прогрессированием поражения почек этот порог может возрастать, оценка глюкозурии лишь незначительно способствует поддержанию близкого к норме уровня глюкозы в плазме. Поэтому в настоящее время большинство больных, получающих инсулин, контролируют свое состояние и вносят коррективы в лечение, основываясь на результатах самостоятельного определения уровня сахара в капиллярной крови. Не говоря уже о том, что такие определения необходимы при всех схемах лечения, предусматривающих изменение доз инсулина, возможность по желанию самому оценивать уровень глюкозы в крови оказывает благоприятное действие. Это придает больному уверенность в себе, чувство независимости, повышает вероятность лечебного эффекта (например, можно сразу же убедиться в нарушении диеты), позволяет раньше обнаружить начало гипогликемии и документировать ее при появлении настораживающих симптомов.

Уровень глюкозы в крови можно определять визуально с помощью покрытых реагентами полосок бумаги, но обычно предпочитают пользоваться автоматическим прибором, поскольку многим больным трудно точно определить оттенки цвета бумажной полоски и, кроме того, на результаты такого определения может влиять субъективное желание больного. Цифру же, показываемую прибором, игнорировать труднее. Имеются различные анализаторы глюкозы. Предпочтительнее пользоваться «сухой» системой (т. е. не требующей отмывания полоски). Цена прибора вместе с пружинным иглодержателем и иглами около 200 долларов, и деньги на это многие больные получают по страховой карточке. Больных нужно научить пользоваться прибором. Чтобы проверить точность самоконтроля, больным рекомендуется периодически одновременно определять сахар крови в лаборатории. Исследования показали, что с помощью этих методик больные могут точно определять уровень глюкозы в крови.

Хотя анализы мочи на сахар в настоящее время редко используют для оценки течения диабета, но определение кетоновых тел в моче сохраняет свое значение.

Цели терапии. Среди диабетологов нет единого мнения о том, каков должен быть уровень глюкозы в крови, к поддержанию постоянства которого следует стремиться. «Приемлемые» уровни должны были бы служить ориентиром при общепринятой терапии по двухразовой схеме введения промежуточного и обычного инсулина. Верхняя граница- 200 мг% (2000 мг/л) после еды произвольна, но она учитывает полученные в популяции индейцев Пима данные о том, что при показателях меньше 200 мг% (2000 мл/л) через 2 ч после проведения теста толерантности к глюкозе осложнения диабета встречаются редко. Колонка «идеальных» цифр показывает те уровни гликемии, к которым следует стремиться при строгих режимах терапии. Хотя некоторые авторы подходят к проблеме еще строже и предпочитают стремиться к тому, чтобы уровень гликемии через 1 ч после еды не превышал 140 мг% (1400 мг/л), это увеличивает опасность возникновения гипогликемии. Как правило, исключить тяжелую гипогликемию важнее, чем гипергликемию, так как первая создает острую угрозу для жизни больного или окружающих (например, в случае автомобильной катастрофы), а неблагоприятные эффекты гипергликемии развиваются гораздо дольше и менее отчетливы.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского