Синдром неадекватной секреции АВП (СНСАДГ)

Дэвид Г. П. Стритен, Арнольд М. Мозес, Майрон Миллер (David H.P.Streeten, Arnold M. Moses, Myron Miller)

Синдром неадекватной секреции АВП (известный как СНСАДГ) характеризуется гипонатриемией, обусловленной задержкой воды из-за постоянной секреции АВП. При СНСАДГ вазопрессин секретируется либо автономно, либо в ответ на мощные стимулы, преодолевающие ингибиторное влияние гипоосмоляльности. Поскольку также больные неспособны экскретировать разведенную мочу, потребляемая вода задерживается в организме, что ведет к увеличению объема внеклеточной жидкости без отеков. Постоянная секреция АВП и обусловленное ею повышение осмоляльности мочи должны считаться неадекватными только по отношению к сниженной осмоляльности плазмы или концентрации натрия.

Задержка воды, связанная с АВП, может быть вызвана либо его избыточной секрецией, либо усиленным его действием на почки. Задержка воды может обусловливаться и механизмами, не связанными с АВП. Уменьшение почечного кровотока или скорости клубочковой фильтрации увеличивает процент реабсорбируемого натрия и воды в проксимальном отделе нефрона с последующим уменьшением поступления натрия и воды в тот сегмент, где происходит разведение мочи. Это нарушает разведение мочи и приводит к задержке воды.

Этиология и патофизиология.

Возникновение СНСАДГ обусловлено тремя патофизиологическими механизмами.

Первый заключается в синтезе, запасании и автономной секреции АВП опухолевой тканью, причем количество гормона определяется массой опухоли, а не осмоляльностью, объемом или давлением крови или какими-то химическими стимулами. Около 80% таких случаев приходится на долю мелкоклеточного или овсяноклеточного рака легкнх. По данным проспективных исследований больных с овсяноклеточным раком легких, более чем у половины из них имеется нарушение экскреции воды и повышенный уровень АВП в плазме, хотя у многих и отсутствует явная гипонатриемия. АВП, продуцируемый опухолями, идентичен аргинин-вазопрессину, вырабатываемому нормальной нейро-гипофизарной системой, и может быть связан с нейрофизином. К другим злокачественным опухолям, которые иногда сопровождаются СНСАДГ, относятся как поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, лимфосаркома, ретикулоклеточная саркома, болезнь Ходжкина и тимома.

Причины СНСАДГ

I. Злокачественные опухоли с автономной секрецией АВП (овеяно-клеточный рак легкого; рак поджелудочной железы; лимфосаркома; ретикулоклеточная саркома; болезнь Ходжкина; рак двенадцатиперстной кишки; тимома)

II. Неопухолевые заболевания легких (туберкулез; абсцесс легкого; пневмония вирусный пневмонит; эмпиема; хроническая обструкция дыхательных путей)

III. Нарушения центральной нервной системы (перелом черепа; субдуральная гематома; субарахноидальное кровоизлияние; тромбоз сосудов мозга; атрофия мозга; острый энцефалит; туберкулезный менингит; гнойный менингит; синдром Гийена-Барре; красная волчанка; острая интермиттирующая порфирия)

IV. Фармакологические средства (хлорпропамид; винкристин; винбластнн; циклофосфамид; карбамазепин; окситоцин; средства для наркоза; наркотики; трициклические антидепрессанты

V. Прочие причины (гипотиреоз; дыхание при положительном давлении)

При втором типе СНСАДГ неопухолевая легочная патология обусловливает способность ткани автономно синтезировать и секретировать АВП либо приводит к снижению наполнения левого предсердия, что стимулирует центральную секрецию АВП. Этот тип гипонатриемии часто встречается при туберкулезе легких, пневмониях и других заболеваниях легких и плевры. АВП обнаруживается в ткани пораженного туберкулезом легкого, но не в здоровом легком и не в суспензии туберкулезных палочек.

При третьем типе СНСАДГ избыточная секреция АДГ нейрогипофизом больного связана с воспалительными, неопластическими или сосудистыми нарушениями в соседних структурах или действием фармакологических средств и не зависит от нормальных стимулов.

Хлопропамид стимулирует секрецию АВП, усиливает антидиуретическое действие субмаксимальных концентраций и может вызывать водную интоксикацию у больных сахарным диабетом, особенно у пожилых лиц, которые более чувствительны к этому препарату. Антинеопластические средства - винкристин, винбластин и циклофосфамид - вызывают СНСАДГ, стимулируя секрецию АВП нейрогипофизом. Степень задержки воды у таких больных возрастает вследствие потребления большого объема жидкости для профилактики образования мочекислых камней. Карбамазепин может вызвать водную интоксикацию за счет стимуляции секреции АВП. Трициклические соединения также способны вызывать СНСАДГ. Клофибрат обладает способностью стимулировать секрецию АВП, но вызывает СНСАДГ лишь в редких случаях. Антидиуретическая активность присуща окситоцину, и при введении его больших количеств (в акушерской практике) иногда возникает водная интоксикация. Чрезмерные количества АВП могут секретироваться и у хирургических больных под действием общих анестетиков или наркотиков. Гипонатриемия со всеми особенностями СНСАДГ иногда наблюдается при гипотиреозе. Это обусловлено либо повышением секреции АВП, либо нарушением способности почек разводить мочу. Повышенные концентрации АВП в плазме иногда отражают адекватную реакцию на гиповолемию, например, при потере натрия (вследствие приема диуретиков), при недостаточности надпочечников и, возможно, при застойной сердечной недостаточности. Относить эти состояния к СНСАДГ формально, может быть, и правильно, но чревато ошибочным использованием ограничения жидкости.

Избыточная секреция АВП при этом синдроме в условиях потребления больших количеств воды, чем может экскретироваться при существующем уровне осмоляльности мочи, приводит к задержке воды и гипотоничности вне- и внутриклеточной жидкости. Экскреция натрия возрастает из-за увеличения скорости клубочковой фильтрации и, вероятно, торможения секреции альдостерона. Кроме того, увеличение объема может стимулировать секрецию предсердных натрийуретических факторов, что еще больше усиливает потерю натрия. Эти потери с мочой, иногда достигающие значительных размеров, увеличивают гипотоничность жидких сред организма. Сочетание перечисленных факторов обусловливает состояние, которое многие авторы называют эуволемической гипонатриемией (в отличие от состояний гиповолемической и гиперволемической гипонатриемии).

Клинические признаки и результаты лабораторных исследований.

У больных с СНСАДГ наблюдаются увеличение массы тела, слабость, сонливость и спутанность сознания, переходящие в судороги и кому. Отеки и повышение артериального давления встречаются редко. При лабораторных исследованиях выявляют снижение уровня азота мочевины, креатинина, мочевой кислоты и альбумина в сыворотке крови. Концентрация натрия в сыворотке, как правило, не достигает 130 мэкв/л, а осмоляльность плазмы - 270 мосмоль/кг. Моча почти всегда более гипертоничная, чем плазма. Концентрация натрия в моче обычно превышает 20 мэкв/л, но в условиях хронического снижения содержания натрия вследствие ограниченного его потребления или чрезмерных потерь вначале может быть и меньше.

Диагностика.

СНСАДГ следует подозревать у любого больного с гипонатриемией, выделяющего мочу, более гипертоничную, чем плазма. Концентрация натрия в моче более 20 мэкв/л подтверждает диагноз. СНСАДГ надо дифференцировать от: 1) гипонатриемий, связанных со снижением запасов натрия в организме, особенно при недостаточности надпочечников, нефрите с потерей соли, диарее и предшествующем приеме диуретиков; 2) отечных состояний, сопровождающихся гипонатриемией (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефроз); 3) псевдогипонатриемии (связанной с гиперлипемией); 4) выраженной гипергликемии; 5) гипотиреоза; 6) первичной полидипсии, при которой моча всегда бывает разведенной; 7) синдрома клеточной патологии (эссенциальная гипонатриемия). Считают, что в последнем случае тяжелые хронические заболевания, сопровождаемые этим синдромом (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, туберкулез легких и некоторые злокачественные процессы), приводят к снижению осмоляльности межклеточной жидкости (в том числе и в области гипоталамических осморецепторов) и тем самым - к понижению точки «настройки» осморецепторов. В результате АВП секретируется при тех уровнях осмоляльности плазмы, которые ниже нормального осмотического порога. У таких больных реакции почек на водную нагрузку и лишение воды остаются нормальными, хотя при субнормальных уровнях осмоляльности плазмы изменения возникают.

В отличие от СНСАДГ при гипонатриемии, обусловленной снижением запасов натрия в организме, часто имеет место явная дегидратация; у таких больных обычно повышен уровень азота мочевины в крови, наблюдается сгущение крови, а концентрация натрия в моче не достигает 20 мэкв/л. Поскольку СНСАДГ сопровождается гиперволемией, а первичное снижение содержания натрия характеризуется обычно сниженным объемом плазмы, ортостатическая гипотензия при СНСАДГ отсутствует, а при гипонатриемии, обусловленной уменьшением запасов натрия, встречается весьма часто. По той же причине активность ренина плазмы и концентрация альдостерона в ней при СНСАДГ снижены, а при снижении натрия - повышены (лишь у больных с недостаточностью надпочечников активность ренина может быть высокой, но уровень альдостерона в плазме обычно снижен). Тяжелая гипертензия с гипонатриемией может обусловливаться высоким уровнем ангиотензина II в плазме (при стенозе почечной артерии или других формах ангиотензиногенной гипертензии). При этом возрастает секреция АВП. Гипокалиемия при СНСАДГ встречается редко.

При наличии симптомов СНСАДГ у тех больных, у которых исключили поражения центральной нервной системы, легочные инфекции и действие фармакологических средств, способных вызывать задержку воды, следует серьезно рассмотреть возможность существования злокачественных опухолей, особенно овсяноклеточного рака легких. Задержка воды и гипонатриемия могут проявляться еще до того, как опухоль можно будет выявить на рентгенограммах грудной клетки.

При диагностике СНСАДГ полезно оценить реакцию на водную нагрузку. Прежде чем проводить этот тест, содержание натрия в сыворотке следует довести до безопасного уровня (обычно выше 125 мэкв/л); с этой целью ограничивают прием жидкости и (при необходимости) введение натрия. Симптомы гипонатриемии необходимо ликвидировать. Больному дают воду в количестве 20 мл/кг за 15-20 мин и в течение последующих 5 ч (больной находится в положении лежа) каждый час собирают мочу. У здорового человека при такой водной нагрузке к концу 5-го часа выводится более 80% выпитой воды, а осмоляльность по меньшей мере одной пробы мочи (обычно за 2-й час) оказывается ниже 100 мосмоль/кг (удельный вес 1005). Тех больных с гипонатриемией, которые нормально справляются с водной нагрузкой, можно отнести к группе лиц с эссенциальной гипонатриемией. При наличии же СНСАДГ экскреция выпитой воды нарушается (за 5 ч выделяется менее 40%) и разведения мочи до гипотонического уровня не происходит. При проведении водной нагрузки у больного с СНСАДГ нужно запретить прием воды в течение следующих 24 ч, пока концентрация натрия в сыворотке не достигнет исходного уровня. Это позволяет избежать водной интоксикации. Тест с водной нагрузкой не дает возможности дифференцировать СНСАДГ и недостаточность надпочечников. У небольшой группы больных с гипонатриемией и гипертоничной мочой регистрируется нормальная способность почек экскретировать и разводить мочу при водной нагрузке. Их следует рассматривать не как группу с каким-то вариантом СНСАДГ, а как лиц, у которых «точка настройки» осморецепторного механизма сдвинута вниз так, что концентрирование и разведение мочи у них осуществляются нормальным образом, но около сниженной «точки настройки» осморецепторов. У этих больных при дальнейшем падении осмоляльности плазмы возникает нормальное подавление секреции АВП.

При определении АВП у больных с СНСАДГ оказалось, что его уровень в плазме и моче сохраняется непропорционально высоким, хотя гипоосмоляльность в норме должна была бы снижать его секрецию. При дальнейшем уменьшении осмоляльности плазмы в условиях водной нагрузки АВП в плазме и моче продолжает обнаруживаться, что подтверждает реальную неадекватность его секреции по отношению к осмоляльности плазмы. При СНСАДГ кривая зависимости между осмоляльностью плазмы (Поем) и уровнем АВП в моче (М_АВП) сдвинута влево по отношению к таковой у здорового человека.

В условиях тяжелого стресса, боли, гиповолемии, гипотензии и наличия других стимулов, вызывающих физиологическую секрецию АВП даже при сниженной осмоляльности плазмы, точная диагностика СНСАДГ оказывается невозможной.

Лечение.

При наличии у больных легкой или умеренной водной интоксикации следует ограничить потребление жидкости до 800-1000 мл в сутки. Если потребление воды ограничивается в достаточной степени, то по мере уменьшения массы тела концентрация натрия в сыворотке крови или ее осмоляльность постепенно возрастают. Отдельные больные с тяжелой водной интоксикацией, сопровождающейся потерей сознания, судорогами или комой, должны получать более интенсивное лечение. Обычно для того, чтобы повысить содержание натрия в сыворотке до уровня, при котором выраженность перечисленных симптомов ослабевает, достаточно ввести внутривенно 200-300 мл 5% солевого раствора. Вводить этот раствор следует в течение нескольких часов, чтобы избежать осложнения, связанного с более быстрым повышением концентрации натрия в сыворотке (миелиноз структур варолиева моста). При возникновении угрозы развития застойной сердечной недостаточности вследствие избытка жидкости одновременно следует вводить большие дозы фуросемида, что повышает диурез и уменьшает нагрузку на сердце. Наряду с этим необходимо тщательно контролировать возможные потери калия и других электролитов и возмещать их. Если по каким-то причинам внутривенное введение жидкости приходится продолжать и после повышения содержания натрия в сыворотке до нужного уровня, то следует медленно вводить не 5% раствор декстрозы, а изотонический солевой раствор, чтобы поддерживать нормальную концентрацию натрия в сыворотке.

Добившись смягчения гипонатриемии, следует уделить пристальное внимание режиму ограничения жидкости, чтобы предотвратить рецидив водной интоксикации. Лечение должно быть направлено на основную причину СНСАДГ. Отмена лекарственных средств, которые могли бы служить причиной задержки воды, обычно приводит к быстрой ликвидации СНСАДГ. Если этот синдром связан с нарушением центральной нервной системы, то он часто бывает транзиторным и с уменьшением тяжести основного патологического процесса исчезает. У больных гипотиреозом коррекция тиреоидной недостаточности путем соответствующей заместительной терапии приводит к ликвидации гипонатриемии. Лечение туберкулеза и абсцесса легких также приводит к постепенному исчезновению СНСАДГ.

У больных с СНСАДГ, обусловленным злокачественными новообразованиями, хирургическая резекция опухоли, лучевая или химиотерапия могут уменьшать степень задержки воды. Иногда к этим мерам приходится прибегать даже при малой вероятности онкологического успеха, так как уменьшение опухолевой массы может привести к ликвидации угрожающей жизни водной интоксикации и позволяет избежать необходимости жесткого ограничения жидкости. Если предполагается возможность радикального излечения, то исчезновение СНСАДГ может подтверждать успешность принимаемых мер. При длительном наблюдении за такими больными периодические тесты с водной нагрузкой помогают выявить рецидив злокачественной опухоли.

Лекарственных средств, которые можно было бы использовать для подавления секреции АВП нейрогипофизарной системой или опухолью, не существует. Фенитоин тормозит секрецию АВП, но редко дает клинический эффект. Секрецию АВП нейрогипофизом ингибируют и некоторые опиоидные агонисты, в том числе буторфанол. Значение таких веществ в терапии СНСАДГ пока неясно. Для хронического лечения больных с гипонатриемией могут использоваться средства, блокирующие действие АВП на почечные канальцы. Препятствовать антидиуретическому действию АВП на почки способен литий, но он слишком токсичен, чтобы применяться при СНСАДГ. Почечный эффект АВП эффективно блокирует демеклоциклин (Demeclocycline). Введение его в дозах 900-1200 мг в сутки больным с СНСАДГ, обусловленным злокачественной опухолью легкого, вызывает диурез с экскрецией изотоничной или гипотоничной мочи и уменьшает выраженность гипонатриемии. Единственный неблагоприятный эффект этого вещества заключается в индукции азотемии без других проявлений токсичности для почек, причем с отменой демеклоциклина азотемия быстро исчезает. Таким образом, демеклоциклин может принести пользу при лечении таких больных с СНСАДГ, которым трудно прибегнуть к ограничению жидкости.

Прогноз.

Прогноз СНСАДГ зависит от основной причины этого синдрома. Транзиторный или обратимый СНСАДГ, обусловленный нарушениями центральной нервной системы или лекарственными средствами, вызывающими задержку воды, протекает обычно доброкачественно, если быстро и эффективно купировать острую водную интоксикацию. Прогноз СНСАДГ, связанного со злокачественными опухолями, неблагоприятен, так как такими опухолями чаще всего являются овсяноклеточный рак легких и аденокарцинома поджелудочной железы, которые обычно быстро метастазируют и приводят к смерти.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского