Тиреотропин

Гилберт Г. Дэниеле, Джозеф Б. Мартин (Gilbert H. Daniels, Joseph В. Martin)

Физиология.

ТТГ представляет собой гликопротеид (мол. масса 28 000), состоящий из альфа-субъединицы, неотличимой от таковой, входящей в состав ЛГ, ФСГ и ХГЧ, и особой бета-субъединицы, которая придает гормону специфичность. Гены, кодирующие альфа- и бета-субъединицы, расположены на разных хромосомах. ТТГ вырабатывается тиреотрофами, на долю которых приходится примерно 10% клеток передней доли гипофиза. Этот гормон регулирует биосинтез, запасание и секрецию тиреоидных гормонов и определяет также размеры щитовидной железы. ТТГ впервые обнаруживается в гипофизе плода примерно 10-недельного возраста. Уровень ТТГ у здоровых лиц составляет в среднем 0,5-3,5 мкЕд/мл и незначительно повышается в ночные часы.

Главный гипоталамический регулятор секреции ТТГ тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) представляет собой трипептид, в наибольшей концентрации присутствующий в медиальном раздвоении паравентрикулярных ядер гипоталамуса и в срединном возвышении. Внегипоталамический ТРГ обнаруживают в задней доле гипофиза, в других отделах головного и спинного мозга и в желудочно-кишечном тракте. ТРГ стимулирует секрецию ТТГ, увеличивая содержание свободного кальция в цитоплазме. В процессе такой стимуляции принимают также участие, вероятно, и фосфатидилинозитол, а также мембранные фосфолипиды. ТРГ стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Реакция пролактина на ТРГ усиливается при гипотиреозе и ослабляется при гипертиреозе. При акромегалии, почечной недостаточности или психической депрессии ТРГ может стимулировать и секрецию ГР.

Тиреоидные гормоны - тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) ингибируют продукцию ТТГ непосредственно на уровне гипофиза. Рецепторы ядер тиреотрофов связывают как Т3, так и Т4, но их сродство к Т3 в 40 раз выше, чем к Т4. Тем не менее экзогенный Т4 подавляет секрецию ТТГ гораздо сильнее, чем Т3, поскольку содержащийся в крови Т4 служит более эффективным средством доставки Т3 в гипофиз, чем сам Т3. Половина внутригипофизарного Т3 образуется путем местной конверсии из Т4. Эффекты T4 и Т3 на продукцию гипоталамического ТРГ неизвестны. При гипертиреозе секреция ТТГ угнетается, а реакция ТТГ на ТРГ исчезает. При первичном гипотиреозе базальная концентрация ТТГ повышена, а реакция на ТРГ оказывается усиленной.

Соматостатин снижает базальную секреция ТТГ, ее реакцию на ТРГ и ночной подъем уровня ТТГ. Дофамин и глюкокортикоиды также снижают базальную концентрацию ТТГ и реакцию на ТРГ. У больных с нелеченой первичной недостаточностью надпочечников уровень ТТГ может быть несколько повышенным.

Концентрация ТТГ информативна лишь постольку, поскольку известен уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови. При гипертиреозе уровень тиреоидных гормонов повышен и секреция ТТГ угнетена. К сожалению, с помощью большинства методов определения ТТГ не удается разграничить низкие и нормальные концентрации этого гормона. Поскольку, однако, введение ТРГ при гипертиреозе не вызывает повышения уровня ТТГ в сыворотке, нормальная реакция ТТГ на ТРГ позволяет исключить обычный гипертиреоз. Низкие уровни тиреоидных гормонов и повышенная концентрация ТТГ в сыворотке характерны для первичного гипотиреоза. Повышение базальной концентрации ТТГ делает ненужным стимуляционный тест с ТРГ. Низкий уровень тиреоидных гормонов на фоне «нормальной» или «низкой» концентрации ТТГ характерен для центрального (вторичного) гипотиреоза. Стимуляционный тест с ТРГ оказывается бесполезным для диагностики вторичного гипотиреоза или для разграничения гипофизарной и гипоталамической причин заболевания.

Первичный гипотиреоз.

Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотиреоз) приводит к компенсаторной гипертрофии тиреотрофов. При длительной тиреоидной недостаточности гипофиз и турецкое седло могут увеличиваться. Хотя у животных после удаления щитовидной железы иногда развиваются ТТГ-секретирующие опухоли гипофиза, у человека увеличение секреции ТТГ и размеров гипофиза при гипотиреозе не приобретает автономии и исчезает под влиянием заместительной терапии тиреоидными гормонами. Поскольку у больных с первичным гипотиреозом иногда развивается гиперпролактинемия, увеличение (гиперплазию) гипофиза у них можно ошибочно принять за пролактиному. При тяжелом первичном гипотиреозе нарушаются реакции ГР и АКТГ на соответствующие стимулы (так называемая микседема гипофиза), а у детей с гипотиреозом может наступить преждевременное половое созревание. Все эти сдвиги поддаются коррекции тиреоидными гормонами.

Вторичный гипотиреоз.

Диагностика гипотиреоза, обусловленного патологией гипофиза или гипоталамуса, иногда бывает затруднена. При первичном гипотиреозе уровень ТТГ в сыворотке крови возрастает, как правило, еще до того, как концентрация тиреоидных гормонов опускается ниже нормальных значений, что нехарактерно для вторичного гипотиреоза. У больных с центральным гипотиреозом зоб обычно отсутствует, а у многих имеется недостаточность и других тропных гормонов гипофиза.

У некоторых больных с гипоталамическим гипотиреозом уровень ТТГ, вопреки ожиданиям, оказывается слегка повышенным, а не нормальным или сниженным. Хотя при этом концентрация ТТГ редко превышает 10 мкЕд/мл, она все же выше той, какую предполагают обнаружить при гипотиреозе, связанном с недостаточностью ТТГ. В таких случаях секретируется биологически неактивный, но иммунологически активный тиреотропин. После введения ТРГ концентрация ТТГ увеличивается и возрастает его биологическая активность. Это указывает на дополнительную роль ТРГ в регуляции биологической активности молекулы ТТГ.

Гипофизарный (индуцированный ТТГ) гипертиреоз.

Как правило, гипертиреоз не связан с чрезмерной продукцией ТТГ. Однако известны два типа гипертиреоза, индуцированного ТТГ.

1. Опухоли гипофиза.

Обычно они представляют собой макроаденомы с автономной секрецией ТТГ, не реагирующей ни на торможение тиреоидными гормонами, ни на стимуляцию ТРГ. Отличительным признаком таких опухолей является чрезмерная продукция альфа-субъединицы гликопротеидных гормонов (ТТГ-альфа), причем молярное отношение альфа-субъединицы к интактному ТТГ в сыворотке превышает 1:1. Свободная альфа-субъединица может быть важным маркером опухоли и отличаться от нативной альфа-субъединицы тем, что одна из ее аминокислот заблокирована углеводом, и поэтому она теряет способность комбинироваться с бета-субъединицей. Такие опухоли могут продуцировать не только ТТГ, но и другие гипофизарные гормоны, чаще всего ГР.

2. Резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам.

В этой ситуации тиреоидные гормоны не подавляют секрецию ТТГ в достаточной степени, несмотря на отсутствие аденомы гипофиза. Поскольку секреция ТТГ не подавляется, его уровень возрастает и стимулирует гиперпродукцию тиреоидных гормонов. В периферических тканях резистентности к тиреоидным гормонам нет, вследствие чего развивается клиническая картина гипертиреоза. Гипофиз не полностью теряет чувствительность к тиреоидным гормонам, так как сверхфизиологические их дозы могут подавлять секрецию ТТГ, а ее реакция на стимулирующее действие ТРГ сохраняется. Снижает уровень ТТГ в таких условиях и бромкриптин. Резистентность гипофиза обнаруживают обычно уже после удаления щитовидной железы, когда выясняется, что заместительные физиологические дозы тиреоидных гормонов не снижают уровень ТТГ до нормы. Однако после излечения от гипертиреоза резистентность гипофиза теряет свое клиническое значение.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского