Нарушения роста

Раймонд Л. Хинтц (Raymond L. Hintz)

Нормальный рост.

У детей рост быстро меняется в относительно короткий срок, и врач должен знать нормальные стандарты роста и развития ребенка в зависимости от его возраста. Характер этих динамических изменений может служить объективным показателем общего состояния здоровья: небольшие изменения в этом состоянии могут проявляться прежде всего отклонением от нормальной скорости роста; и наоборот, быстро растущий ребенок редко страдает каким-либо серьезным системным заболеванием. Таким образом, рост и его скорость несут важную информацию.

Многочисленные исследования свидетельствуют о существовании различии в росте между разными этническими группами. Однако здоровые, хорошо питающиеся дети растут в общем одинаково. Одна из интересных закономерностей заключается в том, что ребенок родившийся с ростом около 50 см, за первый год жизни вырастает примерно на 25 см за второй год-на 12,5 см, а затем до пубертатного периода его рост увеличивается на 6,2 см в год. Этой формулой можно пользоваться для вычисления среднего нормального роста примерно до 10-летнего возраста.

Регуляция роста.

Рост предполагает увеличение как общего числа клеток в организме, так и синтеза макромолекул отдельными клетками. Относительная значимость этих процессов различна для разных органов и зависит от возраста. Регуляция и интеграция процессов роста в разных тканях также неодинаковы и зависят от стадии развития. Знание механизмов регуляции роста важно для понимания причин изменения его характера, а также старения и онкогенеза.

Пренатальный рост.

Развитие в пренатальном периоде иллюстрирует крайнюю сложность процессов интеграции и регуляции роста. За это время одна клетка превращается в сложный организм из миллиардов клеток, функционирующих как слаженный оркестр. Поразительна скорость роста в этот период; наиболее быстрый рост происходит во II триместре беременности. Механизмы регуляции пренатального роста могут отличаться от таковых в постнатальный период. В пренатальном периоде гормон роста и тиреоидные гормоны оказывают на рост незначительное влияние. Скорость пренатального роста зависит от кровотока в матке и других материнских факторов и не зависит от факторов, определяющих окончательный рост человека. Корреляция между ростом при рождении и окончательным ростом слаба (г=0,3); корреляция между ростом 2-летнего ребенка и окончательным ростом гораздо выше (г=0,7). Это свидетельствует о том, что факторы, определяющие рост взрослого человека, начинают действовать на ранних этапах постнатальной жизни.

Генетические факторы.

Рост - это полигенный признак. Поэтому не существует простых методов предсказания окончательного роста у каждого конкретного ребенка на основании учета генетических факторов. В среднем, однако, между ростом родителей и будущим ростом их детей имеется корреляция.

Питание.

Следующий важный фактор, влияющий на окончательный рост, - питание Тяжелое недоедание, например, у детей с маразмом или квашиоркором сильно сказывается на росте. Недостаточность отдельных витаминов и минеральных веществ (например, витамина D) также может быть причиной резких нарушений роста. В некоторых случаях даже субклиническая недостаточность определенных пищевых веществ может вызывать задержку роста. Тенденция к увеличению окончательного роста в ряде стран, проявившаяся в последнее столетие, может быть связана с улучшением питания, особенно с увеличением потребления белка в период роста.

Гормоны.

Гормон роста.

Гормон роста (ГР, или соматотропин) играет центральную роль в модуляции роста детей от рождения до завершения половой зрелости. При полном отсутствии ГР скорость роста вдвое или даже втрое ниже нормальной. ГР играет также важную роль в регуляции анаболических процессов в организме на протяжении всей жизни.

ГР принадлежит к семейству гормонов, куда входят также гипофизарный пролактин и плацентарный лактоген человека (ПЛЧ). Наиболее частой формой ГР в гипофизе и крови является гормон с мол. массой 22 000 («22 К»), состоящий из 191 аминокислоты; выделен из гипофиза в очищенном виде. На втором месте стоит форма с мол. массой 20 000 («20 К»). Этот вариант молекулы кодируется той же последовательностью генома, что и гормон роста 22 К, но сегмент экзона (экспрессируемая часть гена) в гене гормона роста не транскрибируется, что приводит к синтезу более короткого ГР. Выполняет ли гормон этого типа какие-либо важные метаболические функции, пока неясно. По-видимому, форма 20 К обладает такой же стимулирующей рост активностью, что и форма 22 К, но в меньшей степени влияет на углеводный обмен.

Секреция ГР находится под двойным гипоталамическим контролем - положительным и отрицательным. Соматотропин-рилизингингибирующий фактор (соматостатин, СРИФ) - пептид, состоящий из 14 аминокислот, - широко распространен и вне гипоталамуса; он является мощным ингибитором секреции и других гормонов, в том числе инсулина, глюкагона и гастрина.

Биологическая активность ГР-рилизинг-гормона (ГРГ, соматокринин) сосредоточена в первых 29 из 44 аминокислотных остатках пептида, причем N-концевой аминокислоте принадлежит в этом отношении важнейшая роль. У больных с идиопатической недостаточностью ГР может иметь место дефицит ГР, а не нарушение способности гипофиза вырабатывать ГР. Действительно, более 50% больных с недостаточностью ГР реагируют на длительное импульсное введение ГРГ увеличением уровня ГР в плазме крови и ускорением роста.

На секрецию соматостатина и ГРГ и, следовательно, на секрецию ГР, влияет множество факторов. Высшие центры центральной нервной системы обладают синаптической связью с клетками гипоталамуса, секретирующими соматостатин и ГРГ, и оказывают на эти клетки как положительное, так и отрицательное влияние. Кроме того, на секрецию или эффект ГРГ и соматостатина влияет сам ГР и находящиеся под его контролем соматомединовые пептиды. ГР секретируется эпизодически и имеет относительно короткий (10- 15 мин) период полужизни в плазме. В период бодрствования секретируются лишь небольшие количества ГР; секреция основного количества гормона приходится на период сна, особенно на его III-IV стадию.

Соматомедины.

 Хотя ГР может оказывать и непосредственное влияние на рост, большинство его стимулирующих эффектов опосредовано другими пептидами - соматомединами (СМ) или инсулиноподобными факторами роста (ИФР). Два ИФР, присутствующие в плазме крови человека, - ИФР-I и ИФР-II, обнаруживают почти 50% гомологию со структурой инсулина человека и 70% гомологию друг с другом. Соматомедин С (СМ-С) и ИФР-I структурно и функционально неразличимы. Пептиды группы иФр/СМ прочно связаны со специфическими белками плазмы, и период их полужизни измеряется не в минутах, а в часах. Уровень ИФР-I/СМ-С зависит от секреции ГР и, следовательно, повышен при акромегалии и снижен при гипопитуитаризме. Кроме того, его уровень в норме зависит и от возраста; достаточно низкий в раннем детстве, он достигает максимума в отрочестве и снижается после 50 лет. Содержание ИФР-II в плазме также зависит от присутствия минимальных количеств ГР, но возрастание последнего до патологического уровня не сопровождается дальнейшим повышением содержания ИФР-II. Таким образом, уровни ИФР-II низки при гипопитуитаризме, но не превышают нормы при акромегалии. Начиная с годовалого и до 8-летнего возраста содержание ИФР-II в плазме остается постоянным.

Тиреоидные гормоны.

В отличие от изменений роста, наблюдаемых при недостаточности ГР, полное отсутствие тиреоидных гормонов сопровождается практической остановкой линейного роста. Таким образом, адекватное количество тиреоидных гормонов, по-видимому, абсолютно необходимо для нормального роста. Существует несколько возможных объяснений этого феномена. Тиреоидные гормоны непосредственно влияют на метаболизм клеток; кроме того, недостаточность тиреоидных гормонов снижает секреторную реакцию ГР на стимуляцию. Наконец, от тиреоидных гормонов может зависеть и действие ИФР-I/СМ-С на хрящевые клетки.

Половые стероиды.

Основное стимулирующее влияние андрогенов и эстрогенов проявляется в период полового созревания. Бурный рост в пубертатном периоде обусловлен в основном именно этими гормонами. Андрогены обладают непосредственным стимулирующим действием на рост и созревание кости, хряща и мышечной ткани. Эстрогены же оказывают, по-видимому, двоякий эффект: в низких концентрациях они стимулируют рост, а в высоких - тормозят его.

Инсулин.

Инсулин оказывает мощное анаболическое воздействие независимо от своего влияния на углеводный обмен. Прежде всего это стимуляция синтеза белка и клеточного деления. Значительная длина тела некоторых младенцев, родившихся от больных диабетом матерей, может быть следствием высокого уровня инсулина в плазме крови плода. Близкое структурное сходство между инсулином и факторами роста группы ИФР/СМ, а также способность инсулина взаимодействовать с рецепторами ИФР-1/СМ-С объясняет некоторые из таких эффектов высоких концентраций инсулина. Однако инсулин в низких концентрациях может обладать и собственным стимулирующим рост влиянием на клетки некоторых типов. Роль инсулина в регуляции нормального роста остается неясной.

Прочие факторы.

Фактор роста нервов, структурно близкий семейству пептидов инсулин-ИФР-I/СМ-С, принимает участие в развитии симпатических нейронов, а также, возможно, в поддержании и восстановлении целостности других нейронов. Эпидермальный фактор роста обладает мощным влиянием на созревание эпидермальных тканей, но воздействует и на клетки других типов. Тромбоцитарный фактор роста выделяется из тромбоцитов при образовании тромба, а также оказывает мощное митогенное действие на многие растущие в культуре клетки. Содержание ростовых факторов в плазме, механизмы их регуляции, взаимодействие с другими стимулирующими рост гормонами и их физиологическая роль - все это еще требует выяснения.

Диагностика нарушений роста.

Большинство низкорослых людей не являются больными в обычном смысле этого слова; у них имеются лишь какие-либо отклонения от нормального роста. Таким образом, первый этап при рассмотрении нарушений роста заключается в идентификации тех лиц, рост которых не выходит за границы нормальных колебаний и которые не нуждаются в лечении.

Рост и его скорость.

Одним из важнейших подходов к дифференциальной диагностике низкорослости является определение перцентиля роста данного человека при сопоставлении с другими людьми соответствующего возраста. Через точки возраста человека и его фактического роста проводят прямую линию. Ее пересечение с правой шкалой представляет величину стандартного отклонения (SD) от среднего роста для данного возраста. В целом, чем дальше рост человека отстоит от средней величины для данного возраста, тем более вероятно наличие болезни. Рост, отклоняющийся от среднего менее чем на 2SD, свидетельствует о том, что человек, по всей вероятности, здоров. Следует определить и скорость роста либо по номограмме, либо па основе прямых наблюдений.

Причины низкорослости

Из Homer et al., 1978, с модификациями.

Из-за большого числа низкорослых детей основную роль в подходе к данной проблеме играет клиническое мышление. Лиц с выраженной низкорослостью (более -3SD для данного возраста) необходимо сразу же обследовать, тогда как при меньшей ее выраженности можно продолжать наблюдение с тем, чтобы оценить скорость роста. При соответственном замедлении ее необходимы дальнейшие исследования. Диагноз конституциональной задержки роста ставят методом исключения. В целом, если врач исключает гипотиреоз, недостаточность ГР и распространенные системные заболевания, целесообразно продолжить наблюдение за пациентом. Однако границы между «нормой» и «болезнью» могут быть нечеткими, а показания к терапии - измениться. Кроме того, длительное замедление скорости роста служит показанием для повторного обследования.

Анамнез.

К важным анамнестическим данным относятся масса тела и возраст плода при рождении, рост и развитие в раннем детстве и наличие системных заболеваний. Чрезвычайно важно также выяснить рост родителей и родственников первой и второй степени родства и получить представление о характере роста и полового созревания родителей, сиблингов и других родственников. Диагностическое значение может иметь и семейный анамнез развития в позднем пубертатном периоде.

Физикальное обследование.

Прежде всего необходимо оценить пропорциональность телосложения. Относительно короткие конечности по сравнению с длиной туловища указывают либо на застарелый гипотиреоз, либо на одну из форм хондродистрофии. Наиболее наглядным примером такой ситуации является ахондропластическая карликовость, но менее ярких форм хондродистрофии при однократном обследовании можно и не заметить. Важно определить также отношение роста к массе тела. Возможно, что низкорослые дети с дефицитом массы по отношению к росту не получают достаточно полноценного питания или страдают системными заболеваниями. С другой стороны, у низкорослого ребенка с избыточной массой тела велика вероятность эндокринного заболевания. У больных с синдромом Кушинга, недостаточностью ГР или гипотиреозом масса тела зачастую превышает нормальную для данного роста. Отдельные данные обследования могут заставить заподозрить гипотиреоз, недостаточность ГР или другие специфические синдромы.

Лабораторные исследования.

Лабораторные исследования могут либо подтвердить клиническое впечатление, либо выявить скрытую патологию. Указанием на возможное заболевание и на величину окончательного роста может служить костный возраст. Поскольку проявления гипотиреоза могут быть минимальными, всегда следует определять содержание тироксина в сыворотке крови. Целесообразно также определить уровень ИФР-I/СМ-С в сыворотке, так как у большинства больных с недостаточностью ГР он снижен. Существуют и синдромы, обусловленные резистентностью к ГР, такие как карликовость Ларона. Они характеризуются снижением уровня ИФР-I/СМ-С, но повышенным содержанием ГР. На другие патологические состояния указывают изменения уровня специфических химических ингредиентов. У любой девочки с необъяснимой низкорослостью нужно проверить хромосомный кариотип.

Внешние признаки синдромов, сопровождающихся низкорослостью

Тестирование секреции ГР.

 Так как секреция ГР осуществляется эпизодически и поэтому варьирует, случайные разовые определения его уровня в плазме крови не являются адекватным тестом на недостаточность ГР. Поскольку период полужизни ИФР-I/СМ-С достаточно велик, разовые определения этого соединения в течение суток адекватно отражают его среднюю концентрацию в плазме. При тщательном учете возрастных стандартов результаты определения ИФР-I/СМ-С служат надежным указанием на наличие или отсутствие недостаточности ГР. В случае обнаружения низких уровней ИФР-I/СМ-С необходимы более широкие исследования. Другие тесты основаны на косвенных и в основном нефизиологических путях провокации секреции ГР. В нашей клинике уровень ГР, равный 7 нг/мл после физической нагрузки или введения клонидина, считается отражением нормальной реакции. Если его уровень не достигает этой величины, следует проводить более специфические исследования.

Применение ГР с лечебной целью.

Недостаточность ГР. Единственное состояние, при котором целесообразно применять ГР человека с лечебной целью, - недостаточность ГР у детей. Это заболевание встречается с частотой 1:4000 - 1:20 000. Примерно в половине случаев речь идет об идиопатической недостаточности ГР, а в остальных она связана с опухолью и/или лучевой терапией. В последнем случае у 30% больных возникает изолированная недостаточность ГР. Если низкорослость обусловлена системным заболеванием, таким как почечная недостаточность, лечение должно быть направлено на основное заболевание. Точно так же низкорослость, обусловленную гипотиреозом или избытком кортизола, лечат путем воздействия на основной патологический процесс. В целом, чем раньше диагностировать болезнь и начать лечить пациента, тем большего успеха можно ожидать в отношении ею роста; если лечение по поводу основного заболевания начинают после пубертатного периода, надежды на нормализацию роста практически не остается.

Скрининг-тесты для оценки секреции ГР

1. Радиоиммунологическое определение НФР-I/СМ-С

Возрастные нормы (могут меняться в зависимости от метода определения)

2. Тест физической нагрузкой:

Тяжелая нагрузка (бег или подъем по лестнице) 20 мин; 20 мин покоя

Отбор проб крови для радиоиммунологического определения ГР на 0-й, 20-й и 40-й минутах от начала нагрузки

Нормальная реакция: уровень ГР в любой пробе 7 нг/мл или выше

3. Тест с клонидином:
Голодание после полуночи
Пероральный прием клониднна

Отбор проб крови для радиоиммунологического определения ГР на 0-й, 60-й и 90-й минуте. Побочные эффекты: постуральная гипотензия и сонливость.

Больной должен лежать на спине, пока не исчезнет опасность постуральной гипотензии. Нормальная реакция: уровень ГР в любой пробе 7 нг/мл или выше.

В отличие от пептидных гормонов (инсулин), не обладающих строгой видовой специфичностью, ГР проявляет узкую видовую специфичность. У детей с недостаточностью ГР линейный рост стимулируется только человеческим, но не бычьим ГР. Потребность в человеческом ГР обусловила создание Национального Гипофизарного агентства, способствующего сбору трупных гипофизов и получению из них ГР и других гипофизарных гормонов человека. Эти усилия не привели к получению достаточного количества гормона для лечения всех детей с недостаточностью ГР или изучения терапевтического эффекта ГР при других состояниях. Кроме того, в 1984 г. в США и некоторых других странах распределение гипофизов человека было прекращено из-за возникновения у четырех человек, получавших с лечебной целью человеческий ГР, болезни Крейтцфельдта-Якоба. Поскольку в этой возрастной группе данная болезнь, сопровождающаяся дегенеративными изменениями в центральной нервной системе, встречается редко, возникло подозрение на то, что методы экстракции ГР не исключают загрязнения получаемых препаратов возбудителем этой болезни. С 1985 г. появился синтетический ГР, получаемый методом рекомбинантной ДНК из бактерий, и это облегчило проблему получения достаточного количества материала. Теперь гормон вновь доступен для больных с недостаточностью ГР, причем сравнительная неограниченность его источников должна дать возможность проверки его эффективности и при других состояниях.

Несмотря на трудности, связанные с нехваткой препарата, накоплен большой опыт применения гипофизарного ГР для коррекции его недостаточности. У большинства детей с недостаточностью ГР после такого лечения скорость роста увеличивается до нормы или даже превышает ее. Как и в отношении других пептидных гормонов, существует кривая зависимости между дозой ГР и реакцией на него. Использовали дозы 0,02-0,2 ЕД (0,01- 0,1 мг) на килограмм массы тела. Препарат вводили внутримышечно 3 раза в неделю. Реакции широко варьировали, но большие дозы приводили, как правило, к большему повышению средней скорости роста. Не исключено, что в специальных клинических условиях можно вводить дозы ГР, превышающие обычно рекомендуемые. При доступности синтетического ГР лечение следует начинать с 0,1 ЕД/кг массы тела, так как большинство больных с недостаточностью ГР хорошо реагируют на эту дозу гормона. При неэффективности данной дозы ее можно повышать до тех пор, пока скорость роста не увеличится в достаточной степени или пока не будет достигнут верхний предел доз: 0,25 ЕД/кг массы тела 3 раза в неделю. Превышение этого предела сопряжено с увеличением риска нарушения толерантности к глюкозе, особенно у детей с предиабетом. Неясно, обусловливает ли ежедневное введение ГР больший эффект, чем введение его 3 раза в неделю. Предварительные данные указывают на возможность лучшей ростовой реакции при ежедневном подкожном введении ГР. Кроме того, подкожные инъекции ГР по эффективности и безопасности не уступают внутримышечным.

Альтернативный метод лечения больных с недостаточностью ГР, изучаемый в настоящее время, заключается в длительной подкожной инфузии рилизинг-гормона ГР (ГРГ). Поскольку способность секретировать ГР в ответ на ГРГ сохраняется не менее чем у половины детей с недостаточностью ГР, такой подход в данных случаях может оказаться весьма эффективным.

Низкорослость, обусловлениая другими причинами. Идиопатическая выраженная низкорослость. ГР применялся для лечения пациентов, низкорослость у которых не была связана с недостаточностью этого гормона. Многие дети с выраженной низкорослостью (более чем на 2,5 SD ниже среднего роста для данного возраста) не страдают недостаточностью ГР. Некоторые авторы предполагают, что подгруппа детей без недостаточности ГР, но с низким уровнем ИФР-I/СМ-С будет реагировать на лечение ГР. Считается, что у таких больных вырабатывается относительно неактивный ГР или частично нарушена регуляция секреции этого гормона. Хотя подобные больные и не подпадают под обычные критерии недостаточности ГР, у них могут отсутствовать нормальные «всплески» его секреции при определенных физиологических состояниях, например во сне. Какова бы ни была причина низкорослости таких детей, некоторые из них реагируют на лечение ГР кратковременным увеличением скорости роста. Однако неясно, будет ли окончательный рост этих детей после лечения выше прогнозируемого. Кроме того, не исключена возможность серьезных побочных эффектов, связанных с увеличением содержания ГР выше физиологических пределов. В настоящее время такая терапия должна проводиться лишь с исследовательской целью.

Дисгенезия гонад.

ГР может оказаться эффективным и при лечении но поводу дисгенезии гонад. Средний рост большинства взрослых женщин с дисгенезией гонад колеблется в пределах 135- 142 см. Андрогены могут кратковременно ускорять рост у девочек с этим нарушением, но не приводят к увеличению окончательного роста. Применение умеренных доз ГР также сопровождается небольшим увеличением скорости роста. Предварительные итоги исследования с применением более высоких доз синтетического ГР свидетельствуют о еще более интенсивной начальной ростовой реакции. Однако неизвестно, приведет ли терапия ГР к увеличению роста в зрелом возрасте.

Патология скелета.

 ГР применялся также для лечения небольшого числа больных с другими нарушениями роста, включая костно-хрящевую дисплазию и прочие генетические синдромы, сопровождающиеся низкорослостью. Приносит ли такое лечение пользу во всех этих случаях, неизвестно.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского