Миастения и другие нарушения нервно-мышечной передачи импульса. Часть 2

Миастения и другие нарушения нервно-мышечной передачи импульса

Л. Г. Энгел (A. G. Engel)

Миастенический синдром Ламберта-Итона

Это приобретенное аутоиммунное заболевание, приводящее к снижению способности высвобождения квантов ацетилхолина (АХ) с нервного окончания при прохождении по нему импульса. Пресинаптические запасы АХ и постсинаптическая ответная реакция на ацетилхолиновые кванты при этом нормальные.

Мужчины и женщины поражаются примерно одинаково (соотношение близкое 1:1). Карциному при этом диагностируют у 72% мужчин и 32% женщин, но редко в возрасте до 40 лет. Более чем у 80% больных злокачественной опухолью является мелкоклеточный рак легкого. Указанный синдром может предшествовать выявлению опухоли на три года и более. У части больных данный синдром не имеет неопластической природы, он может возникнуть в любом возрасте.

У больных появляются мышечная слабость и быстрая физическая утомляемость проксимальных мышц конечностей и туловища при относительной сохранности глазодвигательной и бульбарной мускулатуры. Нижние конечности поражаются сильнее, чем верхние. При максимальном волевом сокращении мышцы мышечная сила «слабой» мышцы сначала увеличивается в течение нескольких секунд, а затем быстро истощается. Сухожильные рефлексы у большинства больных снижены или отсутствуют. У 50% больных наблюдают те или иные нарушения со стороны вегетативной нервной системы - сухость во рту, импотенцию, уменьшение потливости, ортостатическую гипотензию, изменение зрачковых рефлексов. При электромиографии амплитуда составного мышечного потенциала действия, вызванного одиночным раздражением нерва мышцы, находящейся в покое, оказывается патологически низкой. При повторной стимуляции с частотой в 2 Гц эта амплитуда еще больше снижается, но стимуляция с более высокой частотой (больше 10 Гц) или волевое сокращение на короткий период значительно улучшают ответную реакцию, так что вызванный потенциал достигает нормальной амплитуды.

При электронной микроскопии замороженных гистологических препаратов видны оскудение и дезорганизация активных зон в пресинаптических мембранах, а также отдельные частицы от активных зон. Эти частицы топографически относятся к квантовому высвобождению АХ и представляются вольтажно чувствительными кальциевыми каналами пресинаптических мембран. Сниженное квантовое высвобождение АХ при нервном импульсе обусловлено редуцированным вхождением кальция в нервное окончание. Доказательств аутоиммунного происхождения данного синдрома достаточно: это 1) положительный лечебный эффект иммуносупрессантов и плазмафереза; 2) в случаях отсутствия опухолевого заболевания данный синдром часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями; 3) наличие органоспецифических аутоантител и 4) пассивная передача электрофизиологических и морфологических черт заболевания от человека к мыши посредством IgG. Частицы активных зон пресинаптических мембран являются прямыми или непрямыми, объектами воздействия патогенетических антител.

Эффективность антихолинэстеразных препаратов при данном синдроме незначительная. Гуанидина гидрохлорид (Guanidine hydrochloride) (10 мг/кг в день) или 3,4-диаминопиридин (3,4-Diaminopyridine) (1 мг/кг в день) увеличивают квантовое высвобождение АХ на нервных окончаниях и тем самым купируют симптомы заболевания. Однако первый из указанных лекарственных препаратов имеет выраженные токсические побочные действия, а применение второго практически нереально в клинической практике. Оптимальное лечение бальных с неопухолевой формой данного синдрома - это использование умеренных доз преднизона через день и азатиоприна в дозе 2 мг/кг в день.

Врожденные миастенические синдромы

Семейная миастения младенцев

Это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся непостоянным по выраженности офтальмопарезом с рождения, затруднениями кормления ребенка в раннем детстве, мышечной слабостью после физических усилий и приступами апноэ, провоцируемыми криком ребенка, рвотой или лихорадкой. По мере взросления симптомы заболевания смягчаются. Показатели ЭМГ в ответ на раздражение ослабленной мышцы, как правило, снижены. Мышечная слабость может быть вызвана в некоторых (но не во всех) мышцах мышечным упражнением или повторным раздражением мышцы с частотой в 10 Гц в течение нескольких минут. В отличие от аутоиммунной миастении постсинаптическая область остается интактной, дефицита АХ-рецепторов нет. Амплитуда «миниатюрных потенциалов» концевых пластинок нормальная в мышцах, находящихся в состоянии покоя, но очень резко снижена после стимуляции с частотой в 10 Гц в течение нескольких минут. Это может свидетельствовать о пресинаптическом дефекте в ресинтезе АХ или в его накоплении в синаптических везикулах. Если имеет место мышечная слабость, то она исчезает после использования небольших или средних доз антихолинэстеразных препаратов. В случае миастенических кризов показана антихолинэстеразная терапия. Родителей больных детей необходимо обучить пользоваться в случае необходимости ручными вентиляторными приспособлениями, а также делать инъекции соответствующих доз неостигмина внутримышечно во время кризов.

Врожденная недостаточность ацетилхолинэстеразы на концевых пластинках

К настоящему времени известны лишь спорадические случаи заболевания, возникающие только у лиц мужского пола. Мышечная слабость и ослабленная ответная реакция при электромиографическом исследовании отмечаются во всей произвольной мускулатуре с рождения. Симптомы заболевания рефрактерны к антихолинэстеразным препаратам, в результате чего возникает тяжелая инвалидизация. Основной дефект при заболевании состоит в отсутствии ацетилхолинэстеразы на концевых пластинках. Время взаимодействия между АХ и АХР, а также продолжительность потенциала на концевой пластинке увеличены, так что одиночный стимул, направленный на моторный нерв, вызывает два или более составных мышечных потенциала действия. Окончания моторных нервов очень невелики и содержат уменьшенное число квантов освобождаемого ацетилхолина. Незначительная величина нервных окончаний не является постоянной и, вероятно, вторично зависит от энзимной недостаточности. АХР на концевых пластинках нервов могут быть сохранены или их число уменьшено. Уменьшение их числа обусловлено дегенеративными изменениями в «соединительных складках», чем можно объяснить некоторый избыток АХ, но количественно это очень незначительно, так как высвобождение АХ все же остается уменьшенным. Безопасный порог в процессе нервно-мышечной трансмиссии все же нарушается в связи с недостатком способных к высвобождению квант АХ и в связи с дефицитом АХР.

Синдром медленных каналов

Это аутосомно-доминантное заболевание с высокой степенью пенетрации и вариабельной экспрессивностью. Оно проявляется в младенческом возрасте или позже быстрой утомляемостью, слабостью и атрофией различных мышц: шейных, плечевого пояса, предплечья. Очень вариабельно в патологический процесс вовлекаются также глазодвигательные мышцы, мышцы, иннервируемые другими черепными нервами, мышцы туловища и конечностей. Сухожильные рефлексы остаются нормальными или снижены. Применение антихолинэстеразных препаратов обычно неэффективно. Ущербная электромиографическая ответная реакция возникает только в клинически пораженных мышцах. Причина болезни кроется в патологически медленном закрытии ионных каналов в АХР. В связи с этим продолжительность потенциала концевой пластинки удлиняется; во всех мышцах возникают связанные с раздражением (стимулом) повторные составные потенциалы действия, что также является причиной патологического накопления кальция в постсинаптической области. Избыток калия в свою очередь вызывает деструкцию синаптических складок, потерю АХР и миопатические изменения околоконцевых пластинок. Безопасный порог в процессе нервно-мышечной трансмиссии нарушается в связи с дефицитом АХР.

Врожденная недостаточность АХР на концевых пластинках

Это аутосомно-рецессивное заболевание, начинающееся в младенческом возрасте. Симптомы этого заболевания и электрофизиологические параметры напоминают таковые при аутоиммунной миастении; больные положительно реагируют на применение антихолинэстеразных препаратов. При этом антител в крови к АХР не обнаруживают, нет также и иммунных комплексов на концевых пластинках.

Причина АХР-недостаточности так и не установлена. Она может быть обусловлена уменьшением синтеза, нарушением проникновения в мембрану или усилением деградации ацетилхолиновых рецепторов или патологическим взаимодействием в системе АХ-АХР.

Ботулизм

Ботулиновый токсин вмешивается в механизм, посредством которого кальций облегчает высвобождение ацетилхолиновых квантов нервными окончаниями. Пищевой ботулизм у взрослых возникает вследствие употребления пищи, которая уже содержит ботулиновый токсин. Вначале пищевой продукт содержит в себе споры Clostridium botulinum, которые трансформируются в токсинпродуцирующие бациллы. Пищевой ботулизм у младенцев вызывается употреблением пищи, которая содержит жизнеспособные бациллы, продуцирующие токсин при попадании в кишечник. Зараженная пища не меняет своих обычных органолептических свойств. Раневой ботулизм возникает при открытых ранениях вследствие роста анаэробных бацилл в мертвых раневых тканях.

У взрослых заболевание может начаться с тошноты, рвоты, поноса, болей в животе; появляются сухость в глотке и болезненность при глотании. На этой стадии заболевания могут появиться также затуманивание зрения, нарушения аккомодации; зрачки расширены. Глазодвигательные мышцы и мышцы, иннервируемые другими черепными нервами, поражаются довольно рано, и в тяжелых случаях болезнь прогрессирует в генерализованный паралич. Глубокие сухожильные рефлексы остаются (или не остаются) сохранными, может быть выявлена легкая ответная реакция на ингибиторы холинэстеразы. У детей грудного возраста синдром может сопровождаться запором, гипотензией, параличом многие черепных нервов, появлением мышечной слабости, распространяющейся сверху вниз, внезапным апноэ или прогрессирующей дыхательной недостаточностью.

Электромиографические данные напоминают таковые при синдроме Ламберта- Итона, однако на ранних стадиях болезни патология может и не быть обнаружена. При этом может поражаться лишь какая-нибудь одна конечность. Диагноз подтверждается при выявлении токсина ботулизма в сыворотке крови и/или кале. По мере удаления токсина или при применении гуанидина или 3,4-аминопиридина паралич постепенно проходит. Иногда возникает необходимость в осуществлении искусственной вентиляции легких.

Миастенические синдромы, вызываемые лекарственными препаратами

Эти синдромы довольно необычны в клинической практике. Дело в том что такие препараты, как тетрациклин, полимиксин, аминогликозидные антибиотики антиаритмические средства (новокаинамид, хинидин), р-адренергические блокаторы [анаприлин (пропранолол), тимолол]. фенотиазины, литий, триметафан, метоксилуран и магнезия (парентерально или в качестве слабительного), снижают безопасный порог нервно-мышечной трансмиссии. Симптомы миастении выражены незначительно, если, конечно, препарат не передозирован или не нарушено его выделение почками или печенью. Эти же самые препараты могут потенцировать действие агентов, блокирующих нервно-мышечную передачу, используемых во время хирургических операций; при этом они могут усугубить или размаскировать предшествующую патологию нервно-мышечной трансмиссии. Лечение больных изложено в обзоре Swift. Отравление инсектицидами, содержащими длительно действующие ингибиторы холинэстеразы, вызывает накопление АХ в центральных, мускариновых и никотиновых холинергических синапсах. Подобная интоксикация сопровождается расстройствами чувствительности, проявлением выраженных эффектов мускарина, выраженной мышечной слабостью в результате потери чувствительности АХР в области нервно-мышечных соединений. Лечение больных заключается в поддержании дыхания, применении больших доз атропина (2-4 мг внутримышечно, при необходимости - повторно) и пралидоксима (Pralidoxime 1 г внутривенно, при необходимости инъекцию повторяют через 20 мин). Пеницилламин вызывает аутоиммунную миастению у небольшого числа больных, получающих этот препарат по поводу других аутоиммунных заболеваний. Если прекратить применение препарата, признаки миастении постепенно исчезают.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского