Пролактиномы.

Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (Gilbert H. Daniels, Joseph В. Martin)

Патологические изменения.

Пролактиномы - это наиболее частый вид функционирующих аденом гипофиза. Небольшие микроаденомы, о существовании которых при жизни больного и не подозревали, обнаруживают в 15-25% всех аутопсий; в 40% этих маленьких опухолей методами иммунологического окрашивания выявляют пролактин, но как часто они действительно секретировали данный гормон - неизвестно. Примерно 70% макроаденом, ранее считавшихся нефункционирующими, на самом деле являются пролактиномами. Пролактинсекретирующие карциномы гипофиза встречаются редко.

Размеры пролактиномы коррелируют с уровнем секреции гормона; в целом, чем крупнее опухоль, тем выше уровень пролактина. Большие опухоли гипофиза с умеренным повышением уровня пролактина (50-100 нг/мл) - это не истинные пролактиномы. Они и проявляются своеобразно. Микропролактиномы сопровождаются только гиперпролактинемией и гипогонадизмом, тогда как макро-пролактиномы могут изменять уровень и других гипофизарных гормонов и сопровождаться головной болью, изменением полей зрения и другими признаками структурных нарушений.

Клинические проявления.

Микропролактиномы встречаются чаще, чем макропролактиномы, причем 90% больных с микропролактиномами - женщины, тогда как 60% больных с макропролактиномами - мужчины. Нерегулярность менструаций, аменорея и галакторея способствуют ранней диагностике опухоли, а это, вероятно, объясняет преимущественное выявление микроаденом именно у женщин. У большинства мужчин с пролактиномами тоже отмечаются половые нарушения, но первой жалобой они бывают лишь в 15% случаев или меньше. Однако, хотя более позднее обращение мужчин за медицинской помощью объясняет, по-видимому, больший размер опухолей у них, нельзя исключить и более агрессивный рост опухоли у мужчин.

Эстрогены способствуют росту лактотрофов, но роль пероральных контрацептивов в патогенезе пролактином не установлена. У многих женщин с пролактиномами галакторея впервые развивается на фоне приема контрацептивов или аменорея впервые развивается после их отмены. У некоторых из таких больных нерегулярность менструаций, обусловленная пролактиномой, совпадает по времени с применением пероральных контрацептивов. Хотя аменорея после отмены этих препаратов встречается редко (примерно в 2% случаев), примерно у 30% больных с такой аменореей (после отмены пилюль) имеются пролактиномы. Развитие галактореи у женщин в период приема пероральных контрацептивов оправдывает определение у них уровня пролактина. Примерно у 5-7% больных с пролактиномой никогда не было менструаций (первичная аменорея), что делает эту опухоль важной курабельной причиной первичной аменореи. Пролактиномы могут расти во время беременности, и у 15% больных с пролактиномой диагноз впервые устанавливается в послеродовой период.

Желающие забеременеть женщины с пролактиномами требуют особого внимания. При медикаментозном лечении больных с микропролактиномами 95-98% срока беременности протекает без осложнений; в остальное время могут появиться головная боль или нарушения полей зрения из-за увеличения опухоли, что редко требует специальной терапии. Бессимптомное увеличение микропролактином, судя по результатам рентгенологических исследований, встречается примерно у 5% больных. При макропролактиномах рост опухоли в период беременности чаще дает осложнения. Симптомы увеличения размеров опухоли встречаются примерно у 15% таких больных, хотя в отдельных группах эта цифра достигала 35%. У большинства больных симптомы роста опухоли появляются в I триместре беременности.

Влияние беременности на секрецию пролактина у больных с пролактиномой проявляется по-разному. У некоторых больных, даже несмотря на рост опухоли, уровень пролактина в дальнейшем не увеличивается. Концентрацию последнего у женщин с пролактиномами следует периодически определять на всем протяжении беременности. При заметном повышении уровня пролактина (более 300-400 нг/мл) во время беременности он обычно остается выше исходного и после родов, причем увеличивается вероятность роста опухоли. У больных со стабильной или снижающейся концентрацией пролактина во время беременности уровень гормона после родов может быть ниже, чем до беременности. У таких больных во время беременности может происходить инфаркт или инволюция аденом.

Лечение больных с пролактиномами требует учета естественной эволюции заболевания. Хотя крупные аденомы гипофиза вырастают из маленьких опухолей, большинство микроаденом не прогрессирует до макроопухолей. Сведения о естественной эволюции не леченых микропролактином неполны; у 90-95% больных уровень пролактина в сыворотке за 7-летний срок наблюдения остается стабильным или снижается. У большинства больных с «идиопатической гиперпролактинемией» предположительно имеются маленькие микропролактиномы. У 30% таких больных уровень пролактина в сыворотке за 5-летний срок нормализуется без всякого лечения. При базальном уровне пролактина менее 40 нг/мл нормализация его содержания за этот срок отмечается у 60% больных.

Лечение.

Не все больные с микропролактиномами нуждаются в лечении. Женщинам с микро-пролактиномами лечение необходимо, если они хотят забеременеть, если у них снижается либидо или беспокоит галакторея, если они хотят, чтобы менструации у них стали регулярными или имеется риск остеопороза. Мужчин с микропролактиномами следует лечить при снижении потенции или либидо, а также в случае предъявления жалоб на бесплодие. При наличии макропролактином лечение требуется в большинстве случаев.

Антагонисты дофамина снижают концентрацию пролактина практически у всех больных с гиперпролактинемией. Овуляторные циклы и фертильность восстанавливаются у 90% женщин пременопаузального возраста, что подчеркивает прямую связь между гиперпролактинемией и аменореей. В США в настоящее время единственным разрешенным препаратом, эффективно снижающим уровень пролактина, является бромкриптин - производное алкалоидов спорыньи, обладающее свойствами агониста дофамина. Бромкриптин следует назначать дважды в день с пищей во избежание раздражения желудочно-кишечного тракта. Лечение нужно начинать с дозы 1,25 мг, принимаемой лежа, чтобы свести к минимуму побочные эффекты (тошнота, рвота, слабость, отек слизистой оболочки носа и постуральная гипотензия). Дозы постепенно повышают до 2,5 мг дважды в день (в среднем). Однако у некоторых больных с макропролактиномами для нормализации уровня пролактина в сыворотке может потребоваться 15 мг бромкриптина в сутки. Хотя этот препарат и дорогостоящ, он эффективен при всех формах гиперпролактинемии, а часто снимает и галакторею, не связанную с гиперпролактинемией. Один раз в день можно вводить перголид - длительно действующий агонист дофамина, но в США он не применяется. Хотя перголид и бромкриптин дают сходные побочные эффекты, отдельные больные переносят только один из этих препаратов.

У больных с микропролактиномами с одним из вышеперечисленных показаний к лечению бромкриптин является средством выбора. Почти у всех, кто переносит этот препарат, концентрации пролактина нормализуются обычно через несколько дней после начала приема полной лечебной дозы. Менструации восстанавливаются, как правило, в течение 2 мес, однако иногда нарушения сохраняются на срок до 1 года. Поскольку беременность может наступить и в отсутствие нормальных менструаций, до установления их регулярности рекомендуется пользоваться барьерными контрацептивами. В этом случае при наступлении беременности бромкриптин можно отменить уже в первом безменструальном периоде. Однако применение бромкриптина во время беременности не сопряжено с увеличением риска врожденных пороков или выкидыша. Эффект бромкриптина обычно нестабилен, но у 15-17%о больных с микропролактиномами нормальная концентрация пролактина сохраняется и после отмены препарата.

У больных с макропролактиномами бромкриптин обычно снижает уровень пролактина в сыворотке и может уменьшать массу опухоли. Концентрация тестостерона у мужчин начинает увеличиваться через 3 мес, а через 6-8 мес может достигать нормы. У некоторых больных нормализуется и число сперматозоидов.

Одна из групп больных с крупными пролактиномами, супраселлярно распространенными (средний уровень пролактина 1441 нг/мл у женщин и 3451 нг/мл у мужчин) представляет особый интерес. Хотя у 96% больных уровень пролактина снизился на 10% от исходного, у большинства не произошло его нормализации, несмотря на дозы бромкриптина от 7,5 до 20 мг/сут. Нарушения полей зрения уменьшились у 90% больных. Таким образом, бромкриптин может служить средством выбора у больных с небольшими макропролактиномами. Однако у больных с более крупными опухолями, у которых сохраняются нарушения полей зрения или симптомы гиперпролактинемии, а также у женщин с крупными опухолями, желающими забеременеть, бромкриптин в качестве единственного средства лечения не рекомендуется. У таких больных рост опухоли может возобновиться после отмены бромкриптина, будь то из-за небрежности, беременности или возникновения заболеваний, при которых его применение противопоказано. Крупные нефункционирующие аденомы гипофиза, сопровождающиеся гиперпролактинемией из-за сдавления ножки гипофиза, обычно не уменьшаются под действием бромкриптина, хотя концентрация пролактина нормализуется. У больных с крупными пролактиномами, резистентными к бромкриптину и другим лечебным средствам, некоторого эффекта можно добиться с помощью тамоксифена - антагониста эстрогенов.

После транссфеноидальной резекции микропролактином концентрация пролактина в сыворотке крови нормализуется обычно за 24 ч у 80-90% больных. Эта операция дает небольшой процент осложнений и смертности. К сожалению, частота рецидивов после «успешной» операции составляет в среднем 17%, а за 6 лет может достигать 40%. Операция для женщин с микропролактиномами является разумной альтернативой только в случае их желания забеременеть и при непереносимости агонистов дофамина или отказе от их приема.

Операция в сочетании с приемом бромкриптина и/или облучением показана всем больным с макропролактиномами при супраселлярном распространении опухоли и сохранении нарушений полей зрения, и особенно если такие женщины хотят забеременеть. Однако у больных с макропролактиномами хирургическая резекция опухоли, будь то транссфеноидальная или транскраниальная, редко обеспечивает выздоровление. Концентрация пролактина нормализуется примерно у 30% больных, но даже в этих случаях частота рецидивов может достигать 80%. Всем больным, у которых уровень пролактина после операции не нормализовался, следует назначать длительную терапию бромкриптином и/или применять облучение.

Общепринятая лучевая терапия [4500 с Гр (4500 рад) за 25 дней] по поводу пролактином приводит к медленному снижению концентрации пролактина в сыворотке крови. Через 2 года - 10 лет после облучения уровень пролактина нормализуется примерно у 30% больных. Облучение больных с микропролактиномами не рекомендуется из-за опасности развития у них гипопитуитаризма. Лучевая терапия служит полезным дополнением хирургического или консервативного лечения больных с макроплактиномами; дальнейший рост опухоли обычно прекращается, а примерно у 50% больных размер ее уменьшается. Такая терапия обычно предотвращает рост опухоли во время последующих беременностей, хотя отмечены и исключения из этого правила.

Для лечения больных с микропролактиномами без супраселлярного распространения или после хирургического уменьшения массы крупных опухолей можно применять облучение тяжелыми частицами (протоны или альфа-частицы). Эту форму терапии предпочитают и отдельные больные с микропролактиномами. Однако отдаленные результаты такого способа лечения больных с пролактиномами неизвестны.

Недостаточность пролактина.

Недостаточность пролактина проявляется неспособностью к лактации. Этот признак часто служит ранним указанием на пангипопитуитаризм, развившийся вследствие разрушения гипофиза в периродовой период. Латеральные крылья гипофиза имеют ненадежное кровоснабжение; большинство же лактотрофов располагается именно в этих областях. Во время беременности над гипертрофированными и гиперплазированными лактотрофами нависает опасность некроза. При развитии системной гипотензии, что имеет место в условиях послеродового кровотечения, гипертрофированные и гиперплазированные лактотрофы могут подвергаться инфаркту (синдром Шихена). Больные сахарным диабетом предрасположены к инфаркту гипофиза в периродовом периоде даже в отсутствие значительного кровотечения. На поздних стадиях беременности может развиться и аутоиммунное разрушение гипофиза (лимфоцитарный гипофизит).

С помощью коммерческих наборов для радиоиммунологического определения пролактина нельзя разграничить его нормальные и низкие концентрации. Поэтому для диагностики недостаточности пролактина необходимо применять стимуляционные тесты. Возрастание уровня пролактина в сыворотке после введения ТРГ или хлорпромазина менее чем на 200% указывает на недостаточность пролактина. При наличии последней необходимо определять уровень других гипофизарных гормонов, равно как и искать другие проявления гипопитуитаризма.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского