Нейроэндокринная регуляция; болезни передней доли гипофиза и гипоталамуса

Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (Gilbert H. Daniels, Joseph В. Martin)

Гипофиз, по праву называемый главной железой, продуцирует шесть основных гормонов и, кроме того, служит хранилищем еще двух. Гормон роста (ГР) регулирует рост и оказывает существенное влияние на межуточный обмен. Пролактин (ПРЛ) необходим для лактации. Лютеинизирующий (Л Г) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны контролируют активность половых желез у мужчин и женщин. Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) регулирует функцию щитовидной железы. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) определяет глюкокортикоидную функцию коры надпочечников. Все эти гормоны синтезируются в передней доле гипофиза. Антидиуретический гормон (аргинин-вазопрессин, АВП) и окситоцин продуцируются нейронами гипоталамуса и запасаются в задней доле гипофиза. АВП контролирует задержку воды в почках; окситоцин необходим для отделения молока во время лактации.

Между передней долей гипофиза и тремя его железами-мишенями - гонадами, корой надпочечников и щитовидной железой существуют важнейшие обратные связи. При недостаточности или удалении гонад возрастают концентрации ЛГ и ФСГ. Это состояние известно как первичный гипогонадизм. При удалении или разрушении коры надпочечников возникает первичная надпочечниковая недостаточность (или аддисонова болезнь) и в сыворотке крови повышается концентрация АКТГ. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотиреоз) характеризуется повышенной концентрацией ТТГ.

При разрушении или удалении гипофиза исчезновение тропных гормонов приводит к вторичным гипогонадизму, надпочечниковой недостаточности и гипотиреозу. Выпадают также функции гормона роста и пролактина. Антидиуретическая и окситоцпновые функции при разрушении гипофиза не меняются, если только не затронуты места их образования в гипоталамусе.

Гипофиз в свою очередь находится под контролем гипоталамуса, который вырабатывает ряд химических посредников (гормонов). Эти гормоны синтезируются в гипоталамусе и поступают в систему портальных сосудов и по ним через ножку гипофиза - в его переднюю долю. При перерезке ножки гипофиза секреция ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ и АКТГ снижалась. Это позволило сделать вывод, что для секреции этих гормонов необходимо стимулирующее влияние гипоталамуса. В отличие от этого уровень пролактина после перерезки ножки гипофиза возрастает, свидетельствуя о том, что в норме гипоталамус оказывает на секрецию пролактина тоническое ингибирующее влияние. Повышенная секреция пролактина указывает также на то, что перерезка ножки не приводит к атрофии гипофиза. Если такая перерезка производится не слишком высоко, секреция АВП и окситоцина продолжается главным образом из аксонов, заканчивающихся в срединном возвышении гипоталамуса. При удалении гипоталамуса снижаются уровни ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ, АВП и окситоцина, но содержание пролактина в плазме увеличивается

В большинстве случаев гипоталамический контроль секреции гипофизарных гормонов осуществляется пептидами. Рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ) оказывает преобладающее влияние на секрецию ГР; кроме того, на секрецию ГР ингибиторное действие оказывает соматостатин. Хотя уровни ЛГ и ФСГ в физиологических условиях колеблются независимо друг от друга, основную роль в регуляции их секреции играет один и тот же рилизинг-гормон [рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), называемый также гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ)]. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) контролирует секрецию ТТГ и может влиять на секрецию пролактина, а кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) контролирует секрецию АКТГ. Кроме того, в качестве пролактинингибирующего фактора (ПИФ) выступает дофамин.

Клеточные тела супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса продуцируют вазопрессин и окситоцин, которые по аксонам нервов супраоптикогипофизарного и паравентрикулогипофизарного трактов попадают в заднюю долю гипофиза.

Связь гипоталамуса с передней долей гипофиза имеет химическую, а не физическую природу. Образуемые гипоталамическими нейронами рилизинг-факторы попадают в переднюю долю гипофиза через портальную систему и стимулируют или ингибируют продукцию гипофизарных гормонов. Некоторые нейроны, содержащие вазопрессин, оканчиваются и в срединном возвышении, причем вазопрессин может стимулировать секрецию АКТГ и ГР.

Кровоток через переднюю долю гипофиза (0,8 мл/г в 1 мин) выше, чем через любой другой орган тела. Передняя доля снабжается кровью кружным путем через гипоталамус. Две ветви внутренних сонных артерий - верхние гипофизарные артерии (ВГА) разделяются в субарахноидальном пространстве вокруг ножки гипофиза и образуют капиллярную сеть в срединном возвышении. Эндотелий этих капилляров фенестрирован и легко пропускает гипоталамические рилизинг-гормоны. Перенос веществ из капилляров в срединное возвышение также происходит беспрепятственно, поскольку оно расположено вне гематоэнцефалического барьера. Затем капилляры сливаются, образуя 6-10 прямых вен, которые и называют гипоталамо-гипофизарной портальной системой. Эти вены играют основную роль в снабжении передней доли гипофиза кровью и питательными веществами, равно как и информацией из гипоталамуса. Небольшая часть артериальной крови приносится в переднюю долю гипофиза трабекулярными ветвями ВГА. Задняя доля гипофиза получает всю кровь из нижних гипофизарных артерий.

Передняя доля гипофиза образуется преимущественно из латеральной стенки кармана Ратке эмбрионального выпячивания задней стенки ротовой полости зародыша. Пролиферируя, карман Ратке сливается с распространяющимся книзу дивертикулом дна III желудочка, который образует заднюю долю гипофиза.

Карман Ратке закрывается растущими долями гипофиза, и впоследствии от него остается в железе тонкая щель (щель Ратке). Это небольшое пространство может сохраняться в виде кисты, выстланной кубическим или цилиндрическим эпителием. Поскольку в процессе своего роста гипофиз поворачивается, такие кисты располагаются обычно над ним. Рост и пролиферация этих кист может привести к образованию краниофарингиом - опухолей, занимающих, как правило, супраселлярное положение. Развивающаяся основная кость отделяет гипофиз от ротовой полости. Внутри или ниже основной кости могут сохраняться остатки гипофиза, называемые глоточными гипофизами. Эти остатки могут продуцировать гипофизарные гормоны и иногда перерождаются в опухоли.

Клетки передней доли гипофиза, подразделяющиеся на пять типов, секретируют шесть разных гормонов: лактотрофы - пролактин, соматотрофы - ГР, гонадотрофы - ЛГ и ФСГ, тиреотрофы - ТТГ и кортикотрофы - АКТГ.

Пролактин

Физиология.

 В норме на долю лактотрофов приходится 10-25% клеток гипофиза, а во время беременности их число достигает 70%. Ген пролактина, располагающийся на 6-й хромосоме, кодирует молекулу предшественника, большую по размерам, чем выделяющийся в кровь гормон. Преобладающая форма окончательного гормона содержит 198 аминокислотных остатков (мол. масса 23 000) в одной цепи, имеющей три дисульфидных мостика. В крови здоровых людей и в большем количестве у больных с аденомами гипофиза могут присутствовать и формы пролактина с более высокой мол. массой, вплоть до 100 000 («большой» и «большой-большой» пролактин). Эти формы обнаруживаются при иммунологическом определении пролактина, но не обладают нормальной биологической активностью.

Пролактин необходим для лактации. У человека его рецепторы локализуются в молочных железах и гонадах, но у животных они найдены во многих тканях. У грызунов пролактин способствует развитию рака молочной железы, но у человека такая зависимость не установлена.

Возрастающая при беременности продукция плацентарных эстрогенов стимулирует рост и размножение лактотрофов гипофиза и приводит к повышению секреции пролактина. Во время нормальной беременности размеры гипофиза увеличиваются вдвое, а после родов возвращаются к исходным. Секреция пролактина во время беременности подготавливает молочные железы к послеродовой лактации. Эстрогены ингибируют действие пролактина на молочные железы, так что до послеродового снижения уровня эстрогенов лактация не начинается.

У плода, начиная примерно с 25-недельного возраста, уровень пролактина увеличивается, вероятно, в результате переноса к плоду материнских эстрогенов, стимулирующих фетальный гипофиз. После рождения содержание пролактина быстро уменьшается, достигая минимума к 2-4-недельному возрасту. В амниотической жидкости содержится большое количество пролактина, но откуда он попадает сюда и какова его функциональная роль здесь - неизвестно.

В нормальных условиях секреция пролактина передней долей гипофиза «сдерживается» гипоталамусом. При разрушении гипоталамуса или перерезке ножки гипофиза секреция пролактина увеличивается, и его концентрация в сыворотке крови возрастает. Роль гипоталамического ингибирующего фактора играет, по-видимому, дофамин, хотя описаны ингибирующие факторы и пептидной природы. Главным местом синтеза дофамина в гипоталамусе является дугообразное ядро. Дофамин спускается по аксонам к нервным окончаниям в срединном возвышении, где и высвобождается (тубероинфундибулярная дофаминовая система). Затем он проникает в портальную систему и достигает передней доли гипофиза, ингибируя секрецию пролактина. Внутривенное введение дофамина (2 мкг/мин на 1 кг массы тела) или пероральный прием его предшественников (например, леводопа) или агонистов (например, бромкриптин) ингибирует секрецию пролактина. Увеличение уровня пролактина в крови, по-видимому, стимулирует гипоталамическую продукцию дофамина, что в свою очередь частично снижает секрецию пролактина через «короткую» петлю механизма обратной связи.

Возрастание секреции пролактина во время кормления грудью требует, очевидно, действия пролактин-рилизинг-фактора, который пока еще окончательно не идентифицирован. Им может быть вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), так как он является мощным стимулятором секреции пролактина. Индуцируемое грудным кормлением повышение секреции пролактина блокируется антагонистами серотонина, такими как метизергид, что свидетельствуете влиянии серотонина на секрецию пролактина. Мощным стимулятором секреции пролактина является и ТРГ. Действительно, наименьшая доза ТРГ, способная стимулировать секрецию ТТГ, одновременно стимулирует и секрецию пролактина. Однако в большинстве физиологических ситуаций секреция ТТГ и пролактина контролируется независимо друг от друга: лактация не приводит к повышению секреции ТТГ, а первичный гипотиреоз редко сопровождается избыточной продукцией пролактина.

Концентрация пролактина повышается во время сна. Этот феномен предполагает существование в гипоталамусе входа для влияний высших центров. Секрецию пролактина, индуцируемую стрессом, можно заблокировать антагонистами опиатов, такими как налоксон, и она опосредуется, вероятно, эндогенными опиоидами. Действительно, морфин стимулирует секрецию пролактина, что может объяснять аменорею, встречающуюся у наркоманок, но на базальную секрецию пролактина антагонисты опиатов не влияют.

Гиперпролактинемия.

Клинические проявления.

Избыток пролактина (гиперпролактинемия) сопровождается гипогонадизмом и/или галактореей и может быть важным признаком наличия аденомы гипофиза или поражения гипоталамуса. У 10-40% женщин с аменореей отмечается гиперпролактинемия, а у 30% женщин с аменореей и галактореей имеются пролактинсекретирующие опухоли гипофиза.

Гипогонадизм, связанный с гиперпролактинемией, обусловлен, по-видимому, ингибированием гипоталамической секреции ЛГРГ, что приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ. Этот функциональный гипогонадизм можно рассматривать отчасти как физиологический (адаптивный) механизм, так как кормление грудью сопровождается снижением фертильности и более поздним возобновлением менструаций. В целом, чем выше уровень пролактина в плазме, тем больше вероятность аменореи. При менее выраженной гиперпролактинемии у женщин отмечается нерегулярность менструаций или бесплодие из-за укороченной лютеальной фазы цикла. Недостаточность эстрогенов, сопровождающая гиперпролактинемию, может привести к остеопорозу.

У мужчин избыток пролактина вызывает импотенцию и бесплодие. По данным ряда исследований, гиперпролактинемия обнаруживается у 8% мужчин с импотенцией и у 5% бесплодных мужчин. При повышении уровня пролактина содержание ФСГ и ЛГ у мужчин снижается, концентрация тестостерона у них также часто снижается.

Галакторея, определяемая как выделение молока вне связи с послеродовым периодом, наблюдается у 30-90% женщин с гиперпролактинемией. Различия в частоте встречаемости этого признака отчасти объясняют разницей в тщательности опроса больных. Галакторея может встречаться и в отсутствие гиперпролактинемии, особенно у рожавших женщин. Тем не менее галакторея зачастую служит важным указанием на избыток пролактина. При сочетании галактореи с аменореей гиперпролактинемия имеется у 75% женщин. У мужчин гиперпролактинемия редко вызывает гинекомастию или галакторею.

Дифференциальная диагностика.

Избыток пролактина может быть связан со следующими причинами: 1) автономной продукцией гормона (аденомы гипофиза); 2) уменьшением уровня дофамина или его ингибирующего действия (например, из-за патологии гипоталамуса или приема средств, блокирующих синтез, секрецию или действие дофамина); 3) наличием стимулов, преодолевающих нормальное дофаминергическое ингибирование (например, эстрогены или, возможно, гипотиреоз); 4) снижением клиренса пролактина (почечная недостаточность). Разграничить физиологические, фармакологические и патологические причины гиперпролактинемии с помощью какого-либо единственного супрессивного теста невозможно.

У женщин концентрация пролактина (менее 20 нг/мл) несколько выше, чем у мужчин (менее 15 нг/мл). Во время беременности концентрация пролактина начинает возрастать со 11 триместра и достигает максимума к моменту родов. Максимальные цифры колеблются от 100 до 300 нг/мл, но обычно ниже 200 нг/мл. Тест на беременность необходимо проводить у всех женщин с гиперпролактинемией и аменореей, равно как и только аменореей. После родов средняя концентрация пролактина снижается, но при каждом кормлении ребенка возрастает. Постепенно за несколько месяцев уменьшается как базальная, так и стимулируемая актом кормления концентрация пролактина; через 4-6 мес после родов базальный уровень его нормализуется и больше не возрастает при кормлении грудью, несмотря на его продолжение.

Больных с гиперпролактинемией следует тщательно расспрашивать о принимаемых лекарствах. Частой причиной гиперпролактинемии являются средства, блокирующие действие дофамина (например, фенотиазины, бутирофеноны, метоклопрамид) или снижающие его уровень (например, метилдофа и резерпин). Прием таких средств редко сопровождается возрастанием концентрации пролактина выше 100 нг/мл, если нет почечной недостаточности. Хотя высокие дозы эстрогенов вызывают гиперпролактинемию, прием пероральных контрацептивов, содержащих низкие дозы эстрогенов, не сопровождается повышением уровня пролактина

Причины гиперпролактинемии

I. Физиологические состояния (беременность, ранние сроки кормления грудью, стресс, сон, раздражение сосков молочной железы)

II. Фармакологические средства

Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид)

Средства, снижающие уровень дофамина (метилдофа, резерпин)

Эстрогены

Опиаты

III. Патологические состояния

Опухоли гипофиза [пролактиномы; аденомы, секретирующие ГР и пролактин; аденомы, секретирующие АКТГ и пролактин (синдром Нельсона и болезнь Кушинга); нефункционирующие хромофобные аденомы со сдавлением ножки гипофиза]

Поражения гипоталамуса и ножки гипофиза (гранулематозные заболевания, особенно саркоидоз; краниофарингиомы и другие опухоли; облучение черепа: перерезка ножки гипофиза; синдром «пустого» турецкого седла; сосудистая патология, включая аневризмы)

Первичный гипотиреоз

Хроническая почечная недостаточность

Цирроз печени

Травма грудной стенки (включая операционную и опоясывающий герпес)

Конечная стадия почечной недостаточности приводит к гиперпролактинемии у 70- 90% женщин и 25-60% мужчин. Это обусловливает гипогонадизм у части больных с почечной недостаточностью. Повышение уровня пролактина в таких случаях может определяться не только снижением его клиренса, но и увеличением секреции. Повышение концентрации пролактина в сыворотке крови при циррозе печени объяснить трудно.

Причиной умеренного повышения концентрации пролактина в сыворотке может быть тяжелый первичный гипотиреоз. Это происходит либо за счет повышения уровня ТРГ, либо за счет снижения дофаминергического тонуса. Поскольку при первичном гипотиреозе может наблюдаться и увеличение турецкого седла, имитирующее аденому гипофиза, тиреоидную функцию следует проверять у всех больных с повышенным уровнем пролактина в сыворотке крови. Изредка обратимое повышение концентрации пролактина в сыворотке отмечается при первичной недостаточности надпочечников.

Если гиперпролактинемия развилась не на фоне беременности, послеродового состояния или приема соответствующих лекарств, если больной не страдает циррозом печени, гипотиреозом или почечной недостаточностью, то остается предполагать патологию гипофиза или гипоталамуса. Эктопическая продукция пролактина внегипофизарными опухолями практически не встречается. Патология гипоталамуса или ножки гипофиза сопровождается умеренным повышением уровня пролактина (обычно ниже 150 нг/мл). Гиперпролактинемия имеется у 20-50% больных с опухолями гипоталамуса.

Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (пролактиномы) представляют собой либо маленькие опухоли, локализующиеся в паренхиме железы (так называемые микроаденомы), либо крупные опухоли, вызывающие увеличение размеров гипофиза (макроаденомы). Крупные нефункционирующие аденомы гипофиза также могут вызывать умеренное повышение уровня пролактина вследствие сдавления ножки гипофиза и создания препятствия для поступления дофамина в железу. Повышенный уровень пролактина обычно наблюдается и у больных акромегалией (у 25-45%), а также при синдроме Нельсона (опухоль гипофиза после адреналэктомии у больных с болезнью Кушинга). При нелеченой болезни Кушинга гиперпролактинемия встречается реже.

Результаты лабораторных исследований.

У всех больных с гипогонадизмом или галактореей необходимо определять уровень пролактина в сыворотке крови. Если базальная концентрация пролактина повышена и доказано, что это небольшое ее увеличение (например, ниже 30 нг/мл) не связано со стрессом, целесообразно проводить дальнейшие исследования. Хотя какого-то одного теста для дифференциации причин гиперпролактинемии не существует, все же уровень пролактина в сыворотке выше 300 нг/мл свидетельствует в пользу аденомы гипофиза; содержание пролактина в сыворотке выше 100 нг/мл в отсутствие беременности также обусловливается обычно аденомой гипофиза. Введение агонистов дофамина, таких как бромкриптин, снижает уровень пролактина независимо от причины его повышения и поэтому не может служить дифференциально диагностическим тестом. Стимуляционные тесты также не позволяют дифференцировать причины гиперпролактинемии. Например, у большинства больных с пролактиномами повышение уровня пролактина в ответ на ТРГ минимально или вообще отсутствует, тогда как в норме это повышение превышает 200%, а для больных с патологией гипоталамуса или принимающих дофаминблокирующие средства характерна промежуточная величина (обычно наблюдается удвоение уровня пролактина в сыворотке). К сожалению, реакция на ТРГ слишком непостоянна, чтобы быть полезным тестом в каждом отдельном случае.

Всем больным с необъяснимой гиперпролактинемией необходимо производить контрастную компьютерную томографию (КТ) гипоталамуса и гипофиза или магнитную резонансографию (МРГ) этой области. При КТ-сканировании легко визуализируются макроаденомы гипофиза, но микроаденомы (менее 10 мм) увидеть сложнее. Если рентгенологических изменений нет, то состояние квалифицируют как «идиопатическую гиперпролактинемию», не исключая при этом возможности существования маленькой микроаденомы. Томография турецкого седла - также ненадежный скрининг-тест на небольшие аденомы гипофиза, так как часто дает ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

Микропролактиномы не сопровождаются гипопитуитаризмом (не считая гипогонадизма). При выявлении у больного с гипопитуитаризмом и гиперпролактинемией небольшого нарушения в гипофизе следует подозревать саркоидоз или другую патологию с вовлечением ножки гипофиза, а не микропролактиному. У больных с макропролактиномами или гипоталамическими нарушениями необходимо оценивать функцию гипофиза и проверять поля зрения.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского