Тиреотоксикоз

Сидней Г. Ингбар (Sidney H. Ingbar)

Термином «тиреотоксикоз» обозначают совокупность клинических, физиологических и биохимических сдвигов, обусловленных действием на ткани избыточных количеств активных тиреоидных гормонов. Тиреотоксикоз - это не отдельная нозологическая единица, а синдром, возникающий вследствие разных причин. В зависимости от этого различают три варианта тиреотоксического состояния и три группы факторов, его обусловливающих. К первой и наиболее важной относятся те заболевания, которые приводят к хронической гиперпродукции тиреоидных гормонов самой щитовидной железой: гиперфункция железы в результате избыточной секреции ТТГ (редкая причина, связанная с опухолью гипофиза или резистентностью гипофиза, но не периферических тканей, к тиреоидным гормонам); действие патологического, не регулируемого гомеостатическими механизмами, тиреоидного стимулятора (как при болезни Грейвса, болезни Хашимото или трофобластических опухолях, а также появление одного или нескольких очагов автономной гиперфункции в щитовидной железе. Вторая группа включает тиреотоксические состояния, обусловленные подострым тиреоидитом и синдромом, носящим название «хронический тиреоидит со спонтанно разрешающимся тиреотоксикозом»; в результате воспалительного процесса происходит чрезмерная утечка в кровь ранее образованного гормона. Образование нового гормона, однако, уменьшено из-за снижения секреции ТТГ под действием избытка гормона, а в некоторых случаях и вследствие самого воспалительного процесса. Поскольку воспалительные нарушения транзиторны, а запасы ранее образованного гормона в конце концов истощаются, тиреотоксикоз при этих заболеваниях кончается самопроизвольно и часто сменяется временным периодом недостаточности тиреоидных гормонов. При тиреотоксических состояниях третьей группы источник избытка гормонов расположен вне щитовидной железы, как в случаях ятрогенного тиреотоксикоза, редких функционирующих метастазах рака щитовидной железы или овариальной струмы.

Хотя все перечисленные выше нарушения сопровождаются тиреотоксикозом, не все они характеризуются гипертиреозом. Последний термин следовало бы использовать для обозначения только тех состояний, при которых тиреотоксикоз обусловлен хронической гиперфункцией щитовидной железы. Таким образом, тиреотоксические состояния можно делить в зависимости от того, связаны ли они с гипертиреозом или нет. Такая классификация имеет практическое значение для диагностики и лечения. При гипертиреозе гиперфункция щитовидной железы находит свое отражение в повышении ЗРЙ, тогда как при негипертиреоидных тиреотоксических состояниях функция щитовидной железы (судя по ЗРЙ) оказывается ниже нормы. Далее, лечение по поводу тиреотоксикоза, направленное на снижение синтеза гормонов (антитиреоидные средства, хирургическая операция или радиойод), оправданно при гипертиреозе, но неоправданно и неэффективно при других формах тиреотоксикоза.

Хотя каждое отдельное заболевание, сопровождающееся тиреотоксикозом, накладывает свой собственный отпечаток на клиническую картину, проявления тиреотоксического состояния в основном одинаковы. При обсуждении этих постулатов следует по отдельности рассмотреть основные заболевания, приводящие к тиреотоксикозу. Поскольку первым и наиболее важным из таких заболеваний является болезнь Грейвса, общие проявления тиреотоксикоза будут описаны именно в связи с ней.

Болезнь Грейвса

Болезнь Грейвса, известная также как болезнь Парри или базедова, представляет собой заболевание неизвестной этиологии, проявляющееся триадой основных признаков: гипертиреозом с диффузным зобом, офтальмопатией и дермопатией. Будучи частью одного и того же симптомокомплекса, эти три главные признака необязательно встречаются вместе. Действительно, один или два из них могут вообще отсутствовать, и, больше того, эти три признака обычно развиваются независимо друг от друга.

Распространенность. Болезнь Грейвса - сравнительно распространенное заболевание, встречающееся у лиц любого возраста, но особенно часто после 20-30 лет. Женщины болеют чаще, чем мужчины. В неэндемичных по зобу местностях отношение больных женщин и мужчин может достигать 7:1. В районах зобной эндемии это отношение ниже. Важную роль играют генетические факторы: среди представителей европеоидной расы болезнь чаще развивается у носителей гаплотипов HLA-B8 и DRw3, среди японцев - у носителей HLA-Bw36. а среди китайцев - HLA-Bw46. Неудивительно, что существует отчетливая семейная предрасположенность к болезни Грейвса. Кроме того, у членов семей больных, страдающих этим заболеванием, чаще наблюдаются клинические и иммунологические признаки болезни Хашимото, первичного тиреопривного гипотиреоза, пернициозной анемии и, вероятно, другой аутоиммунной патологии. У отдельных больных картина заболевания может меняться от болезни Грейвса до болезни Хашимото и наоборот, а в редких случаях гипертиреоз развивается после первичной микседемы. Целесообразно поэтому рассматривать болезнь Грейвса, болезнь Хашимото и первичную микседему как тесно связанные аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

Варианты тиреотоксикоза и причины, их обусловливающие

I. Расстройства, связанные с гиперфункцией щитовидной железы.

Избыточная продукция ТТГ (редкий вариант)

Патологический стимулятор щитовидной железы (болезнь Грейвса, трофобластическая опухоль)

Автономные процессы в щитовидной железе (гиперфункционирующая аденома, токсический многоузловой зоб)

II. Заболевания, не связанные с гиперфункцией щитовидной железы

Нарушение запасания гормонов (подострый тиреоидит, хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом).

Внетиреоидные источники гормонов

Искусственный тиреотоксикоз

Эктопическая тиреоидная ткань (овариальная струма, функционирующий фолликулярный рак)

Этиология и патогенез.

Причина болезни Грейвса неизвестна. Учитывая различие проявлений этого заболевания и их разную динамику, нельзя исключить, что не все его симптомы имеют одну и ту же причину. Что касается гипертиреоза, то главное нарушение заключается в поломке гомеостатических механизмов, которые в норме «подстраивают» секрецию гормонов к потребностям периферических тканей; если бы такие механизмы работали нормально, гипертиреоз не мог бы длительно существовать. Нарушение гомеостатических механизмов обусловлено появлением в плазме патологического стимулятора щитовидной железы. О его присутствии впервые заговорили, когда было показано, что сыворотка крови больных с болезнью Грейвса стимулирует выход радиойода из предварительно меченной щитовидной железы морской свинки или мыши. Поскольку в такой биологической тест-системе действие этого стимулятора продолжалось дольше, чем действие ТТГ, он получил название длительно действующего тиреоидного стимулятора (long-acting thyroid stimulator - LATS). LATS-активностью обладают один или несколько иммуноглобулинов класса IgG, вырабатываемых лимфоцитами пациентов с болезнью Грейвса. Вскоре выяснилось, однако, что LATS присутствует лишь примерно у 50% лиц с этим заболеванием, что позволило усомниться в его патогенетической роли. Невозможность выявить LATS у всех страдающих болезнью Грейвса объясняется тем, что действие этого стимулятора у разных видов различно, и поэтому его не всегда можно обнаружить с помощью соответствующих биологических тестов. Однако когда в качестве тест-объекта применяют ткань щитовидной железы человека, тот или иной биологический эффект in vitro вызывает плазма уже большинства больных. Эти эффекты и соответственно наименования вызывающих их факторов таковы: ликвидация LATS-активности частичковой фракцией гомогената щитовидной железы человека (LATS-протектор, LATS-n), стимуляция образования коллоидных капель или циклического АМФ в тиреоидных клетках, срезах или мембранах (тиреостимулирующие иммуноглобулины, ТСИ) и ингибирование связывания ТТГ с его рецепторами в тиреоидной ткани человека (TSH-binding inhibitory immunoglobulins, TBII). Причина появления этих факторов, их количество и связь друг с другом остаются неизвестными, но все они, вероятно, являются антителами к тиреоидному рецептору ТТГ. Такого рода факторы обнаружены в сыворотке крови некоторых больных с эутиреоидной офтальмопатической болезнью Грейвса, отдельных лиц с болезнью Хашимото, а также некоторых эутиреоидных родственников больных с болезнью Грейвса, хотя причина отсутствия тиреотоксикоза в этих случаях остается неясной. Исчезновение таких стимулирующих факторов из сыворотки в процессе антитиреоидной терапии служит надежным предзнаменованием длительной ремиссии после отмены лечения. Таким образом, хотя главная причина болезни Грейвса не выяснена, стимуляция щитовидной железы при этом осуществляется иммуноглобулином или семейством иммуноглобулинов, взаимодействующих с рецепторами ТТГ. Наследуемое нарушение иммунного надзора может способствовать выживанию и пролиферации отдельных лимфоцитов и секреции ими стимулирующих иммуноглобулинов в ответ на действие каких-то провоцирующих факторов.

Патогенез офтальмопатического компонента болезни Грейвса еще более загадочен. Один из предполагаемых механизмов заключается в появлении антител к экстраокулярным мышцам. Второе предположение сводится к переносу тиреоглобулина с лимфой из щитовидной железы в ткани орбиты, где и возникает иммунологическая реакция. О патогенезе дермопатии при болезни Грейвса вообще ничего неизвестно.

Патоморфология.

Щитовидная железа при болезни Грейвса диффузно увеличенная, мягкая и содержит множество кровеносных сосудов. Важная патологическая особенность заключается в гипертрофии и гиперплазии паренхимы, характеризующейся увеличением высоты эпителия и разрастанием стенок фолликулов, что создает картину папиллярной складчатости и служит цитологическим признаком повышенной активности. Такая гиперплазия сопровождается обычно лимфоцитарной инфильтрацией, которая отражает иммунный аспект заболевания и степень которой коррелирует с уровнем антитиреоидных антител в крови. После введения йода происходит накопление коллоида, что иногда придает железе большие размеры и плотность. Болезнь Грейвса сопровождается генерализованной лимфоидной гиперплазией и инфильтрацией и иногда увеличением селезенки или тимуса. Тиреотоксикоз может вызывать дегенерация волокон скелетных мышц, увеличение размеров сердца, жировую инфильтрацию или диффузный фиброз печени, декальцификацию скелета и уменьшение массы тканей организма (включая жировые депо, остеоид и мышцы).

Офтальмопатия, характерная для болезни Грейвса, проявляется воспалительной инфильтрацией содержимого глазниц с выпячиванием глазных яблок, причем среди клеток инфильтрата преобладают лимфоциты, тучные и плазматические клетки. В процесс вовлекаются в основном мышцы глазницы, которые часто увеличиваются, что и определяет главным образом рост объема содержимого глазницы, вызывающий выпячивание глазных яблок.

Дерматопатия при болезни Грейвса характеризуется утолщением кожи, которая инфильтруется лимфоцитами и гидрофильными метахроматически окрашивающимися мукополисахаридами.

Клинические проявления.

Проявления заболевания можно подразделить на две категории: отражающие сопутствующий тиреотоксикоз и специфически связанные с болезнью Грейвса. Интенсивность первых зависит от тяжести тиреотоксикоза, возраста больных и наличия патологии других органов, например сердца.

Проявления тиреотоксикоза.

Общие проявления включают нервозность, эмоциональную неустойчивость, бессонницу, тремор, учащение стула, повышенную потливость и непереносимость тепла. У больных уменьшается масса тела, несмотря на сохраненный или повышенный аппетит. Они с трудом поднимаются по лестнице. У женщин предклимактерического возраста может возникать олигоменорея или аменорея. Наблюдаются одышка, сердцебиения и у лиц старше 40 лет - усиление стенокардии или сердечной недостаточности. Как правило, у больных более молодого возраста в клинической картине доминируют симптомы со стороны нервной системы, а у пожилых - со стороны сердечно-сосудистой и мышечной системы.

Больные выглядят возбужденными, беспокойными и суетливыми. Их кожа теплая и влажная, бархатистая па ощупь; ладони гиперемированы. Часто ногти на пальцах рук, особенно на безымянном, отделяются от ногтевого ложа (ноготь Пламмера). Волосы тонкие и шелковистые. Характерен тонкий тремор пальцев и языка. Глазные симптомы заключаются в характерном пристальном взгляде с расширением глазных щелей, редком моргании, несмыкании век и неспособности хмурить брови при взгляде вверх. Эти признаки обусловлены перераздражением симпатической нервной системы и обычно исчезают после коррекции тиреотоксикоза. Их следует отличать от инфильтративной офтальмопатии, характерной для болезни Грейвса и обсуждаемой ниже.

Сердечно-сосудистые изменения включают увеличение пульсового давления, синусовую тахикардию, предсердные аритмии (особенно трепетание предсердий), систолические шумы, усиление I тона на верхушке сердца, увеличение размеров сердца и иногда явную сердечную недостаточность. Над легкими может прослушиваться шум трения плевры, который легко спутать с шумом трения перикарда (царапание Минса-Лермана).

Проявления болезни Грейвса.

Три признака болезни Грейвса - диффузный гиперфункционирующий зоб, офтальмопатия и дермопатия - проявляются в разных сочетаниях и с различной частотой; чаще всего встречается зоб. Преждевременная седина и очаги витилиго, наблюдаемые при болезни Грейвса, неспецифичны, поскольку они характерны и для других аутоиммунных заболеваний щитовидной железы или других органов.

Диффузный токсический зоб может быть асимметричным и поражать лишь одну из долей щитовидной железы. Шум над железой обычно свидетельствует о тиреотоксикозе, но изредка может прослушиваться и при других заболеваниях, сопровождающихся выраженной гиперплазией щитовидной железы. От истинного тиреоидного шума следует отличать венозный и каротидный шумы. Иногда удается пропальпировать увеличенную пирамидальную долю железы.

Клинические признаки офтальмопатии, характерной для болезни Грейвса, можно разделить на спастические и механические. К первым относятся пристальный взгляд, несмыкание век и их ретракция, которые сопровождают тиреотоксикоз и обусловливают «испуганное» выражение лица и классические изменения, описанные выше. Эти признаки не обязательно сопровождаются проптозом и обычно исчезают после ликвидации тиреотоксикоза. Механический компонент включает проптоз различной степени с офтальмоплегией и застойной окулопатией, для которой характерны хемоз, конъюнктивит, периорбитальный отек, а также изъязвление роговицы, воспаление зрительного нерва и его атрофия, возникающие в результате осложнения. Если экзофтальм усиливается и становится главным проявлением болезни Грейвса, его обычно называют прогрессирующим, а при очень большой выраженности - злокачественным экзофтальмом. Термином «экзофтальмическая офтальмоплегия» обозначают слабость глазных мышц, которая часто сопровождает это заболевание и приводит к косоглазию с диплопией различной тяжести. На ранних стадиях развития болезни экзофтальм может быть односторонним, но обычно он прогрессирует и поражает оба глаза.

Дермопатия при болезни Грейвса чаще возникает на задней поверхности голеней или тыльной стороне стоп и носит название локализованной, или претибиальной, микседемы. Она встречается у лиц, ранее перенесших болезнь Грейвса или болеющих в настоящее время, и не является симптомом гипотиреоза. Примерно у 50% больных претибиальная микседема развивается в период активного тиреотоксикоза, у других - после лечения. Пораженная область четко отграничена от нормальной кожи, гиперемированная, припухшая, утолщенная, имеет вид апельсиновой кожуры; иногда возможен зуд. Пораженные очаги дискретны и имеют форму бляшек или узелков, но в некоторых случаях сливаются друг с другом. Поражение кожи может сопровождаться булавообразным утолщением пальцев конечностей с характерными костными изменениями, которые отличаются от таковых при гипертрофической легочной остеоартропатии (тиреоидная акропатия). Эти изменения обычно проходят самопроизвольно.

Диагностика.

В тяжелых случаях диагностику болезни Грейвса без каких-либо затруднений проводят по клиническим проявлениям: это слабость, снижение массы тела (несмотря на хороший аппетит), нервозность, тремор, непереносимость тепла, потливость, сердцебиения, частый стул. Если все это имеет место на фоне диффузного увеличения щитовидной железы, часто сопровождающегося появлением шума над ней, и особенно в сочетании с офтальмопатией, то болезнь Грейвса практически нельзя спутать ни с каким другим заболеванием. В таких случаях лабораторные тесты, документирующие повышение ЗРЙ, уровня Т4 и Т3, ПТ3С и ИСТ4, служат отправной точкой для оценки эффективности лечения и не обязательны для диагностики. Иногда при лабораторных исследованиях не обнаруживают изменений ЗРЙ, уровня T4 в сыворотке крови и показателей ПТ3С, но выявляют повышенный уровень Т3 и ИСТ3 (Т3-токсикоз).

В менее тяжелых случаях, особенно в отсутствие офтальмопатии, диагностика затруднена, так как симптомы легкого тиреотоксикоза сходны с таковыми других заболеваний. Наличие зоба делает диагноз вероятным, но необходимо тщательно пальпировать железу, чтобы выяснить, имеются ли у больного токсический многоузловой зоб, токсическая аденома или подострый тиреоидит, поскольку лечение при этих заболеваниях отлично от терапии по поводу диффузного токсического зоба. Если щитовидная железа не увеличена, диагноз болезни Грейвса сомнителен, но не исключен. При легком течении болезни большое значение приобретают результаты лабораторных исследований. К сожалению, в этом случае соответствующие показатели лишь слабо превышают нормальные или даже находятся на верхней границе нормы. У таких больных следует провести стимуляционный тест с ТРГ.

У отдельных больных в клинической картине могут проявляться черты апатии, а не гиперактивности, а признаки гиперметаболизма выражены очень слабо; иногда преобладают симптомы миопатии. Чаще доминируют сердечно-сосудистые изменения, так как даже легкий гипертиреоз может вызывать у лиц с исходной сердечной патологией тяжелую инвалидность. Следовательно, всех больных с необъяснимой сердечной недостаточностью или нарушениями ритма, особенно предсердного происхождения, нужно обследовать на тиреотоксикоз. Установлению диагноза способствует относительное повышение скорости кровотока, а также резистентность к обычным дозам наперстянки, но необходимы лабораторные подтверждения.

Дифференциальная диагностика.

Некоторые проявления тиреотоксического синдрома могут напоминать признаки и симптомы ряда нетиреоидных расстройств. Характерной чертой тиреотоксикоза является беспокойство, и поэтому симптоматология тиреотоксикоза и возбужденных состояний эмоционального происхождения имеет некоторую общность. Такие симптомы, как тахикардия, дрожь, раздражительность, слабость и истощение, свойственны обоим состояниям. Однако при возбуждении эмоционального генеза отсутствуют периферические проявления избытка тиреоидных гормонов; кожа обычно холодная и липкая, а не теплая и влажная. Снижение массы тела, если оно имеет место при эмоциональном возбуждении, как правило, сопровождается анорексией, тогда как при тиреотоксикозе аппетит обычно (но не всегда) повышен. Тиреотоксикоз иногда можно спутать с такими патологическими состояниями, как метастазирующий рак, цирроз печени, гиперпаратиреоз, спру, злокачественная миастения и мышечная дистрофия. У больных тиреотоксикозом (особенно у жителей Востока и Латинской Америки) чаще развивается гипокалиемический периодический паралич. Тиреотоксикоз может иметь общие признаки и симптомы с феохромоцитомой, которая тоже сопровождается непереносимостью тепла, усиленной потливостью, тахикардией с сердцебиениями и выраженным гиперметаболизмом. При всех перечисленных и других состояниях, которые нужно учитывать в дифференциальной диагностике тиреотоксикоза, последней помогает разумное использование лабораторных тестов.

Когда двусторонняя офтальмопатия сопровождается зобом и тиреотоксикозом, ее происхождение в качестве признака болезни Грейвса не вызывает сомнений. Наличие же односторонней офтальмопатии, даже если она имеет место на фоне тиреотоксикоза, заставляет думать о некоторых других внутриорбитальных или внутричерепных нарушениях. У эутиреоидных лиц с офтальмопатией, одно- или двусторонней, необходимо исключить другие причины. К ним относятся тромбоз кавернозного синуса, менингиома гребня основной кости, ретробульбарная опухоль (включая лейкемические отложения) и редкое гранулематозное заболевание - псевдотумор глаз. Экзофтальм может наблюдаться и при некоторых системных патологических состояниях, таких как уремия, злокачественная гипертензия, хронический алкоголизм, хронические обструктивные заболевания легких, сдавление верхних отделов средостения и синдром Кушинга. Офтальмоплегию в отсутствие явных проявлений инфильтративного процесса можно спутать с офтальмоплегией, встречающейся при сахарном диабете, злокачественной миастении и миопатиях. При сомнениях относительно причины офтальмопатии на ее связь с болезнью Грейвса указывают нарушения стимуляционного теста с ТРГ или тиреоидного супрессивного теста, хотя эти нарушения выявляются не у всех лиц с «эутиреоидной болезнью Грейвса». В таких случаях характерное утолщение экстраокулярных мышц обнаруживают с помощью ультразвукового исследования или компьютерной томографии.

Когда тиреотоксическое состояние имеется у больного без характерной для болезни Грейвса офтальмопатии, следует подумать о других причинах тиреотоксикоза. При этом необходимо тщательно пальпировать щитовидную железу и провести исследования с радиоактивным йодом. Симметричный диффузный зоб умеренных или больших размеров говорит в пользу диагноза болезни Грейвса, особенно если над щитовидной железой прослушивается шум. Однако у некоторых больных с гипертиреозом, обусловленным избытком ТТГ (в связи с опухолью гипофиза или резистентностью секреции ТТГ к супрессивному действию по механизму обратной связи) или патологическим стимулятором трофобластического происхождения (пузырный занос, хориокарцинома матки или яичек), проявления могут быть аналогичными. Отчетливый одиночный узел в щитовидной железе или множественные узлы указывают соответственно на токсическую аденому или токсический многоузловой зоб. Болезненность щитовидной железы в сочетании с наличием в ней плотных участков говорит о подостром тиреоидите, тогда как небольшая плотная безболезненная железа характерна для синдрома хронического тиреоидита со спонтанно разрешающимся тиреотоксикозом. Перечисленные заболевания подробнее обсуждаются в последующих разделах. Отсутствие пальпируемой щитовидной железы свидетельствует о внетиреоидном источнике тиреоидных гормонов, таком как эктопическая тиреоидная ткань (яичниковая струма) или, чаще, самолечение тиреоидными гормонами (искусственный тиреотоксикоз). Целесообразно также провести исследование с радиоактивным йодом. За исключением случаев, когда чрезмерная продукция гормонов обусловлена повышенным потреблением йода, при всех заболеваниях, вызывающих гипертиреоз, значения ЗРЙ превышают норму (в подобных ситуациях достаточно информативным может быть сцинтилляционное сканирование). И наоборот, тиреотоксикоз, обусловленный не гипертиреозом, а другими причинами, характеризуется снижением ЗРЙ. Среди этих причин чаще встречаются подострый или хронический тиреоидит со спонтанно разрешающимся тиреотоксикозом. Тиреотоксикоз вследствие функционирования эктопической ткани развивается реже. В этом случае показатели ЗРЙ, регистрируемые над щитовидной железой, снижены, поскольку подавлена секреция ТТГ. Но несмотря на это, экскреция введенного ¹³¹I с мочой замедлена из-за его поглощения эктопической тканью. Локализацию функционирующей эктопической ткани можно установить путем прямого счета или сцинтилляционного сканирования. Искусственный тиреотоксикоз чаще всего встречается среди медицинского персонала, а также среди лиц, имеющих доступ к препаратам тиреоидных гормонов. С физиологических позиции он напоминает тиреотоксикоз, связанный с гиперфункцией эктопической ткани; это сходство обусловлено подавлением активности собственной щитовидной железы больных в обоих случаях. Однако в отличие от эктопического при искусственном тиреотоксикозе большая часть веденной дозы ¹³¹I быстро экскретируется с мочой. Когда тиреотоксическое состояние связано с приемом препаратов, содержащих Т4 (таких как левотироксин или тиреоидный экстракт), содержание T4 в сыворотке крови повышено. С другой стороны, когда это состояние обусловлено лиотиронином, уровень T4 в сыворотке снижен. Независимо от принимаемого препарата концентрация Т3 в сыворотке возрастает, но в большей степени, когда тиреотоксикоз вызван лиотиронином. Из-за подавления функции щитовидной железы содержание тиреоглобулина в сыворотке оказывается ниже нормы. Повышенные титры антитиреоидных антител или ТСИ, а также активность TBII в крови служат веским доказательством того, что тиреотоксикоз обусловлен болезнью Грейвса.

Лечение.

Гипертиреоз.

Гипертиреоз при болезни Грейвса часто характеризуется циклической сменой фаз обострения и ремиссии, причем каждая из них имеет непредсказуемые начало и продолжительность. Более того, при длительном течении болезни могут нарастать явления тиреоидной недостаточности, вероятно, вследствие сопутствующего хронического тиреоидита. В результате может развиться гипотиреоз или снижение резервов щитовидной железы. Эти особенности болезни Грейвса имеют важное значение для выбора терапии и ее эффективности.

Лечение направлено на ограничение продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой, что достигается двумя путями. Во-первых, применение антитиреоидных средств обусловливает химическую блокаду синтеза гормонов; этот эффект сохраняется лишь в период введения лекарственного вещества или до начала спонтанной ремиссии. Таким образом, антитиреоидные средства лишь смягчают фазу активного тиреотоксикоза, но, по всей видимости, не предотвращают обострений в дальнейшем. Второй подход заключается в удалении тиреоидной ткани, что также уменьшает продукцию гормонов. Это можно осуществить путем хирургической операции или с помощью радиоактивного йода. Поскольку эти способы приводят к необратимому уменьшению объема тиреоидной ткани, они не только ликвидируют активную фазу болезни, но и с большей вероятностью предупреждают рецидивы в будущем. С другой стороны, отрицательные последствия подобных манипуляций на щитовидной железе заключаются в том, что увеличивается вероятность развития гипотиреоза либо в ранние сроки после лечения, либо по прошествии ряда лет.

Каждый из предложенных способов терапии обладает своими преимуществами и недостатками, показаниями и противопоказаниями. Последние чаще являются относительными, нежели абсолютными. В целом, лечение детей, подростков, лиц молодого возраста и беременных женщин лучше начинать с длительной антитиреоидной терапии, но ее можно применять и у более пожилых больных. Операция или радиойодтерапия показаны в тех случаях, когда лекарственное лечение оказалось неэффективным или произошел рецидив болезни, если у больного большой зоб, он не переносит терапевтические средства, нет возможности соблюдать режим терапии или обеспечить повторные периодические обследования. В подобных ситуациях больным моложе 40 лет следует рекомендовать субтотальную тиреоидэктомию. Однако имеются и иные мнения: некоторые авторы для лечения больных моложе 20-30 лет применяют радиоактивный йод. У более пожилых лиц, больных, ранее перенесших операцию на щитовидной железе, а также у пациентов с системными заболеваниями, являющимися противопоказанием к операции, средством выбора служит радиойодтерапия.

У больных, отобранных для длительной антитиреоидной терапии, удовлетворительной коррекции состояния почти всегда удается достичь при введении достаточной дозы лекарственного вещества. Большинству больных можно назначать пропилтиоурацил (Propylthiouracil) по 100-150 мг каждые 6-8 ч. В отдельных тяжелых случаях начинать приходится с более высоких доз. Метимазол (мерказолил) не уступает в эффективности пропилтиоурацилу, даже при введении его в дозе, в 10 раз меньшей дозы последнего. Однако преимущество пропилтиоурацила заключается в ингибировании периферического превращения Т4 и Т3 что ускоряет ликвидацию симптомов. После достижения эутиреоза суточную дозу можно снижать до минимальной поддерживающей. В некоторых клиниках дозу пропилтиоурацила не уменьшают по сравнению с начальной, но назначают левотироксин. При такой схеме лечения удается предотвратить гипотиреоз вследствие передозировки антитиреоидных средств и избежать его нежелательных последствий, таких как усиление офтальмопатии или рост зоба. У каждого отдельного больного трудно заранее предопределить длительность терапии; это зависит от спонтанного течения болезни. Если это так, то чем длительнее лечение, тем более вероятна ремиссия после отмены лечения. Обычно при 12-24-месячном курсе лечения длительная или постоянная ремиссия достигается у 30-50% больных. Вероятность длительной ремиссии возрастает при уменьшении размеров зоба, нормализации супрессивного тиреоидного теста или исчезновении в процессе лечения характерных для болезни Грейвса иммуноглобулинов (ТСИ и TBII) из сыворотки крови.

Основной нежелательный побочный эффект антитиреоидных средств - лейкопения. Легкая транзиторная лейкопения встречается примерно у 10% больных и не обязательно требует отмены терапии. Когда абсолютное число полиморфно-ядерных лейкоцитов уменьшается до 1500 или меньше, прием антитиреоидных средств необходимо прекратить. У небольшого процента больных появляются аллергическая сыпь и лекарственная сенсибилизация. Им следует назначить антигистаминные средства; дозу антитиреоидных препаратов можно не измен ять или уменьшить. Однако целесообразнее, по-видимому, при возникновении таких реакций заменить препарат. В редких случаях (менее 0.2%) развивается агранулоцитоз, который иногда имеет острое начало. У отдельных больных встречаются гепатит, лекарственная лихорадка и артралгии. По мнению автора, при возникновении тяжелых побочных реакций, включая агранулоцитоз, следует прекратить антитиреоидную терапию, а не менять лекарственное средство.

Йодид угнетает секрецию гормонов гиперфункционирующей щитовидной железой, причем его положительный эффект проявляется быстрее, чем эффект средств, тормозящих синтез гормонов. Поэтому он применяется в основном у больных с наступившим или угрожающим тиреотоксическим кризом, а также у лиц с тяжелым тиреотоксическим поражением сердца. Реакция на йодид часто оказывается недостаточной и временной. Больше того, увеличивая запас гормонов в щитовидной железе, йодид может затягивать наступление эффекта антитиреоидных средств. Поэтому его следует применять в сочетании с такими средствами. Если заболевание протекает настолько тяжело, что требует применения йодида, начинать лечение нужно обычно с антитиреоидных средств, которые следует назначать в больших дозах до введения йодида. Поскольку эффекты йодида и облучения, по-видимому, синергичны, его целесообразно применять также для купирования тиреотоксикоза после введения ¹³¹I, в тот период, когда терапевтический эффект радиойода еще не проявился. Благодаря какому-то неясному механизму концентрацию Т4 в сыворотке крови снижают и большие дозы глюкокортикоидов (по 2 мг дексаметазона каждые 6 ч); их следует назначать при необходимости неотложной коррекции тиреотоксикоза. Аналогичным действием обладает йодированное рентгеноконтрастное вещество иподат натрия (Sodium ipodate). Высвобождающийся из этого вещества йод угнетает секрецию Т4 и Т3 щитовидной железой; уровень Т3 в сыворотке снижается еще больше вследствие торможения иподатом периферического Т3-неогенеза. Иподат эффективен в суточной дозе 1 г внутрь, но его следует применять с теми же предосторожностями, что и йод.

В силу существования выраженного адренергического компонента тиреотоксикоза для лечения используют различные адренергические антагонисты. Чаще используют пропранолол, поскольку он практически не вызывает побочных эффектов. В дозе 40- 120 мг в сутки пропранолол уменьшает потливость, тремор и тахикардию, а также в какой-то степени конверсию Т4 и Т3. Пропранолол, однако, следует применять лишь в качестве вспомогательного средства, а не для монотерапии (как предлагают некоторые авторы), поскольку он не может скорректировать лежащие в основе заболевания метаболические нарушения. Больше того, хотя иногда и желательно уменьшить частоту сердечных сокращений, блокада адренергического обеспечения деятельности сердца противопоказана у больных с сопутствующей сердечной недостаточностью, если только последняя не обусловлена нарушениями ритма. В качестве дополнительного терапевтического средства пропранолол полезен главным образом в тот период, когда еще не проявилась реакция на обычные антитиреоидные препараты или на радиойод, а также при тиреотоксическом кризе. В качестве единственного средства пропранолол применяют для предоперационной подготовки больных, но это мало оправдано, поскольку он не способствует установлению эутиреоидного состояния и, возможно, увеличивает опасность послеоперационного криза.

Относительно простым, эффективным и дешевым средством лечения при тиреотоксикозе является радиоактивный йод (¹³¹I). Он обусловливает те же эффекты, что и тиреоидэктомия, но не вызывает осложнений, возникающих во время и после операции. Основной же недостаток радиойодтерапии в обычно используемых дозах - это возможность развития гипотиреоза, которая возрастает по мере увеличения срока после применения ¹³¹I. В течение 10 лет после радиойодтерапии этому осложнению подвержены 40-70% больных. Хотя гипотиреоз поддается коррекции, но незаметное начало болезни может оставить ее недиагностированной до появления серьезных последствий. Поэтому, по мнению ряда авторов, все больные, леченные по поводу тиреотоксикоза большими дозами ¹³¹!, должны постоянно получать физиологические заместительные дозы тиреоидных гормонов. Нет доказательств канцерогенного или лейкемогенного действия радиойода при использовании его у взрослых больных в дозах, обычно применяемых для лечения по поводу тиреотоксикоза. Однако у детей вероятность развития рака щитовидной железы возрастает, хотя документировать мутагенные эффекты трудно. В связи с этим многие врачи предпочитают назначать радиойод-терапию лишь больным в возрасте старше 30 лет или тем, кто не планирует иметь детей. Кроме того, чем больше ожидаемая продолжительность жизни после лечения ¹³¹I, тем больше вероятность развития гипотиреоза. Поэтому среди молодых пациентов радиойодтерапию следует рекомендовать только тем, у кого возник рецидив тиреотоксикоза после операции, а также больным, отказывающимся от операции или страдающим заболеваниями, делающими ее проведение невозможным. У пожилых больных лечение радиойодом в больших дозах является, как правило, средством выбора, так как оно наиболее полноценное и исключает возможность рецидива. Общепринято, что I в больших дозах должен применяться у больных с сопутствующей сердечной патологией, поскольку рецидив тиреотоксикоза у них представляет особую опасность.

Обычная терапевтическая доза ¹³¹I (примерно 5,92 МБк, или 160 мкКи на 1 г расчетной массы щитовидной железы) вызывает гипотиреоз чересчур часто. Именно поэтому, продолжая использовать эту дозу, некоторые авторы с профилактической целью регулярно назначают больным заместительные количества тиреоидных гормонов. Другие предпочитают использовать меньшие дозы (приблизительно 2,96 МБк/г, или 80 мкКи/г). Это, однако, не уменьшает частоту развития позднего гипотиреоза, а лишь отодвигает сроки. Кроме того, меньшая доза будет медленнее купировать тиреотоксикоз. Вместе с тем, чтобы ускорить достижение эуметаболического состояния, в латентный период действия радиойода можно вводить антитиреоидные средства, а чтобы смягчить симптомы тиреотоксикоза - пропранолол.

Обычное осложнение радиойодтерапии - радиационный тиреоидит. Как правило, он возникает в первые 7-10 дней и сопровождается избыточным выходом гормонов в кровь. Поэтому у больных с тяжелым тиреотоксикозом или сопутствующей сердечной патологией перед введением ¹³¹I необходимо с помощью антитиреоидных средств обеспечить эуметаболизм. Перерыв в антитиреоидной терапии на несколько дней до и после лечения ¹³¹I вполне достаточен для того, чтобы в щитовидной железе накопилось и задержалось нужное количество радиойода. До и после введения ¹³¹I в качестве дополнительного средства можно использовать пропранолол, но не следует рассчитывать на его самостоятельный профилактический эффект. Отек, который сопровождает радиационный тиреоидит, служит противопоказанием для использования больших доз ¹³¹I у больных с крупным загрудинным зобом.

До внедрения радиойодтерапии обычной формой аблятивного лечения была субтотальная тиреоидэктомия. Она и до сих пор применяется у тех больных молодого возраста, у которых антитиреоидные средства оказались неэффективными. Хотя схемы предоперационной подготовки больных различаются в деталях, следует подчеркнуть ряд ее общих принципов. Прежде всего с помощью антнтиреоидных средств больных нужно полностью перевести в эутиреоидное состояние. Только после этого следует применять йодид (по 5 капель раствора Люголя в день в течение примерно 10 дней), чтобы вызвать в щитовидной железе процесс инволюции. С началом лечения йодидом антитиреоидные средства автоматически отменять нельзя. Дату операции должно диктовать состояние больного, а не календарная схема лечения.

К опасностям субтотальной тиреоидэктомии относятся осложнения, развивающиеся в ранние сроки после операции (дефекты анестезии, кровотечения, приводящие иногда к закупорке дыхательных путей, а также повреждение возвратного гортанного нерва, ведущее к параличу голосовых связок), а также отдаленные осложнения, развивающиеся в более поздние сроки (инфицирование операционной раны, кровотечение, гипопаратиреоз или гипотиреоз). Субтотальную тиреоидэктомию должен выполнять хирург, имеющий специальный опыт. В этом случае операция будет эффективной и относительно безопасной. Послеоперационные рецидивы встречаются нечасто. Однако тщательные катамнестические исследования показывают, что частота послеоперационного гипотиреоза выше, чем полагали ранее, хотя и не столь велика, как после лечения ¹³¹I.

Лечение женщин в период беременности - предмет некоторых разногласий. Большинство врачей предпочитают антитиреоидную терапию, а не оперативное вмешательство. В любом случае операцию нельзя проводить в I и III триместрах беременности. Применение антитиреоидных средств сопряжено с меньшим риском для больной и плода. Кроме того, поскольку эти средства проходят через плацентарный барьер, теоретически они могли бы предотвращать гипотиреоз у плода и новорожденного в случае высоких титров тиреостимулирующих IgG у матери. Для того чтобы установить степень риска развития гипертиреоза у плода, содержание таких стимуляторов в крови следовало бы определять у беременных женщин с болезнью Грейвса в анамнезе независимо от проводившегося лечения. С другой стороны, крупным недостатком антитиреоидной терапии является возможность индукции у плода гипотиреоза. У человека Т4 и Т3 почти не проходят через плаценту от матери к плоду, и одновременное назначение матери тиреоидных гормонов и антитиреоидных средств не препятствует развитию гипотиреоза у последнего. Следовательно, основное правило использования антитиреоидных средств при беременности заключается в том, что вводимые матери дозы должны быть минимально необходимыми для купирования у нее гипертиреоза. С лабораторной точки зрения, целью врача должно быть достижение нормальной концентрации C'T4 в сыворотке крови или ИСТ4 с учетом того, что беременность и в норме сопровождается некоторым повышением общего Т4 в сыворотке из-за возрастания концентрации в ней ТСГ. Так как при беременности тяжесть гипертиреоза, по-видимому, ослабляется, купировать его часто удается с помощью поддерживающей дозы пропилтиоурацила (200 мг в сутки или меньше). При таких дозах риск развития зоба или гипотиреоза у плода минимален. Больным, которым в I триместре беременности препарат назначали в дозах 300 мг и выше, во II триместре показана субтотальная тиреоидэктомия. Хотя существуют некоторые разногласия, автор считает, что больным, получающим во время беременности антитиреоидные препараты, не следует в качестве дополнительного средства вводить пропранолол, так как, по имеющимся сообщениям, он вызывает задержку роста плода и угнетение дыхания новорожденного. Для лечения беременных женщин категорически не рекомендуется применять радиоактивный йод, и при решении вопроса о выборе метода терапии у всех женщин детородного возраста необходимо проводить пробу на беременность.

Офтальмопатия, дерматопатия.

 Тяжелая и прогрессирующая офтальмопатия - наиболее проблемный аспект болезни Грейвса. К счастью, у большинства больных это нарушение протекает доброкачественно и не зависит от течения гипертиреоза. Чаще всего даже умеренно тяжелый процесс затухает и со временем исчезает, хотя экзофтальм и офтальмоплегия в какой-то степени могут сохраняться. В легких случаях существенного улучшения удается достичь довольно простыми мерами. Больным необходимо высоко поднимать изголовье кровати во время ночного сна, вводить диуретики для уменьшения отека и носить очки с затемненными стеклами для защиты глаз от солнечных лучей, ветра и инородных тел. У больных с несмыканием век предотвратить высыхание роговицы во сне можно 1% раствором метилцеллюлозы или пластиковыми накладками. В более тяжелых случаях, проявляющихся прогрессирующим экзофтальмом, хемозом, офтальмоплегией или потерей зрения, следует вводить большие дозы преднизона (120-140 мг в сутки). Это уменьшает отек и инфильтративный процесс. С улучшением состояния дозу снижают до минимально эффективной, так как длительное введение больших доз вызывает нежелательные симптомы избытка глюкокортикоидов. Некоторым больным с острыми тяжелыми проявлениями инфильтративного процесса помогает облучение глазниц. Если, несмотря на все эти меры, заболевание прогрессирует, то приходится прибегать к декомпрессии орбит, т. е. удалению части костной стенки глазниц для уменьшения внутриглазничного давления.

Лечение по поводу сопутствующего гипертиреоза следует проводить так же, как и в случаях отсутствия офтальмопатии, поскольку способ терапии гипертиреоза не влияет на течение глазной патологии. Надежды на то, что полное удаление щитовидной железы с помощью операции или введения больших доз ¹³¹I окажет благоприятное действие, не оправданы. Общепринято, однако, корректировать гипертиреоз и не допускать развития гипотиреоза.

При тяжелой дермопатии улучшения можно добиться путем местного наружного применения глюкокортикоидов.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского