Болезни щитовидной железы

Сидней Г. Ингбар (Sidney H. Ingbar)

Нормальная функция щитовидной железы направлена на секрецию L-тироксина (Т4) и 3,5,3'-трийод-1-тиронина (Т3) - йодированных аминокислот, которые представляют собой активные тиреоидные гормоны и влияют на разнообразные метаболические процессы. Заболевания щитовидной железы проявляются качественными или количественными изменениями секреции гормонов, увеличением размеров органа (зоб) или тем и другим вместе. Недостаточность секреции гормонов приводит к развитию синдрома гипотиреоза, или микседемы, главной особенностью которого служит снижение калорических затрат (гипометаболизм). Напротив, чрезмерная секреция активных гормонов вызывает появление гиперметаболизма и других признаков синдрома, называемого гипертиреозом, или тиреотоксикозом. Увеличение массы щитовидной железы (составляющей у взрослого человека в норме 15-25 г) может быть диффузным или очаговым. Диффузное увеличение необязательно должно быть полностью симметричным. Обычно правая доля железы увеличивается больше, чем левая. Такое увеличение может сопровождаться повышенной, нормальной или сниженной секрецией гормонов, что определяется причиной заболевания. Истинно очаговое увеличение отражает, как правило, наличие новообразований, будь то добро- или злокачественных. Первые иногда обусловливают гиперсекрецию тиреоидных гормонов и гипертиреоз, тогда как при злокачественных опухолях это наблюдается очень редко. Зоб любого типа может привести к сдавлению соседних структур шеи и средостения.

Эмбриология, анатомия и гистология

Щитовидная железа человека развивается в эмбриогенезе из выпячивания глоточного эпителия и клеток латеральных глоточных карманов. Постепенно опускаясь по средней линии, зародышевая щитовидная железа формирует щитоязычный проток, который тянется от слепого отверстия у основания языка до перешейка железы. По ходу этого тракта могут сохраняться остатки ткани в виде «язычной щитовидной железы», щитоязычных кист и узлов или структуры, прилегающей к перешейку щитовидной железы и называемой пирамидальной долей. Последняя обычно видна только в случае увеличения остатка железы. У некоторых людей единственной функционирующей тиреоидной тканью может быть «язычная щитовидная железа», секреция которой бывает либо достаточной, либо недостаточной для сохранения нормального метаболического (эутиреоидного) статуса. Аплазия щитовидной железы и функциональная недостаточность эктопической тиреоидной ткани служат причиной спорадического неонатального гипотиреоза, имеющего важное значение для здравоохранения вследствие частоты встречаемости (1 случай на 4000-5000 новорожденных) и способности отвечать на своевременно начатое лечение.

Щитовидная железа плода приобретает способность концентрировать и органифицировать йод примерно к 10-й неделе беременности. Вскоре после этого в крови уже удается определять как Т4, так и тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ), концентрации которых на протяжении II триместра беременности непрерывно возрастают. Увеличение уровня Т4 в сыворотке крови плода обусловлено как усилением секреторной активности щитовидной железы и появлением в плазме тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), так и повышением уровня ТТГ, отражающим созревание гипоталамуса плода и секрекцию им тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ). Материнский ТРГ легко проникает через плаценту и, по-видимому, играет роль в развитии гипофизарно-тиреоидной системы плода. Напротив, материнский ТТГ через плаценту не проникает. Т3 появляется в крови плода позднее, но также в течение II триместра, и его концентрация в крови и амниотической жидкости остается низкой вплоть до начала послеродового периода. В отличие от этого концентрация его аналога (реверсивного Т3, рТ3) в крови плода и амниотической жидкости превышает таковую в крови матери. Эти различия отражают качественные особенности метаболизма 14 у плода, которые рассматриваются ниже. Низкая концентрация Т3 в крови плода и амниотическое жидкости на фоне его высокой концентрации у матери свидетельствует о минимальном переносе Т3 от матери к плоду, что характерно и для Т4. Следовательно, основным тиреоидным гормоном, получаемым плодом, является Т4, продуцируемый собственной щитовидной железой плода. Таким образом, за исключением возможного влияния материнского ТРГ, гипофизарно-тиреоидная ось плода представляет собой функциональную систему, независимую от таковой у матери.

Нормальная щитовидная железа у взрослого человека состоит из соединенных перешейком двух долей и располагается кпереди и книзу от хрящей гортани. Фиброзные перегородки делят железу на псевдодольки, которые в свою очередь состоят из везикул, называемых фолликулами, или ацинусами, окруженных сетью капилляров. В норме стенки фолликула выстланы эпителиальными фолликулярными клетками кубической формы. Просвет фолликула заполнен белковым материалом, получившим название коллоид, который содержит специфический для щитовидной железы белок - тиреоглобулин, ответственный за синтез и накопление Т4 и Т3. В щитовидной железе присутствует и другая популяция клеток - С-клетки. Они служат источником кальцитонина, а их злокачественное перерождение приводит к медуллярному раку щитовидной железы.

Динамика тиреоидных гормонов: нормальная физиология

Понятие «динамика тиреоидных гормонов» означает комплекс процессов синтеза гормонов в щитовидной железе, их транспорта в крови, действия и метаболизма в периферических тканях, а также комплекс регуляторных механизмов, определяющих нормальное обеспечение тканей тиреоидными гормонами. В этом разделе освещается нормальная физиология и биохимия динамики тиреоидных гормонов. Нарушения процессов транспорта, действия и метаболизма описываются в разделах, посвященных лабораторным тестам или отдельным заболеваниям.

Синтез и секреция гормонов.

Синтез тиреоидных гормонов зависит от поступления в щитовидную железу достаточного количества йода - составной части активных гормонов (Т4 и Т3), интактности путей метаболизма йода в железе и одновременного синтеза нормального белка, рецептирующего йод, - тиреоглобулина. Секреция достаточного количества гормонов требует в свою очередь как нормальной скорости их синтеза, так и интеграции с протекающими в железе процессами гидролиза тиреоглобулина, в результате которых активные гормоны высвобождаются. Йод проникает в щитовидную железу из крови в форме неорганического или органического йодида. Существует два источника его поступления: первый - при дейодировании тиреоидных гормонов или насыщенных йодом агентов, попавших в организм человека; и второй - с пищей, водой или лекарственными препаратами. Раньше для населения континентальной части США считалось нормой потребление с пищей примерно 200 мкг йода; этого было достаточно для поддержания концентрации йодида в плазме па уровне приблизительно 0,5 мкг/дл (5 мкг/л). Однако из-за присутствия йода в некоторых пищевых продуктах и широкого распространения йодсодержащих лекарственных средств, витаминных препаратов и антисептиков среднее потребление йода возросло до 1000 мкг в сутки, что привело к соответствующему повышению концентрации йодида в плазме крови. Йодид извлекается из плазмы щитовидной железой, почками, а также слюнными железами и в желудочно-кишечном тракте, но, поскольку йодид, выделяющийся в просвет кишечника, подвергается реабсорбции, чистый его клиренс осуществляется только щитовидной железой и почками. В сущности щитовидная железа и почки конкурируют друг с другом за йодид плазмы. Почечный клиренс зависит в основном от скорости клубочковой фильтрации, и на него не влияют гуморальные факторы или концентрация йодида в плазме. Поэтому почки в норме являются пассивными участниками этой конкуренции. Отсюда следует, что соотношение между скоростью поступления йодида в щитовидную железу и скоростью его экскреции с мочой определяется активностью именно щитовидной железы, а не почек.

Процессы синтеза и секреции активных тиреоидных гормонов можно разделить на четыре последовательных этапа. Первый включает активный транспорт йодида из плазмы в клетку щитовидной железы и в просвет фолликула. Скорость этого процесса превышает скорость пассивной диффузии йода из железы. В результате щитовидная железа оказывается способной удерживать градиент концентрации для йодида (отношение концентраций щитовидная железа/плазма) на весьма высоком уровне (до 500 и более в определенных условиях). Энергия для транспорта йодида черпается из фосфатных связей и поэтому зависит от окислительного фосфорилирования в железе. Второй этап биосинтеза гормонов включает окисление йодида в более реакционноспособную форму, способную йодировать тирозиновые остатки в молекуле тиреоглобулина - гликопротеида с мол. массой около 650 000, который синтезируется клетками фолликулов. Окисление йодида осуществляется йодид-пероксидазой, использующей перекись водорода, которая образуется но ходу окислительного обмена в железе. Йодирование органических структур происходит на границе между клеткой и коллоидом, где этому процессу подвергается в основном свежесинтезированный тиреоглобулин, поступающий путем экзоцитоза в просвет фолликула. В результате в составе пептида образуются неактивные предшественники гормонов - монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ). Затем эти йодтирозины вступают в реакцию окислительной конденсации опять-таки с помощью пероксидазы. Данная реакция протекает внутри молекулы тиреоглобулина и приводит к образованию различных йодтиронинов, включая Т4 и Т3 Хотя в крови и присутствуют небольшие количества тиреоглобулина, большая его часть некоторое время хранится в железе, играя роль запасной формы тиреоидных гормонов, или «прогормона». Высвобождение активных гормонов в кровь происходит путем пиноцитоза фолликулярного коллоида на апикальном краю клетки с образованием коллоидных капелек. Для этого процесса необходимо функционирование микротрубочек. Коллоидные капельки сливаются с тиреоидными лизосомами, образуя «фаголизосомы», в которых тиреоглобулин гидролизуется протеазами и пептидазами. Конечный этап заключается в выделении свободных йодтиронинов - Т4 и Т3 - в кровь. Единственным источником эндогенного Т4 служит щитовидная железа. В отличие от этого только около 20% образующегося в норме Т3 поступает из щитовидной железы; остальная его часть образуется во внетиреоидных тканях путем ферментативного отщепления 5'-йода от наружного кольца молекулы Т . Неактивные йодтирозины, высвобождающиеся при гидролизе тиреоглобулина, отдают свой йод под действием внутритиреоидного фермента - дегалогеназы йодтирозинов. В норме высвобождающийся таким образом йод в основном реутилизируется в синтезе гормонов, но небольшая его доля все же теряется, поступая в кровоток («утечка йода»). В патологических условиях эта доля может возрастать.

Щитовидная железа способна концентрировать и другие одновалентные анионы, такие как пертехнетат. В отличие от йодида пертехнетат очень мало связывается органическими соединениями. Поэтому он присутствует в щитовидной железе только короткое время. Это свойство наряду с его коротким физическим периодом полураспада делает пертехнетат ценным радионуклидом для получения изображения щитовидной железы с помощью методов сцинтилляционного сканирования.

Перечисленные выше реакции служат объектом торможения различными химическими соединениями. Их обычно называют зобогенными веществами, поскольку в силу своей способности ингибировать синтез гормонов и косвенно стимулировать секрецию ТТГ они вызывают образование зоба. Некоторые неорганические анионы, в том числе перхлорат и тиоцианат, ингибируют механизм транспорта йодида и тем самым уменьшают доступность субстрата для образования гормонов. Однако развивающиеся в результате этого зоб и гипотиреоз можно предотвратить или ликвидировать достаточно большими дозами йодида, которые обеспечивают поступление нужных его количеств в железу за счет простой диффузии. Широко используемые антитиреоидные средства, такие как производные тиомочевины и меркаптоимидазола, оказывают на биосинтез гормонов более сложное воздействие. Эти вещества, равно как и некоторые производные анилина, ингибируют первоначальное окисление (органическое связывание) йодида, снижая долю образующегося ДИТ относительно МИТ и блокируя конденсацию йодтирозинов в гормонально-активные йодгиронины. Последняя реакция наиболее чувствительна. Таким образом, синтез гормонально-активных йодтиронинов может быть резко заторможен в условиях лишь небольшого снижения общего захвата йода щитовидной железой. В отличие от эффекта одновалентных анионов зобогенное действие ингибиторов органического связывания йода не преодолевается большими его количествами. Действительно, некоторые слабые зобогенные вещества, такие как сульфонамиды и антипирин, при введении вместе с йодидом становятся почему-то даже более активными. Острое введение больших доз самого йода тоже может приводить к блокаде органического связывания и реакции конденсации. В норме это действие (эффект Вольффа - Чайкоффа) транзиторно, но у некоторых здоровых лиц, длительно получающих йод, имеет место постоянное торможение синтеза гормонов, сопровождающееся развитием зоба с гипотиреозом (йодная микседема) или без него. Большинство больных с болезнью Грейвса, особенно перенесшие радиойодтерапию или хирургическую операцию, а также больные с болезнью Хашимото чрезвычайно чувствительны к блокирующему действию йодида, и при хроническом приеме йодидов у них развивается гипотиреоз. Точно так же высокую чувствительность обнаруживает и щитовидная железа плода, и поэтому во избежание зобного гипотиреоза у плода беременные женщины не должны получать больших доз йодида. Йодид в больших дозах может ингибировать и протеолиз тиреоглобулина, т. е. высвобождение гормонов. Этот эффект легче всего проявляется в условиях гиперфункции щитовидной железы, и именно он определяет быстрое терапевтическое действие йодидов у большинства больных гипертиреозом. Литий, вводимый ряду больных с депрессивными состояниями в виде карбонатной соли. оказывает несколько эффектов на внутритиреоидный обмен йода, один из которых заключается в торможении секреции гормонов. Большие дозы дексаметазона также ингибируют секрецию гормонов и в сочетании с йодидом могут быстро уменьшать выраженность тиреотоксикоза.

Транспорт и метаболизм гормонов

Транспорт гормонов.

В крови Т4 и Т3 почти полностью связаны с белками плазмы. В порядке уменьшения интенсивности связывания Т4 эти белки располагаются следующим образом: альфа-глобулин, называемый тироксин- или тиронин-связывающмм глобулином (ТСГ), Т4-связывающий преальбумин (ТСПА) и альбумин. Из-за своего высокого сродства к Т4 СТГ в норме является главной детерминантой общей связывающей активности плазмы. Взаимодействие между Т4 и его связывающими белками формирует обратимое равновесное состояние, при котором большая часть гормона оказывается связанной, а очень малая его доля (в норме около 0,03%) - свободной. Т3 связывается с ТСПА в незначительной степени, а с ТСГ- менее прочно, чем Т4. Вследствие этого доля свободного Т3 в норме (примерно 0,3%) в 8-10 раз превышает таковую свободного Т4. Ткани используют только свободный, или несвязанный, гормон. Поэтому метаболический статус теснее коррелирует с концентрацией именно свободного гормона, чем с общей его концентрацией в плазме, а гомеостатическая регуляция тиреоидной функции тоже направлена на поддержание нормальной концентрации свободного, а не общего гормона. Кроме того, относительно слабое связывание Т3 обусловливает незначительность его вклада в общую концентрацию белково-связанного гормонального йода в крови и, возможно, более быстрое начало и окончание его действия. Нарушения взаимодействия между тиреоидными гормонами и белками плазмы бывают двух общих типов. В первом случае ось щитовидная железа - гипофиз не нарушена, и гомеостатическая регуляция секреции тиреоидных гормонов сохраняется. В таких условиях нарушение взаимодействия обусловливается изменением связывания тиреоидных гормонов. Например, увеличение уровня ТСГ вначале снижает концентрацию свободного гормона и тем самым уменьшает его доступность для тканей. Затем общая концентрация гормона в сыворотке возрастает до тех пор, пока концентрация свободного гормона не восстановится до нормы. При этом доли свободных Т4 и Т3 снижаются. Увеличение общей концентрации гормона уравновешивает снижение доли свободной его формы и в результате абсолютная концентрация свободного гормона остается нормальной, что определяет и нормальный метаболический статус. При снижении концентрации ТСГ происходят противоположные изменения. Первичные нарушения связывания тиреотропных гормонов происходят при увеличении содержания в плазме и других связывающих белков, а также при появлении патологических связывающих белков. Эти вопросы обсуждаются ниже.

Во втором случае нарушение связывания тиреоидных гормонов обусловлено первичными изменениями их концентрации в крови, как это характерно для гипотиреоза или тиреотоксикоза. При этом нормальная гомеостатическая регуляция секреции тиреоидных гормонов теряется либо из-за нарушения самих регуляторных механизмов, либо потому, что интактные регуляторные механизмы оказываются неспособными преодолеть эффекты какой-либо патологии вне гомеостатической системы. В таких условиях концентрация ТСГ почти не меняется, а концентрация свободного гормона оказывается прямо пропорциональной его общей концентрации. Поскольку гомеостатические механизмы не могут восстановить нормальную концентрацию свободного гормона, первичные нарушения функции щитовидной железы сопровождаются постоянными изменениями концентрации общего и свободного гормона и, следовательно, изменениями метаболического статуса. При таких нарушениях доля свободного гормона меняется в том же направлении, что и поступление гормона в кровь.

Метаболизм гормонов.

После своего проникновения в клетку Т4 и Т3 вступают в различные реакции, которые в конце концов приводят к их экскреции или инактивации. Метаболизм тиреоидных гормонов сводится главным образом к последовательному удалению каждого атома йода (монодейодирование) с образованием в конечном счете полностью лишенного йода тиронинового ядра. Дейодированню подвергаются примерно 70% Т4 и Т3. В случае Т4 наибольшую важность имеет 5'-монодейодирование, которое приводит к образованию Т3 (Т3-неогенез). Поскольку около 30% Т4 превращается в Т3 и поскольку Т3 обладает примерно втрое большей метаболической активностью, чем Т4, практически весь метаболический эффект Т4 может быть отнесен на счет образующегося из него Т3. В нормальных условиях Т3-неогенез определяет примерно 80% присутствующего в крови Т3 и его общей продукции; остальное количество непосредственно секретируется щитовидной железой. Поэтому патологические состояния и фармакологические средства, которые нарушают Т3-неогенез, понижают концентрацию Т3 в сыворотке. Когда больные с гипофункцией щитовидной железы получают такие дозы синтетического Т4 (левотироксина), которые поддерживают его концентрацию в сыворотке на нормальном или слегка повышенном уровне, в крови создается нормальная или почти нормальная концентрация Т3. Положение о том, что щитовидная железа секретирует сравнительно небольшие количества Т3, неприменимо к состояниям, при которых имеет место автономная гиперфункция щитовидной железы, избыточная ее стимуляция ТТГ или сниженное содержание йода в ней. В таких условиях отношение Т3/Т4 в продуктах секреции щитовидной железы и в крови увеличивается. Кроме того, при сниженной продукции Т4, как это наблюдается на ранних стадиях тиреоидной недостаточности или при дефиците йода, отношение концентраций Т3/Т4 в крови возрастает еще больше в результате срабатывания ауторегуляторного механизма, повышающего эффективность Т3-неогенеза.

Состояния, сопровождающиеся снижением периферической конверсии Т4 в Т3

I. Физиологические

Эмбриональный и ранний неонатальный период.

Старческий возраст.

II. Патологические

Голодание.

Нарушение питания.

Системные заболевания.

Физическая травма.

Послеоперационный период.

Фармакологические средства (пропилтиоурацил, дексаметазон, пропранолол, амиодарон).

Рентгеноконтрастные средства (ораграфин, телепак).

Примерно 40% Т4 подвергается монодейодированию в положении 5 внутреннего кольца с образованием 3,3', 5'-трийод-тиронина (реверсивный Т3, рТ3). Этот процесс определяет почти всю продукцию рТ3 в организме. Реверсивный Т3 практически не обладает метаболической активностью. Поэтому соотношение между процессами монодейодирования наружного и внутреннего колец детерминирует количество доступного для тканей метаболически активного гормона. Факторы, нарушающие Т3-неогенез, почти всегда увеличивают концентрацию рТ3 в сыворотке. Это увеличение связано не с повышенной продукцией рТ3 из Т4, а с торможением 5'-монодейодирования рТ3, в результате которого образуется 3,3'-дийодтиронин (3,3'-Т3). Иными словами, как снижение конверсии Т4 в Т3, так и снижение деградации рТ3 обусловлено избирательным нарушением 5'-монодейодирования.

Второй главный путь метаболизма Т4, Т3 и их метаболитов заключается в их конъюгировании в основном с глюкуронатом и сульфатом в печени. Эти конъюгаты либо подвергаются дейодированию на месте, либо выделяются в желчь, но размеры энтерогепатического кругооборота у человека неизвестны. Даже в лучшем случае происходит неполная реабсорбция и на долю экскреции Т4, Т3 и их йодсодержащих метаболитов с калом приходится примерно 20% общей элиминации Т4. Небольшая доля Т4 и Т3 (около 20%) подвергается окислительному дезаминированию и декарбоксилированию по боковой цепи аланина с образованием уксуснокислых аналогов - тетрайод- и трийодтироуксусных кислот (тетрак и триак соответственно).

В некоторых условиях изменения скоростей метаболического клиренса Т4 и Т3 определяются в основном сдвигами в накоплении и метаболизме гормонов. Фенобарбитал и фенитоин ускоряют метаболический клиренс тиреоидных гормонов, не увеличивая долю свободных гормонов в крови. Больше того, что касается фенитоина, то он снижает концентрацию общего и свободного Т4. Тем не менее нормальный метаболический статус поддерживается, вероятно, за счет повышения Т3-неогенеза.

Действие гормонов.

Тиреоидные гормоны влияют на рост и созревание тканей, общие энергозатраты и кругооборот практически всех субстратов, витаминов и гормонов, включая и сами тиреоидные гормоны. Первичные механизмы возникновения этих эффектов остаются неясными, но, по-видимому, гормоны действуют координирование на уровне клеточного ядра (изменяя экспрессию генома), на уровне митохондрий (влияя на окислительный обмен) и на уровне плазматической мембраны (регулируя поток субстратов и катионов в клетку и из нее).

Регуляция функции щитовидной железы. Функция щитовидной железы регулируется двумя общими механизмами: супратиреоидным и местным интратиреоидным.

Конечным медиатором супратиреоидной регуляции является тиреотропин (тиреотропный гормон, ТТГ) - гликопротеид, секретируемый базофильными (тиреотрофными) клетками передней доли гипофиза. ТТГ стимулирует гипертрофию и гиперплазию тиреоидных клеток, ускоряет большинство реакций межуточного обмена в щитовидной железе, повышает синтез нуклеиновых кислот и белка (в том числе тиреоглобулина) и активирует все этапы синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Эти эффекты ТТГ обусловливаются его связыванием специфическими рецепторами на поверхности фолликулярной клетки и последующей активацией фермента плазматической мембраны - аденилатциклазы. Возрастающая в результате концентрация циклического 3,5'-аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке запускает большинство или все реакции, характерные для действия ТТГ.

Регуляция секреции ТТГ в свою очередь осуществляется двумя противоположными влияниями на тиреотрофную клетку. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ)-трипептид гипоталамического происхождения - стимулирует секрецию и синтез ТТГ, тогда как тиреоидные гормоны непосредственно ингибируют механизм секреции ТТГ и препятствуют действию ТРГ. Таким образом, гомеостатическая регуляция секреции ТТГ осуществляется тиреоидными гормонами по механизму отрицательной обратной связи, причем порог такого обратного ингибирования устанавливается, по-видимому, тирео-тропин-рилизинг-гормоном. ТРГ синтезируется в вентромедиальном отделе гипоталамуса, поступает в гипофиз по системе воротного кровообращения этой железы и связывается со специфическими рецепторами на плазматической мембране тиреотрофной клетки. Секрецию ТТГ запускает либо активация аденилатциклазной системы, либо одновременная транслокация внеклеточного кальция в клетку. В какой степени на секрецию ТРГ влияют супрагипоталамические центры (и влияют ли вообще) - неизвестно. Действие тиреоидных гормонов по механизму отрицательной обратной связи, по-видимому, целиком замыкается на уровне тиреотрофиой клетки. Тиреоидные гормоны прямо не влияют на гипоталамическую секрецию ТРГ, но уменьшают число рецепторов ТРГ на тиреотрофной клетке и тем самым нарушают ее реактивность по отношению к ТРГ. Этот эффект тиреоидных гормонов по механизму отрицательной обратной связи опосредуется, очевидно, ингибиторным белком, синтез которого индуцируется связыванием гормонов со специфическими рецепторами в ядре тиреотрофной клетки. Основная роль в действии тиреоидных гормонов на гипофиз принадлежит Т3, как образующемуся здесь же из внутригипофизарного Т4, так и поступающему из пула свободного Т3 плазмы. В какой степени сам Т4 эффективен внутри гипофиза, неясно, но другие факторы модифицируют секрецию ТТГ и ее реакцию на ТРГ. Соматостатин и дофамин являются, по-видимому, физиологическими ингибиторами секреции ТТГ. Эстрогены повышают чувствительность к ТРГ, а глюкокортикоиды снижают эту чувствительность.

Существенное значение имеет и интратиреоидная регуляция функции щитовидной железы. Изменения содержания органического йода в железе каким-то образом вызывают реципрокные сдвиги в активности механизма транспорта йодида в щитовидную железу, а также влияют на рост щитовидной железы, захват аминокислот, метаболизм глюкозы и синтез нуклеиновых кислот в ней. Эти влияния наблюдаются в отсутствие стимуляции ТТГ и поэтому могут быть названы ауторегуляторными, но наиболее важная их роль заключается в модификации реакции на ТТГ (ингибирование при высоком содержании йода и усиление при низком его содержании) путем, вероятно, изменения степени накопления циклического АМФ в отпет на стимулирующее действие ТТГ.

Лабораторные тесты

Лабораторные тесты на динамику тиреоидных гормонов можно разделить на пять основных групп: прямые тесты на функцию щитовидной железы; тесты на концентрацию и связывание тиреоидных гормонов в крови; метаболические показатели; тесты на гомеостатическую регуляцию тиреоидной функции и различные тесты, не входящие в перечисленные категории.

Прямые тесты на функцию щитовидной железы. Среди всех тестов, предназначенных для оценки тиреоидного статуса, о функции щитовидной железы как таковой говорят только те, которые предполагают введение радиоактивного йода in vivo; чаще всего определяют захват радиоактивного йода (ЗРЙ) щитовидной железой. Вводимый изотоп равномерно смешивается с эндогенным йодидом во внеклеточной жидкости, и в равновесных условиях это дает возможность оценить, какой процент йодида, поступающего во внеклеточное пространство и покидающего его в единицу времени, накапливается щитовидной железой. ЗРЙ регистрируют обычно через 24 ч после введения изотопа, когда этот показатель выходит на плато, но при резкой гиперфункции щитовидной железы он может достигать максимума раньше. ЗРЙ меняется обратно пропорционально концентрации йодида в плазме и прямо пропорционально функциональному состоянию щитовидной железы. При обычном уровне потребления йода в США (до 1000 мкг в сутки) значения 24-часового ЗРЙ в норме колеблются в пределах примерно 5- 30% введенной дозы. Поэтому данный тест плохо разграничивает нормальное и гипотиреоидное состояния. Однако значения, выходящие за верхнюю границу нормы, указывают на гиперфункцию щитовидной железы и помогают диагностировать гипертиреоз. ЗРЙ определяют также и при проведении теста на подавление функции щитовидной железы.

Еще более важно определить захват радиоактивного йода (радиойод) в диагностике расстройств, при которых тиреотоксикоз развивается на фоне низких значений ЗРЙ. К ним относятся индуцированный йодом гипертиреоз, искусственно вызванный тиреотоксикоз, а также спонтанно проходящий тиреотоксикоз на почве безболезненного хронического или подострого тиреоидита.

Тесты на концентрацию и связывание тиреоидных гормонов в крови. Определение концентрации одного или обоих тиреоидных гормонов (Т4 и Т3) в сыворотке параллельно с оценкой их связывания служит, как правило, наиболее падежным способом подтверждения диагноза гипер- или гипотиреоза. Для определения концентраций Т4 и Т3, а при наличии соответствующих показаний - и концентрации рТ3 в сыворотке применяют высоко-специфичные и чувствительные радиоиммунологические методы. В норме содержание Т4 составляет 4-12 мкг/дд (40-120 мкг/л), Т3 - 80-100 нг/дл (800-1000 нг/л) и рТ3 - 10-40 нг/дл (100-400 нг/л).

Косвенным показателем концентрации Т4 раньше считали уровень белково-связаниого йода (БСЙ) в сыворотке. В настоящее время уровень БСЙ в сыворотке иногда определяют, чтобы выявить секрецию щитовидной железой необычных йодированных белков, как это бывает при различных формах тиреоидита или при интратиреоидном дефекте процесса биосинтеза.

Как отмечалось в предыдущем разделе, на концентрацию гормона в крови влияет интенсивность его связывания с белками плазмы, а не только скорость его секреции. Однако к стабильным сдвигам концентрации свободного гормона приводят только изменения его секреции. Поскольку такие сдвиги лучше отражают скорость продукции гормона, концентрация свободного гормона обычно теснее коррелирует с метаболическим статусом, чем общая концентрация гормона. Уровень свободного Т4 (СТ4) можно определить методом равновесного диализа сыворотки, в которую добавлены следовые количества меченого Т,. Таким способом определяется процент диализуемого, или свободного, Т4, а произведение получаемой величины на общую концентрацию Т4 и дает уровень СТ4. Однако методика диализа слишком сложна, чтобы применять ее в клинических целях. Гораздо проще выполнить тест поглощения in vitro, дающий обычно ту же информацию. По этой методике к сыворотке добавляют меченый 14 или меченый Т3, а затем инкубируют с нерастворимым веществом, таким как смола или древесный уголь, которое связывает свободный гормон. Процент меченого гормона, поглощенный нерастворимым веществом, меняется обратно пропорционально концентрации незанятых мест на связывающих белках сыворотки и их сродству к данному гормону. Обычно пользуются меченым Т3, а не Т4, так как он менее прочно связывается в сыворотке и, следовательно, дает более высокие, а значит, и более точные величины поглощения (поглощение Т3 смолой, ПТ3С). В большинстве клинических ситуаций значения ПТ3С пропорциональны проценту СТ4 и проценту СТ3. Эта пропорциональность отражает тот факт, что в нормальной сыворотке Т4 и Т3 связываются в основном одними и теми же участками ТСГ. Поэтому изменения связывания, обусловленные избытком или недостатком ТСГ, а также избыточной или недостаточной секрецией Т4, незначительно сказываются на соотношении связывания Т4 и Т3. В таких условиях, следовательно, можно рассчитать индекс свободного Т4 (ИСТ4) и индекс свободного Т3 (ИСТ3), умножив ПТ3С на общую концентрацию соответственно Т4 и Т3, причем эти индексы будут пропорциональны реальному количеству СТ4 и СТ3. (На практике уровни СТ3 и ИСТ3 определяют редко.)

Обозначения: СТ -концентрация свободного Т4; НСТ4- индекс свободного Т4, рассчитанный с учетом результатов теста поглощения Т4 смолой in vitro; ТТГ- базальная концентрация ТТГ в сыворотке и ее реакция на ТРГ; Н - норма. нормы сильнее, чем только процент СТ4 и ПТ3С. Разработаны радиоиммунологические методы прямого определения СТ4; некоторые из них дают надежные результаты при самых разных заболеваниях и могут заменить определения НСТ4 в диагностике тиреотоксикоза и гипотиреоза.

Как отмечалось выше, некоторые состояния характеризуются повышенным связыванием Т4 в плазме крови, причем это обусловлено патологией не ТСГ, а других белков. Поэтому меняется и соотношение между интенсивностью связывания Т4 и Т3. Чаше всего связывание Т4 резко повышено, тогда как связывание Т3 возрастает незначительно или вообще не возрастает. К таким состояниям относится семейная дисальбуминемическая гипертироксинемия (СДГ), наследуемая как аутосомно-доминантный признак. При этом в плазме крови увеличена концентрация варианта альбумина, обладающего очень высоким сродством к Т4. В результате уровень Т4 в сыворотке оказывается резко повышенным. Поскольку ПТ3С не отражает возросшей интенсивности связывания Т4, расчетная величина ИСТ4 значительно возрастает, что нередко приводит к ошибочному диагнозу тиреотоксикоза. Аналогичные сдвиги наблюдаются и при увеличении связывания Т4 преальбумином, а также при появлении в крови больных (обычно с аутоиммунной тиреоидной патологией) антител к Т4.

В перечисленных условиях, когда рост уровня Т4 в сыворотке крови обусловлен повышением его связывания, СТ4 и метаболический статус остаются нормальными Поэтому такие состояния относят к случаям эутиреоидной гипертироксинемии, что означает гипертироксинемию, вызываемую не собственной патологией щитовидной железы. Механизмы таких сдвигов разнообразны и в ряде случаев неясны. Неясно также влияние возможного при этом повышения СТ4 на метаболический статус. Однако клиницисты должны знать причины эутиреоидной гипертироксинемии, чтобы не ставить ошибочного диагноза тиреотоксикоза.

Некоторые состояния характеризуются повышенной секрецией Т3, хотя бы но отношению к таковой Т4. В результате содержание Т3 в сыворотке оказывается непропорционально высоким по отношению к обычной концентрации Т4. Это обусловливается, очевидно, гиперфункцией фолликулярных клеток, поскольку наблюдается при всех вариантах гипертиреоза, а также на ранних стадиях тиреоидной недостаточности, когда железа подвергается повышенной стимуляции со стороны ТТГ. В таких условиях концентрация Т3 в сыворотке и расчете ИСТ3 приобретают большее значение для диагностики гипертиреоза, чем соответствующие показатели уровня Т4. Напротив, на ранних стадиях гипотиреоза концентрация Т3 в сыворотке и ИСТ3 могут оставаться нормальными, несмотря на снижение уровня концентрации Т4 и ИСТ4.

Определение концентрации рТ3 в сыворотке помогает дифференцировать синдром низкого Т3 от собственного гипотиреоза; в первом случае концентрация рТ4 в сыворотке повышена, тогда как во втором она обычно не достигает нормы.

Метаболические показатели.

С помощью тестов, относящихся к этой категории, оценивают метаболические эффекты тиреоидных гормонов в периферических тканях. Однако такого рода тесты, сохраняя свое значение для научных исследований, не обладают нужной для рутинного использования чувствительностью, специфичностью и нетрудоемкостью. Регистрация потребления кислорода в условиях покоя (основной обмен, ОО) когда-то служила основой диагностики заболеваний щитовидной железы, но в настоящее время представляет лишь исторический интерес. Концентрации в сыворотке ММ-изофермента креатинфосфокиназы и, реже, лактатдегидрогеназы и аспартатаминотрансферазы возрастают при гипертиреозе и могут быть несколько сниженными при гипотиреозе. Эти изменения неспецифичны, и регистрировать их нужно лишь для того, чтобы исключить возможность присутствия других заболеваний, сопровождающихся подобными сдвигами. Концентрации тестостеронсвязывающего глобулина (ТеСГ) и ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке зависят от уровня тиреоидных гормонов и поэтому при тиреотоксикозе повышены, но диагностическое значение этих показателей при заболеваниях щитовидной железы не установлено. Для гипотиреоза тиреоидного генеза характерно повышение концентрации холестерина в сыворотке, но снижение его концентрации мало что дает для диагностики тиреотоксикоза. Систолические интервалы, такие как период предызгнания и время развития пульсовой волны, при гипотиреозе удлинены, а при гипертиреозе укорочены. Это имеет значение для мониторинга заместительной тиреоидной терапии у лиц пожилого возраста или у больных с сопутствующей патологией сердца.

Тесты на гомеостатическую регуляцию.

В диагностике как явного, так и субклинического гипотиреоза большое значение имеет радиоиммунологическое определение базальной концентрации ТТГ в сыворотке. Субклинический гипотиреоз представляет собой стадию развития заболевания, в течение которой структурные или функциональные причины нарушения синтеза гормонов компенсируются гиперсекрецией ТТГ и активацией щитовидной железы. В норме уровень ТТГ не достигает 5 мкЕД/мл. При тиреотоксикозе концентрация ТТГ в сыворотке почти всегда снижается и подчас не поддается определению. Это имеет малое диагностическое значение, так как с помощью большинства методов не удается разграничить нормальные и сниженные показатели. У больных с гипертиреозом, вызванным ТТГ, имеется абсолютное или относительное (по сравнению с уровнями СТ4 и СТ3) повышение концентрации ТТГ в сыворотке. Этот редкий синдром обусловливается либо ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза, либо резистентностью секреции ТТГ к ингибированию Т4 и Т3 по механизму обратной связи. Определение уровня ТТГ в сыворотке - лучший способ дифференциальной диагностики нелеченого гипотиреоза тиреоидного происхождения (при котором этот уровень всегда повышен) и гипофизарного и гипоталамического гипотиреоза (при котором он обычно не поддается определению или находится в нормальных пределах). Иногда при гипотиреозе гипоталамического или гипофизарного генеза секретируется такая форма ТТГ, которая обладает лишь иммунологической, но не биологической активностью. В этих случаях концентрация ТТГ в сыворотке может быть не снижена, а даже повышена.

С помощью стимуляционного теста стиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ) оценивают функциональное состояние механизма секреции ТТГ. Этот тест имеет диагностическое значение в различных обстоятельствах. У здоровых людей содержание ТТГ в сыворотке крови начинает увеличиваться через 10 мин после внутривенного введения ТРГ, достигает максимума через 20-45 мин, а затем быстро падает. Природа гипофизарного механизма обратной связи такова, что в условиях нормального функционирования гипоталамо-гипофизарной системы недостаточное воздействие тиреоидных гормонов, особенно Т3, на тиреотрофные клетки приводит к повышению их реакций на ТРГ, а избыток тиреоидных гормонов - к снижению или отсутствию этой реакции. Таким образом, за исключением редких случаев резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам (когда реакция обычно нормальна), тиреотоксикоз всегда сопровождается снижением или отсутствием реакции ТТГ на ТРГ. Из-за чрезвычайно высокой чувствительности процессов секреции ТТГ к торможению по механизму обратной связи снижение реакции на ТРГ наблюдается обычно даже у клинически эутиреоидных больных с автономно функционирующими токсическими аденомами или токсическими многоузловыми зобами, а также, вероятно, у некоторых больных с эутиреоидной болезнью Грейвса. Кроме того, реакция на ТРГ часто снижается у лиц пожилого возраста, особенно мужчин. Несмотря на эти исключения, снижение или отсутствие реакции на ТРГ служит надежным подтверждением диагноза тиреотоксикоза. Меньшее значение тест с ТРГ имеет в диагностике гипотиреоза. У больных с первичным гипотиреозом реакция на ТРГ повышена, но степень этого повышения обычно пропорциональна степени увеличения базального уровня ТТГ в сыворотке крови. У некоторых больных с гипофизарным гипотиреозом реакция снижена, а у некоторых с недостаточностью ТРГ вследствие поражения гипоталамуса остается почти нормальной, но такие предсказуемые реакции наблюдаются не всегда. Далее, почти у 25% больных с гипотиреозом, обусловленным патологией гипоталамо-гипофизарной оси, базальные концентрации ТТГ нормальны или лишь слегка повышены, а реакция на ТРГ оказывается усиленной.

Супрессивный тест на состояние щитовидной железы применяют для того, чтобы проверить сохранность гомеостатических механизмов регуляции тиреоидной функции. В норме экзогенный тиреоидный гормон подавляет секрецию ТТГ гипофизом, что приводит к уменьшению ЗРЙ щитовидной железой. Так как обычно используют лиотиронин (100 мкг в день на протяжении 10 дней), возникающее снижение уровня Т4 в сыворотке, равно как и ЗРЙ, может служить показателем степени подавления. Нормальная реакция заключается в снижении ЗРЙ не менее чем на 50% от исходного уровня и в падении концентрации T4 в сыворотке до нижней границы нормы или еще ниже. При гипертиреозе независимо от его причины супрессивный тест всегда нарушен. Это указывает либо на автономию функции щитовидной железы, либо на присутствие необычного ее стимулятора, либо на непрекращающуюся гиперсекрецию ТТГ. С другой стороны, нормальные результаты супрессивного теста исключают диагноз гипертиреоза. Однако нарушения этого теста не патогномоничны для гипертиреоза, так как при болезни Грейвса они сохраняются и после ликвидации гипертиреоза, имеются почти у 50% эутиреоидных больных с офтальмопатией Грейвса, а также у внешне эутиреоидных больных, у которых автономная гиперфункционирующая аденома подавляет функцию остальной части щитовидной железы.

Из-за возможности возникновения нежелательных эффектов экзогенных тиреоидных гормонов улиц пожилого возраста, а также у больных с сердечно-сосудистой патологией и почти полного отсутствия таких побочных эффектов при проведении теста с ТРГ последний практически вытеснил супрессивный тиреоидный тест при диагностике гипертиреоза.

Прочие тесты.

Для выяснения характера тиреоидной патологии или для планирования лечебных мероприятий применяют различные тесты, которые дают представление не о самой функции щитовидной железы, а о других процессах. Например, в сыворотке большинства взрослых больных с тиреоидитом Хашимото, а также у многих больных с первичным тиреопривным гипотиреозом или болезнью Грейвса обнаруживаются высокие титры антител к микросомальному тиреоидному антигену или к тиреоглобулину. При болезни Грейвса в сыворотке присутствуют и антитела к рецепторам ТТГ на плазматической мембране тиреоцитов. Как правило, эти антитела обладают способностью ингибировать рецепторное связывание ТТГ (иммуноглобулины, ингибирующие связывание тиреотропина, TBII) и стимулировать продукцию циклического АМФ клетками щитовидной железы (тиреостимулирующие иммуноглобулины, ТСИ). Клиническое значение определений TBII и ТСИ связано с тем, что их исчезновение из сыворотки в ходе антитиреоидной терапии указывает на вероятность длительной ремиссии гипертиреоза после отмены лечения. У некоторых больных аналогичные антитела не обладают стимулирующим действием на щитовидную железу, а лишь блокируют ее реакцию на эндогенный ТТГ, вызывая гипотиреоз без зоба. Как стимулирующие, так и блокирующие антитела к рецепторам ТТГ способны проходить через плаценту и обусловливать соответственно транзиторный гипертиреоз (неонатальная болезнь Грейвса) или гипотиреоз у новорожденных.

У некоторых больных, чаще всего с аутоиммунной тиреоидной патологией, в сыворотке появляются антитела к Т3 или Т4 или к обоим сразу. Радиоиммунологическое определение концентрации этих гормонов в таких случаях может давать искаженные результаты, так как эндогенные антитела конкурируют с экзогенными за связывание добавляемого меченого лиганда. В зависимости от используемого метода радиоиммунологического анализа результаты могут быть как резко завышенными, так и сильно заниженными. Истинная же концентрация гормонов, измеряемая в экстрактах сыворотки, оказывается повышенной из-за наличия дополнительных участков связывания, обеспечиваемых антителами, но гормон, связанный с антителом, не обладает метаболическим эффектом. При наличии антител к Т3, что чаще всего имеет место, показатели ПТ3С снижены, поскольку эндогенные антитела конкурируют со смолой за связывание добавляемого меченого Т3. Присутствие таких антител можно установить путем добавления к сыворотке меченого гормона, отделения иммуноглобулинов от других сывороточных белков любым из существующих методов и доказательством наличия метки в иммуноглобулинах.

Наряду с другими заболеваниями щитовидной железы дифференцированные раки этой ткани сопровождаются секрецией в кровь тиреоглобулина. Поэтому определение концентрации тиреоглобулина в сыворотке радиоиммунологическим способом имеет значение не столько для первичной диагностики рака щитовидной железы, сколько для оценки адекватности назначенного лечения и слежения за рецидивом или диссеминацией процесса. У больных с тиреотоксикозом сниженные уровни тиреоглобулина в сыворотке в сочетании с низкими показателями ЗРЙ указывают на искусственный тиреотоксикоз.

Получение изображения щитовидной железы путем ее сцинтисканирования позволяет локализовать места накопления радиойода или Тс-пертехнетата натрия. Эта методика дает возможность определить участки повышенной или сниженной функции и в тиреоидной ткани, а также выявить загрудинный зоб, эктопическую тиреоидную ткань, полуагенезию щитовидной железы и функционирующие метастазы рака этого органа. Ультразвуковое исследование щитовидной железы в свою очередь помогает дифференцировать кистозные образования от других солидных узлов. Поскольку ультразвуковое сканирование позволяет точно определять размеры щитовидной железы, является неинвазивным и, по-видимому, безвредным методом, его можно проводить повторно для оценки временной динамики размеров как всей железы, так и отдельных узлов в ней в ходе лечения или без него.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского