Литий и другие препараты, нормализующие настроение человека

Л.Л.Джадд (L.L.Judd)

Наиболее действенным психотропным препаратом в этой группе является литий. Хотя литий и обладает некоторыми антидепрессивными свойствами, его нельзя считать настоящим антидепрессантом в строгом смысле этого слова. Эффективность лития при лечении больных с биполярными расстройствами и другими нарушениями настроения совершила переворот в психиатрической практике. После того как применение лития было одобрено FDA в 1969 г., начались интенсивные научные исследования в области теории, фармакологии и клинического применения этого препарата.

Механизм действия лития.

Если в отношении клинического применения лития достигнута определенная ясность, то вопросы механизмов его действия остаются во многом неизвестными. Литий влияет на концентрацию моноаминергических нейротрансмиттеров в мозге на уровне синапсов, и принято считать, что частично механизм его действия состоит именно в этом. Кроме того, литий оказывает сильное влияние на биологические мембраны, и это, по-видимому, также включается в механизм его действия на ЦНС. Литий является в некотором роде уникальным препаратом, так как он одновременно смягчает душевное возбуждение, свойственное маниакальным состояниям, и в то же время контролирует состояние депрессии при биополярных расстройствах. Однако «центральные» механизмы, через которые опосредуется клинический эффект лития на полярные колебания настроения, остаются невыясненными.

Показания к применению лития.

Литий наиболее эффективен при эпизодах маниакально-гипоманического состояния и для предупреждения рецидивных эпизодов мании и депрессии при биполярных расстройствах. Хотя некоторые специалисты причисляют литий к мягким антидепрессантам (особенно в случаях депрессии, возникающей на фоне биполярных расстройств), его все же нельзя считать препаратом выбора при депрессиях как таковых. Однако при профилактике повторяющихся униполярных депрессивных расстройств литий может оказаться достаточно эффективным. Его с успехом применяли в сочетании с нейролептиками при шизоаффективной шизофрении. Возможно, существует субпопуляция больных шизофренией, которые хорошо реагируют на прием лития, хотя многие авторы соответствующих сообщений склонны думать, что подобных больных скорее следует рассматривать как атипичных «биполярных» больных. И, наконец, имеются сообщения, что применение лития может оказаться полезным при алкоголизме. Это, конечно, интересный, но еще не научно установленный факт.

Клиническое применение лития.

Литий - это довольно безопасный лекарственный препарат с отличным коэффициентом риск/польза. Единственным истинным противопоказанием для его применения является существенное нарушение функционального состояния почек. Перед назначением больному лития врач должен располагать следующими данными: клиническим анализом крови и мочи, концентрационной пробой Зимницкого, данными исследования в крови общего тироксина (Т4), сывороточного креатинина и электролитов, а у больных старше 40 лет - данными ЭКГ.

Пиковой концентрации в сыворотке литий достигает через 1-3 ч после его перорального приема, период биологического полураспада препарата равен 24 ч, хотя этот показатель варьирует в зависимости от возраста больного. У пожилых больных он иногда превышает 30 ч (что обусловливает применение более низких доз), в то время как у подростков он менее 20 ч (что требует применения, наоборот, более высоких доз). Содержание лития в сыворотке крови необходимо мониторировать. Наиболее информативным для этого является исследование, проведенное 10 ч спустя после приема последней его дозы. Терапевтический эффект при острых маниакальных состояниях достигается при концентрации лития в крови 0,8-1,5 мэкв/л. Необходимость увеличивать концентрацию лития в крови более 1,5 мэкв/л возникает редко. Литий применяют перорально в дозах от 600 до 3000 мг 4 раза в день. Эмпирически установлено, что каждая добавочная таблетка лития в 300 мг повышает его концентрацию в крови на 0,2 мэкв/л. Принимать литий надо до тех пор, пока не наступит устойчивое расслабление больного. Прием препарата 2-3 раза в день позволяет поддерживать устойчивую его лечебную концентрацию в крови в течение суток. Полный терапевтический эффект лития наступает через 7-10 дней после начала терапии, поэтому в ранних стадиях лечения маниакальных больных бывает необходимо дополнительно применять антипсихотические препараты. Во время острых маниакальных эпизодов больные обычно переносят относительно высокие дозы лития, но как только маниакальное состояние удается купировать, дозу лития сразу же уменьшают, чтобы не вызвать интоксикации. В случае лечения неосложненного острого маниакально-гипоманического состояния прием лития продолжают в течение 6-8 мес после исчезновения симптомов болезни. Отменяют препарат постепенно, в течение 3-4 нед. В связи с различными осложнениями длительного лечения врачи обычно весьма сдержанно относятся к такому режиму приема лития, если, конечно, нет очень четких к нему показаний.

Поддерживающая терапия показана больным в тех случаях, когда в анамнезе имеются указания по крайней мере на три эпизода диагностированных маниакальных и/или депрессивных состояний, причем два из них должны иметь место в течение двухлетнего периода, а следующий за ними эпизод обострения заболевания - в последующие два года. Таким образом, врач должен быть убежден, что обострения маниакально-депрессивного состояния у больного наступают часто, протекают достаточно серьезно и существенно нарушают нормальную жизнедеятельность пациента. В настоящее время придерживаются тактики поддержания в крови той минимальной концентрации лития, которая позволяет избегать рецидивов заболевания. Ранее такой концентрацией при поддерживающей терапии считали равную 0,4-1 мэкв/л, однако в последнее время было показано, что частота рецидивов существенно возрастает лишь тогда, когда концентрация лития в крови опускается ниже 0,4 мэкв/л.

Скорость выведения лития из организма у каждого больного стабильна, так что пациент может получать одинаковую поддерживающую дозу препарата достаточно долго без большого риска изменения его концентрации в крови. Больных, находящихся на поддерживающей терапии, врач должен осматривать каждые 3-б мес, одновременно проводят определение содержания в крови лития, натрия, калия, Т4, TSH и креатинина, а также исследовать концентрационную функцию почек. Следует помнить, что концентрация лития в крови находится в зависимости от изменений содержания натрия, поэтому мониторирование больных, получающих тиазидные мочегонные или находящихся на диете с низким содержанием поваренной соли, следует проводить чаще.

Побочные эффекты при применении лития и его взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Побочные эффекты при приеме лития разнообразны. Многие из них весьма безобидны, они появляются на начальных этапах лечения и постепенно исчезают, другие же, напротив, прогрессируют по мере продолжения лечения. Как правило, быстрое возрастание концентрации лития в крови предвещает возникновение тех или иных побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта.

В связи с этим желательно, чтобы в процессе лечения концентрация лития в крови возрастала медленно.

Чаще всего первыми проявлениями токсичности лития служат повышение глубоких сухожильных рефлексов и появление мышечной фасцикуляции. Возможны также выраженная заторможенность больных и нарушение сознания. Интоксикация литием напоминает по своим проявлениям таковую при передозировке барбитуратов; смерть наступает от вторичного угнетения дыхания с последующими осложнениями. Лечение заключается в поддержании основных физиологических параметров и хорошей гидратации. Поскольку период биологического полураспада лития в организме человека составляет 24 ч, проведение адекватного лечения в течение этого периода времени сохраняет жизнь больного до тех пор, пока почки не начнут выделять литий с прогнозируемой скоростью. Такие методы лечения интоксикации литием, как увеличение его экскреции с помощью аминофиллина или алкализации мочи, не дали обнадеживающих результатов. При жизнеугрожающих случаях прибегают к почечному гемодиализу, однако интоксикация обычно редко бывает столь значительной, что возникает необходимость в этой процедуре.

Что касается взаимодействия лития с другими лекарственными препаратами, то прежде всего, следует отметить его реципрокные (эквивалентно-взаимозависимые) отношения с ионом натрия. Поэтому диуретики, увеличивающие выделение натрия, могут провоцировать интоксикацию литием. Есть сообщения о том, что при комбинации лития с нейролептиками у лиц среднего возраста и престарелых иногда возникает, правда, обратимая, нейротоксичность. Клинические наблюдения, однако, показывают, что указанная лекарственная комбинация достаточно безопасна и эффективна при следующих условиях: антипсихотические препараты и литий используют в умеренных дозах и при тщательном наблюдении за больным; применение указанного сочетания препаратов необходимо прекращать сразу же по достижении терапевтического эффекта лития, и дальнейшее лечение больного будет продолжено уже без лития.

Последствия использования лития для здоровья пациента. При лечении литием может возникнуть целый рад осложнений. В связи с его влиянием на аденилатциклазную активность он может тормозить эндокринную функцию щитовидной железы, в результате чего могут развиться нетоксический зоб и гипотиреоз. Этих осложнений можно избежать, если во время приема лития одновременно назначить по показаниям заместительную терапию тиреоидными гормонами. Литий может вызвать следующие патологические изменения на ЭКГ, особенно у пожилых больных: депрессию зубца Т, различные нарушения функции синусового узла и редко - синоаурикулярную блокаду и повышенную возбудимость желудочков.

Более серьезными являются осложнения со стороны почек. Примерно у 25% больных, получающих литий, возникает та или иная степень нефрогенного, устойчивого к лечению антидиуретическим гормоном несахарного диабета с полиурией и полидипсией. Торможение литием аденилатциклазной активности приводит к нарушению транспорта через мембраны почечных канальцев. Указанные симптомы носят обратимый характер, они обычно исчезают при отмене лития или становятся менее выраженными при уменьшении его концентрации в крови. Лучше всего контролировать состояние почек в процессе лечения литием, наблюдая за концентрационной функцией почек (по пробе Зимницкого) и концентрацией сывороточного креатинина. Если удельный вес мочи не достигает 1025, то следует заподозрить повреждение почек литием и провести клиренс-тест с креатинином. Если клиренс креатинина изменен, то необходимо еще раз оценить состояние больного в данный момент и по возможности прекратить лечение литием. У больных, длительное время получающих литий, возможно развитие фокальных некрозов в почках и интерстициального фиброза. Во всяком случае, по данным биопсии почек, частота почечной патологии значительно увеличена у больных с аффективными расстройствами. Эти же неспецифические изменения в почках значительно чаще отмечаются у больных, получающих литий в течение долгого времени. Опытные клиницисты стараются «не держать на литии» больных более пяти лет, не пытаясь время от времени полностью отменять лекарственные препараты. Практика показывает, что более серьезные осложнения со стороны почек чаще возникают при повторяющихся эпизодах интоксикации литием и при продолжительном использовании в лечении комбинации лития с нейролептиками. При квалифицированном лечении литием интоксикации обычно не бывает, как не бывает в течение дня и резких колебаний концентрации препарата в крови. Несмотря на все сказанное, литий остается одним из наиболее важных и эффективных психотропных агентов с отличным соотношением риск/польза.

Карбамазепин и другие стабилизирующие настроение средства.

Антиконвульсант карбамазепин эффективен при лечении больных с маниакальными состояниями и менее эффективен при лечении депрессивных состояний у лиц с биполярными расстройствами. Продолжают поступать сообщения о том, что у значительного числа «биполярных» больных, не реагировавших на лечение литием, эффективным оказалось сочетанное применение лития и карбамазепина. Режим лечения указанным препаратом таков: начальная пероральная доза составляет 200 мг 2 раза в день, затем дозу увеличивают до 600-1600 мг в день дробно, при этом следят, чтобы концентрация препарата в крови колебалась в пределах 80-120 мг/л. К побочным действиям карбамазепина относятся тошнота, нарушение остроты зрения и атаксия; более серьезное осложнение - апластическая анемия. Во время лечения карбамазепином необходимо тщательно контролировать состояние печени, почек, костного мозга. При сочетанном применении карбамазепина и лития могут иметь место обратимые токсические воздействия на ЦНС, так что этим больным требуется особенно тщательное наблюдение. Есть сообщения о предотвращении маниакальных эпизодов у небольного числа больных с помощью вальпроевой кислоты, являющейся препаратом выбора при некоторых судорожных состояниях.

Анксиолитические, или антистраховые, средства

Появление бензодиазепинов явилось большим достижением в фармакологической коррекции состояния тревоги. Они заменили барбитураты в качестве седативно-снотворных препаратов.

В отличие от барбитуратов бензодиазепины не вызывают полного угнетения ЦНС и, будучи даны даже в больших дозах, редко вызывают летальное угнетение дыхания или вазомоторный коллапс. Истинное привыкание к бензодиазепиновым препаратам встречается очень редко. Кроме того, некоторые бензодиазепины обладают противосудорожным и мышечно-релаксирующим действием.

Механизмы действия.

Имеется все больше доказательств в пользу того, что гамма-аминобутировая кислота (ГАБЮ - ингибирующий аминокислотный нейротрансмиттер, может играть главную роль в мозговых механизмах состояния тревоги. Бензодиазепины избирательно, но косвенно, усиливают ГАБК-нейротрансмиссию, вероятно, путем повышения чувствительности нейрональных рецепторов к ГАБК. Сообщалось о тесном взаимодействии между рецепторами, связывающими бензодиазепины и ГАБК, при участии также и нейрональных хлоридных ионофорных каналов. Несмотря на вышесказанное, специфические механизмы клиничекого воздействия бензодиазепинов остаются не совсем ясными.

Показания к применению анксиолитиков.

Анксиолитики наиболее эффективны при коррекции относительно кратковременных реактивных состояний, сопровождающихся душевным напряжением и тревогой; при состояниях генерализованной тревоги они являются препаратами выбора. Применение бензодиазепиновых анксиолитиков показано при синдроме паники; правда, в этом случае их нельзя считать препаратами выбора, хотя альпразолам в больших дозах (4-10 мг) может купировать и приступы панического состояния. Препаратами выбора при панических расстройствах скорее служат трициклические соединения и ингибиторы МАО, т. е. антидепрессанты. Определенную роль анксиолитики могут играть при коррекции начальных проявлений синдрома паники, которые всегда по сути являются состоянием тревоги. Порой при лечении больных с паническими расстройствами возникает необходимость одновременно применить как ТЦС, так и бензодиазепины. Анксиолитики целесообразно использовать при купировании симптомов страха и тревоги, которые, как правило, сопровождают фобические расстройства.

Клиническое использование анксиолитических препаратов. С практической точки зрения на основе их использования бензодиазепины делятся на первичные анксиолитики и седативно-снотворные препараты. Фармакокинетические особенности многих бензодиазепинов заключаются в том, что их период полураспада довольно длительный, а это замедляет элиминацию препарата из организма, метаболиты же исходных фармакохимических веществ также обладают фармакологической активностью. Так, сибазон (диазепам) превращается в активный метаболит - дезметилдиазепам (нордиазепам), который в свою очередь может быть гидролизован, превращаясь в нозепам - также потенциальный бензодиазепин.

Такой характер метаболизации бензодиазепинов способствует удлинению периода полураспада этих препаратов почти в 3 раза. Например, снотворный препарат флуразепам в организме человека превращается в свой активный метаболит N-1-дезалкилфлуразепам, период полураспада которого превышает 48 ч. Таким образом. если изо дня в день принимать указанный препарат в обычных терапевтических суточных дозах в течение более 1-2 нед, то начинается аккумуляция в организме активных его метаболитов. Метаболиты празепама аналогичны таковым диазепама; его период полураспада такой же. как и у диазепама. Более короткий период полураспада у нозепама и лоразепама, так как оба они подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой, так что их метаболиты не обладают фармакологической активностью, в чем и состоит преимущество этих средств. Таким же преимуществом обладают на сегодняшний день и другие бензодиазепины - темазепам. триазолам и альпразолам.

Наиболее часто используемые бензодиазепины

¹Назначают 1-2 раза в день.

²Назначают 3-4 раза в день.

³Назначают 1 раз в день или перед сном.

⁴ Наличие длительно действующих активных метаболитов.

Диазепам обладает наиболее выраженным анксиолитическим действием и служит тем стандартом, с которым сравниваются другие анксиолитики. Новые, недавно появившиеся бензодиазепины по силе действия примерно равны диазепаму, но лишены некоторых нежелательных побочных действий. Следует подчеркнуть, что у лоразепама (нозепама) и альпразолама нет активных метаболитов, а их кумулятивный эффект при приеме дневных седативных доз менее выражен.

Обычный курс лечения бензодиазепинами составляет 4 нед или меньше; сначала препарат принимают постоянно в течение 7-10 дней, затем следует сделать 2-3-дневный перерыв, после чего режим приема препарата повторяют. Такой режим лечения позволяет избежать развития толерантности к их анксиолитическому эффекту. Бензодиазепины более короткого действия (лоразепам, альпразолам и др.) рекомендуют принимать 3-4 раза в день, а более продолжительного действия (диазепам и др.) - 1-2 раза в день. Нередко диазепам назначают однократно на ночь, так как он улучшает сон и уменьшает состояние тревожности в последующий день. Назначая больному анксиолитические бензодиазепины, врач должен предупредить его о возможности привыкания к препарату при хроническом применении. Ранним признаком такого привыкания служит появление толерантности к препарату: для достижения терапевтического эффекта больной начинает неуклонно увеличивать дозы препарата. Поскольку бензодиазепины вызывают некоторую эйфорию и ощущение благополучия, то больные, принимающие бензодиазепины, естественно, хотят сохранить это ощущение, в связи с чем пытаются увеличивать дозу препарата. С другой стороны, клинические наблюдения показывают, что врачи, напуганные этой «привыкаемостью», нередко назначают бензодиазепины в заниженных дозах из-за перестраховки. Однако если при лечении бензодиазепинами делать 2-3-дневные перерывы и не увеличивать дозу препаратов, то проблема привыкаемости к ним может быть сведена к минимуму.

Следует отметить также, что бензодиазепины можно назначать «тревожным» больным с целью мышечной релаксации, а также при синдроме алкогольной абстиненции. Сам бензодиазепин очень эффективен при лечении упорных случаев судорожных припадков. Нозепам же является препаратом выбора как анксиолитик для пожилых людей, так как при его приеме в организме не накапливаются активные метаболиты.

Самым существенным побочным эффектом бензодиазепинов при их длительном применении является синдром отмены. Однако при правильном и разумном применении риск физиологической зависимости от этих препаратов очень невелик, но все же симптомы синдрома отмены данных препаратов в какой-то мере способствуют привыканию к бензодиазепинам. Примерно у 50-40% лиц, хронически принимающих эти препараты, при их отмене все же возникают нерезко выраженные симптомы синдрома отмены: боли в мышцах, некоторая возбужденность, беспокойство, бессонница и раздражительно-тревожное (дисфорическое) состояние. У некоторых же больных могут иметь место и более серьезные проявления со стороны ЦНС, такие как спутанность сознания, бред и реже большие эпилептические припадки. Иногда у лиц с тревожным состоянием при резкой отмене бензодиазепинов, особенно короткого действия, отмечается «рикошетная» повышенная тревожность; при использовании же препаратов длительного действия, образующих активные метаболиты, это встречается значительно реже. Риск возникновения синдрома отмены значительно возрастает (более 90%) у больных, находящихся на лечении бензодиазепинами в течение года и более. Симптомы синдрома отмены при этом появляются уже в первые 24-48 ч после прекращения приема препарата короткого действия и через 4-6 дней при употреблении бензодиазепинов длительного действия (диазепам, хлозелид). Если бензодиазепины применялись строго в соответствии с назначением врача (доза, режим) и отменялись постепенно (в течение 3-4 нед), то синдром отмены может быть сведен к минимуму. Хотя истинный потенциал привыкания к этим препаратам весьма незначителен, все же больные должны принимать их не долее назначенного врачом времени.

Часто возникают и такие незначительные побочные действия, как вялость в течение дневного времени, некоторая замедленность восприятия окружающего, неуклюжесть движений, а при приеме некоторых препаратов (например, лоразепам) - характерные нарушения памяти. Значительно реже наблюдается парадоксальная эмоциональная неуравновешенность, поначалу принимаемая за агрессивно-импульсивное поведение. В отличие от барбитуратов бензодиазепины существенно не влияют на печеночные микросомальные энзимы и, следовательно, не нарушают метаболизма других лекарственных препаратов в печени. Что касается взаимодействия бензодиазепинов с другими лекарственными препаратами, то следует отметить их добавочный, аддитивный эффект при использовании препаратов, угнетающих ЦНС. Перекрестная толерантность по отношению к этанолу сделала бензодиазепины идеальным препаратом для лечения алкогольного синдрома отмены. Больные должны быть предупреждены, что этанол потенцируется бензодиазепинами, так что этой комбинации следует всегда избегать.

Анксиолитические препараты нового поколения.

Было установлено, что некоторые р-адреноблокаторы, например анаприлин (пропранолол), могут смягчать периферические физиологические (патофизиологические) проявления синдрома тревоги. Поэтому предположили, что эти препараты смогут быть лучшими анксиолитическими средствами, не обладающими седативным эффектом, как бензодиазепины, однако это не подтвердилось в контролируемых клинических исследованиях.

Хотя пропранолол и смягчает соматические проявления тревожного состояния (например, сердцебиение, тремор), он все же мало влияет на психологический компонент состояния тревоги (например, на чувство нарастающего страха). Несмотря на то что предпринимались попытки назначать пропранолол в достаточно больших дозах (40- 320 мг 4 раза в день) для уменьшения чувства страха перед устным выступлением или перед сольным выступлением музыкантов, он не зарекомендовал себя в качестве эффективного анксиолитика. Вполне возможно, что дополнительные исследования в этом направлении других периферически блокирующих агентов окажутся более эффективными. Новым классом анксиолитических препаратов оказались азаспиродеканедионы. Одним из первых препаратов этой группы, исследованных в клинике, был буспирон (Buspirone). По химической структуре он существенно отличается от других анксиолитиков и даже от других психотропных средств. Не являясь антиконвульсантами, они не взаимодействуют с гипотетическими бензодиазепиновыми рецепторами, не обладают перекрестной толерантностью к другим препаратам, угнетающим ЦНС, по отношению к ним пока не был описан абстинентный синдром. В некоторых контролированных (статистически достоверных) клинических испытаниях буспирона была доказана его анксиолитическая эффективность с относительно нерезко выраженным седативным эффектом и угнетением психомоторной возбудимости. К настоящему времени препарат не может считаться достаточно изученным, так что еще не уточнены его эффективность и возможные побочные действия. При генерализованных тревожных состояниях при синдроме паники и фобических состояниях оказались эффективными в качестве анксиолитиков также и трициклические антидепрессанты, не уступающие по силе действия бензодиазепинам. Вполне вероятно, что дальнейшие исследования докажут большую роль ТЦС в лечении всего спектра тревожно-мнительных состояний.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского