Инсулинома или искусственная гипогликемия?

Дэниел У. Фостер, Артур Г. Рубинштейн (Daniel W. Foster, Arthur H. Rubinstein)

Самовоспроизведение гипогликемии путем инъекций инсулина или приема препаратов сульфонилмочевины распространено настолько, что не уступает частоте инсулиномы или даже превышает ее. Поэтому обнаружение гиперинсулинизма во время гипогликемии не может служить окончательным доказательством наличия островковоклеточной опухоли. Искусственно вызываемое заболевание следует подозревать всякий раз, когда симптомы гипогликемии появляются у медицинских работников или у родственников больного диабетом. При установлении гиперинсулинизма помочь разграничению инсулиномы и искусственного заболевания могут несколько тестов. У больных с инсулиномой в плазме обычно повышена концентрация проинсулина (более 20% от общего инсулина). При введении же коммерческих препаратов инсулина или сульфонилмочевины уровень проинсулина в плазме не возрастает. Определение соединительного пептида инсулина (С-пептида) способствует решению вопроса об эндогенном или экзогенном происхождении инсулина, содержащегося в крови. При отщеплении инсулина от молекулы своего предшественника - проинсулина С-пептид секретируется в воротную вену в соотношении с инсулином 1:1. Поэтому у больных с инсулиномой концентрация С-пептида должна возрастать параллельно уровню инсулина в плазме. Характерная же особенность искусственной гипогликемии вследствие инъекций инсулина - это высокий уровень инсулина в крови с относительно низким содержанием С-пептида, поскольку экзогенный инсулин у здоровых людей подавляет эндогенную секрецию инсулина как непосредственно, так и опосредованно через гипогликемию. При инсулиноме такого подавления обычно не происходит. Поэтому некоторые авторы предлагают в сомнительных случаях проводить супрессивный тест на С-пептид. При этом внутривенно в течение 60 мин больному вводят инсулин в дозе 0,1 ЕД/кг массы тела. К концу теста, если уровень глюкозы в плазме опускается до 40 мг% (400 мг/л) или ниже, концентрация С-пептида в плазме должна быть меньше 1,2 нг/мл. Следует также определять реакцию контррегуляторных гормонов через 30 мин после достижения минимального уровня глюкозы в плазме. Инсулины животных и человека можно различить с помощью некоторых радиоиммунологических методов, а также с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Присутствие инсулина животных служит веским доказательством искусственно вызванного заболевания. Полезно также определять антитела к инсулину, так как их наличие указывает обычно на хронические инъекции инсулина, К сожалению, препараты сульфонилмочевины повышают содержание в плазме не только инсулина, но и С-пептида. Поэтому диагностировать искусственную гипогликемию, вызываемую пероральными препаратами, можно лишь при очень сильном подозрении вкупе с определением этих соединений в плазме или моче. Отличительные особенности инсулиномы и двух видов искусственной гипогликемии перечислены в табл.

Дифференциальная диагностика инсулиномы и искусственного гиперинсулинизма

Общий уровень инсулина в плазме крови больных с инсулиномой редко превышает 200 мкЕД/мл в базальном состоянии, а часто гораздо ниже. Значения, превышающие 100 мк ед/мл, указывают на экзогенную инъекцию инсулина. вровень С-пептида в абсолютных цифрах может быть нормальным, но сниженным по отношению к повышенному уровню инсулина. Описание супрессивного теста на С-пептид см. в тексте.

³ Антитела к инсулину могут и отсутствовать, если сделано всего несколько инъекций, особенно при использовании очищенных инсулинов.

Лечение.

Начинать лечение больного с тяжелой гипогликемией (сопровождающейся потерей сознания или комой) следует с внутривенного одномоментного введения 25 или 50 г глюкозы в виде 50% раствора с последующей постоянной ее инфузией, пока больной не сможет принимать пищу. Прием пищи необходим, поскольку при внутривенном введении малых количеств глюкозы запасы печеночного гликогена не восстанавливаются. Больным с чрезмерной утилизацией глюкозы для сохранения сознания нужно внутривенно вводить большие количества глюкозы. Для защиты больного от гипогликемии недостаточно вводить ему 5% раствор декстрозы со скоростью 1-2 мл/мин (иногда требуется применить 20-30% растворы декстрозы). Адекватность скорости инфузии глюкозы оценивают, регулярно определяя ее концентрацию в капиллярной крови с помощью полосок, пропитанных чувствительными к глюкозе реагентами. Внутривенное введение глюкозы прекращают, когда больной сможет принимать пищу. Если нет симптомов со стороны центральной нервной системы, адренергические реакции снимают пероральным приемом углеводов, парентеральной терапии не требуется.

Гипогликемия вследствие приема препаратов сульфонилмочевины (особенно хлорпропамида) может продолжаться довольно долго (около суток). При слишком быстром прекращении инфузий глюкозы такие больные часто впадают в повторную кому. Не всегда ясно, что определяет длительность гипогликемии, но в некоторых случаях могут играть роль лекарственное взаимодействие, поражение печени и почечная недостаточность.

При лечении больных с инсулиномой предпочтение следует отдать хирургической операции. До вскрытия брюшной полости необходимо попытаться локализовать опухоль с помощью КТ-сканирования или ультразвукового исследования. Артериография (подвздошная или верхняя брыжеечная артерии) менее эффективна. В некоторых лечебных центрах до или во время операции проводят селективную катетеризацию панкреатической вены и определение содержания инсулина в пробах крови, но этот метод обладает, по-видимому, минимальным преимуществом, даже если существует возможность быстро определить уровень инсулина. Если в момент операции опухоль не удается пропальпировать в поджелудочной железе или локализовать где-то вне ее, то производят поэтапную панкреатэктомию (от хвоста к головке) с приготовлением замороженных срезов каждого последовательно удаляемого участка. Необходимо часто определять концентрацию глюкозы в капиллярной крови (на каждой стадии резекции, если опухоль не обнаружена). Повышение уровня глюкозы в плазме крови может указывать на то, что удалена маленькая непальпируемая опухоль. Если удалено 85% поджелудочной железы, резекцию, как правило, прекращают, даже если опухоль и не удалось найти, чтобы исключить нарушения всасывания в послеоперационном периоде. При анализе 1012 случаев инсулиномы, описанных в литературе, были выявлены следующие результаты: операционная смертность - 11%, выздоровление-63%, послеоперационный диабет- 10% и сохранение гипогликемии - 16%. Послеоперационные осложнения включают острый панкреатит, перитонит, фистулы и образование псевдокист.

Консервативное лечение при инсулиноме показано лишь в период предоперационной подготовки или после безуспешной операции (когда опухоль не удалось обнаружить). Средством выбора является диазоксид (Diazoxide), который можно вводить внутривенно или перорально в дозах 300- 1200 мг/сут. Поскольку это вещество способно задерживать в организме соль, параллельно назначают диуретики. Лечение при метастазирующих инсулинпродуцирующих раках неудовлетворительное. Применение стрептозоцина (Streptozocin), пликамицина (Plicamycin) и доксорубицина не было эффективным. Несколько лучшие результаты были получены при сочетании стрептозоцина и фторурацила. Несмотря на общий неблагоприятный прогноз, больные с инсулинпродуцирующими раками из островковых клеток иногда живут довольно долго.

Лечение при других формах рецидивирующей гипогликемии, если не считать заместительной гормональной терапии при недостаточности гипофиза или надпочечников, сводится к диетическим мероприятиям. Все, что требуется в большинстве случаев, - это избегать голодания. Больным с идиопатическим постпрандиальным синдромом часто рекомендуют диету с высоким содержанием белка и низким содержанием углеводов, что нередко приводит к исчезновению симптомов. При истинной алиментарной гипогликемии больному следует принимать пищу маленькими порциями. Вряд ли целесообразно назначать больным с идиопатическим постпрандиальным синдромом массивные дозы витамина Е, грубый экстракт коры надпочечников и микроэлементы.

Другие гормонсекретирующие опухоли поджелудочной железы. Помимо инсулина, опухоли поджелудочной железы могут синтезировать и другие гормоны. Считается, что почти все доброкачественные опухоли гормонально-активны, но более 20% островковоклеточных раков, если и секретируют какой-либо продукт, то клинически это не проявляется. Гистологически опухоли могут состоять из клеток одного типа или иметь смешанное происхождение. Несмотря на способность смешанных опухолей вырабатывать ряд гормонов, преобладает обычно один, что и определяет клинические проявления болезни. Название опухоли зависит от основного секретируемого ею гормона. Если же вырабатывается много гормонов и в клинической картине не преобладают эффекты ни одного из них, опухоль называют просто «продуцирующей множество гормонов». Опухоли поджелудочной железы могут быть частью синдрома множественной эндокринной неоплазии. Чаще всего это наблюдается в случае ульцерогенной островковоклеточной опухоли, которую в настоящее время рассматривают как типичное проявление синдрома множественной эндокринной неоплазии I типа (МЭН I). Помимо инсулина, островковоклеточные опухоли могут вырабатывать гастрин, секретин, вазоактивный интестинальный полипептид, панкреатический полипептид человека, желудочный ингибиторный полипептид, глюкагон, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, серотонин, нейротензин, энкефалин и кальцитонин. В плазме могут быть повышены также уровни хорионического гонадотропина и его р-субъединицы.

Опухоли поджелудочной железы, продуцирующие не инсулин, а другие гормоны

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского