Ткани

Даниел У. Фостер (Daniel W. Foster)

Настоящая глава посвящена патологии жировой ткани. Она встречается редко, патофизиология ее зачастую неясна, и в настоящее время можно привести лишь ее клиническую характеристику.

Липодистрофии

Липодистрофии характеризуются генерализованным или частичным исчезновением жира и метаболическими нарушениями, в том числе инсулинорезистентностью, гипергликемией и гипертриглицеридемией. При генерализованной липодистрофии исчезают практически все жировые запасы, тогда как при частичной жировая ткань атрофируется на ограниченных участках. Простая приобретенная форма частичной липодистрофии распространяется обычно на половину тела, как правило, на верхние отделы. При доминантно наследуемой частичной липодистрофии область лица обычно не страдает. Один из вариантов этого состояния сопровождается пороками развития глаз и зубов (синдром Ригера). Очаговая липодистрофия может иметь воспалительную или невоспалительную природу. Более всего изучена центрифугальная липодистрофия, при которой у детей в возрасте до 3 лет, начиная с паховой или подмышечной области, атрофия жировой ткани происходит в направлении к центру и по всей брюшной стенке. По краям этого участка появляются краснота и чешуйчатость с воспалительным инфильтратом, видимым при гистологическом исследовании. К возрасту примерно 13 лет атрофия обычно спонтанно исчезает.

Классификация липодистрофий

1. Генерализованная липодистрофия Врожденная (семейная или спорадическая) Приобретенная (спорадическая)

2. Частичная липодистрофия Простая (спорадическая) Доминантная (семейная)

С поражением конечностей и туловища С синдромом Ригера

3. Очаговая липодистрофия Воспалительная Невоспалительная

Генерализованная липодистрофия.

Этот вид липодистрофии (называется также липоатрофическим диабетом) может быть как врожденным, так и приобретенным. Врожденная наследуется как аутосомный доминантный признак. Мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой. Отсутствие жира обычно бывает заметно уже при рождении, но остальные симптомы могут появляться значительно позднее (вплоть до возраста 30 лет). Приобретенная форма часто развивается после какой-либо другой болезни. Обычно ее провоцируют корь, ветряная оспа, коклюш или инфекционный мононуклеоз, но липодистрофия может возникать и при гипо- и гипертиреозе и беременности. В некоторых случаях начальными признаками липодистрофии служат болезненные узелковые утолщения жировой ткани, напоминающие острый панникулит. Клинические проявления врожденной и приобретенной формы сходны.

Атрофия жировой ткани.

К характерным признакам относится исчезновение жира. При врожденной форме кожа на лице туго обтягивает кости и все тело лишено жировой прослойки. Редко небольшие количества жировой ткани остаются в области груди. При приобретенной форме на лице она может оставаться интактной, но исчезает во всех других отделах. При микроскопическом исследовании можно увидеть жировые клетки, но в них отсутствуют запасы триглицеридов. Парадоксально, но печень перегружается жиром; в ретикулоэндотелиальной системе определяются нагруженные жиром макрофаги (пенистые клетки). Причина атрофии жировой ткани неизвестна. Сообщалось, что в моче больных с генерализованной липодистрофией обнаружены жиромобилизующие полипептиды, но их роль в патогенезе заболевания остается неизученной.

Кандидатом на роль фактора, вызывающего липодистрофию, служит вещество типа кахектина (фактор некроза опухолей), которое оказывает мощное ингибиторное действие на липопротеинлипазу и при введении животным обусловливает уменьшение жировых запасов и гипертриглицеридемию. При генерализованной липодистрофии активность липопротеинлипазы снижена, как и следовало бы ожидать, если причиной служит кахектиноподобное вещество. Печеночная липаза остается интактной. Поскольку содержание триглицеридов в адипоците обусловливается равновесием синтеза и распада жира, альтернативный механизм мог бы заключаться в активации гормоночувствительной липазы, катализирующей гидролиз триглицеридов в жировой клетке. Так, недостаточность природного ингибитора липазы, например аденозина, могла бы обусловить усиление реакции на физиологические (неувеличенные) концентрации липолитических гормонов. При липодистрофии повышение уровня свободных жирных кислот в плазме после введения норадреналина снижено, но это могло бы отражать просто уменьшение запасов триглицеридов.

Несмотря на то что при генерализованной липодистрофии в крови действительно могла бы присутствовать некая молекула, действующая как гормон, этого не может произойти при частичной липодистрофии, при которой аутотрансплантация адипоцитов из пораженной области в интактную приводит к реаккумуляции жира в них, а обратная трансплантация из нормального участка в пораженный приводит к исчезновению жира. Можно предположить роль аутокринного или паракринного фактора. В первом случае клетка должна вырабатывать вещество, действующее на нее самое, а во втором это вещество должно было бы действовать на соседние клетки, но ни в том, ни в другом случае предполагаемый индуктор липодистрофии не должен был бы поступать в кровь и действовать как типичный гормон.

Характеристика липодистрофий

Признак Липодистрофии

Рост и созревание.

При врожденной форме, а также начинающейся в раннем детстве приобретенной форме липодистрофии линейный рост в первые несколько лет жизни ускоряется. Однако эпифизы зарастают рано, и поэтому окончательный рост обычно остается в пределах нормы. Происходит истинная гипертрофия мышц, и больной может приобретать акромегалоидный вид (грубые черты лица и крупные кисти и ступни). При врожденной форме часто обращают на себя внимание «торчащие» уши. Увеличены многие внутренние органы, и может присоединиться генерализованная лимфаденопатия. Причина нарушения роста неизвестна. Уровни гормона роста и инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1/СМ-С) не изменены или снижены. О содержании инсулиноподобного фактора роста II надежные данные отсутствуют. Возможно, что ускоренный рост и псевдоакромегалия связаны с большой концентрацией инсулина в плазме, что обусловливается инсулинорезистентностью. При высоком уровне инсулин мог бы перекрестно реагировать с рецепторами ИФР-1/СМ-С в мышцах и хрящах, стимулируя тем самым рост.

Печень.

Увеличение размеров печени приводит к выпячиванию живота. Ее ожирение может прогрессировать до цирроза, особенно при приобретенной форме липодистрофии. Несколько больных умерли от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. Если не развивается портальная гипертензия, селезенка не увеличивается.

Почки.

Размеры почек обычно увеличены. При приобретенной форме липодистрофии, хотя и не столь часто, как при частичной липодистрофии, могут определяться протеинурия и нефротический синдром. Часто умеренно повышается артериальное давление.

Гениталии.

При врожденной липодистрофии наружные половые органы (половой член и яички у мужчин, клитор и большие половые губы у женщин) обычно гипертрофированы. У женщин часто выявляют поликистоз яичников, обусловливающий клиническую картину синдрома Стейна- Левенталя. Причина этих нарушений неизвестна. Систематические исследования метаболизма гонадотропинов, эстрогенов и андрогенов не проводились.

Кожа.

Большинство больных страдают acanthosis nigricans. Часто присоединяется гипертрихоз лица, шеи, туловища и конечностей. Волосы на голове обычно толстые и курчавые, особенно в детстве.

Центральная нервная система.

Почти половина больных с врожденной липодистрофией отстают в психическом развитии. Пневмоэнцефалография позволяет обнаружить расширение III мозгового желудочка и базальных цистерн. При приобретенной генерализованной липодистрофии нарушения в центральной нервной системе выражены, по-видимому, слабее, хотя были выявлены двое больных с астроцитомами, исходящими из дна III желудочка. Компьютерная томография или исследование с помощью магнитного резонанса проводились лишь у нескольких больных.

Другие аномалии.

При генерализованной липодистрофии нередко происходит склерозирование костей и развивается кистозный ангиоматоз. Сердце обычно увеличено в размерах, но сердечная недостаточность развивается редко. У многих больных имеется зоб.

Аномалии, сопутствующие липодистрофии

Метаболические и эндокринные аномалии.

Метаболические аномалии, типичные для генерализованной липодистрофии, можно разделить на три большие группы.

1. Выраженная инсулинорезистентность с гипергликемией. Инсулинорезистентность может быть выражена сильнее и слабее. Абсолютные или относительные концентрации инсулина и С-белка увеличены, а реакция на экзогенный инсулин снижена. Инсулинорезистентность обусловливается несколькими причинами, и у больных сиблингов они могут различаться. Известно много вариантов: повышение клиренса инсулина, снижение числа инсулиновых рецепторов, уменьшение их сродства к инсулину, а также пострецепторные дефекты. В плазме содержится биологически активная форма инсулина. Несмотря на высокий уровень глюкагона (что указывает на инсулинорезистентность альфа-клеток островков Лангерганса) и повышенную концентрацию свободных жирных кислот, кетоацидоз развивается редко. У одного больного рецидивировали приступы метаболического ацидоза, расцененного как кетоацидоз. Однако концентрации ацетоацетона и р-гидроксибутирата были типичными для кетоза при голодании, а не кетоацидоза; по-видимому, в этом случае изменяется концентрация лактата или других органических кислот.

Редко развитие кетоацидоза могло бы быть связано с тем, что инсулинорезистентность не распространяется на печень и скелетные мышцы (или слабее выражена в этих тканях). Уровень гликогена в печени повышен (инсулин стимулирует синтез гликогена), а содержание аминокислот с разветвленной цепью в крови при введении инсулина уменьшается так же, как и у здорового человека. Повышенный уровень инсулина в крови воротной вены должен был бы противодействовать влиянию глюкагона на инсулинчувствительные гепатоциты. Это предотвращало бы активацию синтеза кетоновых тел в печени и обеспечивало бы использование поступающих жирных кислот для синтеза триглицеридов и продукции липопротеинов очень низкой плотности. Уровень длинноцепочечных жирных кислот в плазме повышен, поскольку при ограничении потребления жира нормализуется их концентрация. Сопровождающий липодистрофию сахарный диабет, если не считать инсулинорезистентности, протекает, по-видимому, типично, включая и развитие поздних осложнений в виде дегенеративных процессов.

2. Гипертриглицеридемия с повышением в крови уровней хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. Могут появляться эруптивные ксантомы, липемия сетчатки и рецидивирующий панкреатит. Несмотря на сниженный уровень липопротеинлипазы и нарушение процессов депонирования триглицеридов в атрофированной жировой ткани, основная причина гипертриглицеридемии заключается в гиперпродукции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью. Это связано, вероятно, с увеличением количества свободных жирных кислот в крови, так как ограничение потребления жира сопровождается снижением скорости продукции ЛПОНП. Может играть роль и гиперинсулинемия, способствующая синтезу жира в печени.

3. Гиперметаболизм при нормальной функции щитовидной железы. Основной обмен обычно повышен, хотя содержание тиреоидных гормонов (тироксин, трийодтиронин, реверсивный трийодтиронин) остается в пределах нормы. При избыточном потреблении калорий масса тела больного не увеличивается, что свидетельствует об увеличении затрат калорий в виде потери тепла. Нередко больной потребляет с пищей 5000 ккал/сут. Так, под наблюдением находился ребенок в возрасте 16 мес, у которого количество потребляемых в сутки килокалорий составляло 2400. У одного больного тиреоидэктомия привела к снижению, но не к полной нормализации основного обмена; появились признаки и симптомы гипотиреоза, в результате чего потребовалось лечение тиреоидными гормонами, несмотря на сохраняющийся гиперметаболизм. Таким образом, гиперметаболизм, очевидно, не обусловливается гипертиреозом. Отсутствуют также признаки патологии митохондрий. По-видимому, причиной повышения обмена служит аномальный пищевой термогенез. Обмен повышается после потребления любого основного компонента диеты (жиры, углеводы и белки), но наибольшую роль играет белок. Какие-либо данные о нарушении функции мозгового слоя надпочечников отсутствуют.

Течение и методы лечения.

Часто причиной смерти больных с генерализованной липодистрофией в молодом возрасте служат печеночная недостаточность, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и почечная недостаточность. Несмотря на почти постоянную гипертриглицеридемию, симптомы ишемической болезни сердца появляются редко. Специфические методы лечения не разработаны, хотя обычно рекомендуют умеренное ограничение калорийности и содержания жира в диете (но не приводящее к уменьшению массы тела). Сообщалось о целесообразности добавления к диете триглицеридов, в состав которых входят жирные кислоты со средней длиной цепи. Лечение пимозидом, гипофизэктомия и плазмаферез неэффективны.

Приобретенная частичная липодистрофия.

Эта форма липодистрофий диагностируется чаще других и обычно у женщин. Жировая ткань атрофируется в верхних отделах тела, включая лицо, но ноги не страдают. Реже поражается нижняя половина при интактной верхней части туловища. Иногда жир атрофируется только с одной стороны. Другие анатомические особенности, свойственные генерализованной липодистрофии, обычно отсутствуют, равно как и поражение печени. Чаще, чем при других формах, отмечается протеинурия с нефротическим синдромом или без него. Может нарушаться система комплемента со снижением уровня С3. В сыворотке определяется С3-нефритический фактор - поликлональный иммуноглобулин G, который взаимодействует с альтернативным путем конвертазы, усиливая активацию С3. Уровень С3 может быть снижен и у внешне здоровых родственников первой степени родства, но С3-нефротический фактор у них отсутствует. Могут присоединиться дерматомиозит и синдром Шегрена. В редких случаях частичная липодистрофия прогрессирует и переходит в генерализованную форму.

Липодистрофия с доминантным наследованием.

Этот вариант характеризуется атрофией жировой ткани конечностей и туловища, но не лица, которое может даже округляться. Свободной от атрофии может быть и область шеи. Заболевание обычно начинается в пубертатном возрасте, но иногда остается скрытым до зрелых лет. Мужчины заболевают редко. В семьях, члены которых страдают синдромом Ригера, этот вариант липодистрофии проявляется обычно в раннем детстве. Как правило, у больного выявляют инсулинорезистентность и гипергликемию. Может развиться и выраженная гипертриглицеридемия и эруптивными ксантомами. Большие половые губы гипертрофированы, определяется поликистоз яичников. Обычно больные страдают acanthosis nigricans. Патология печени и почек отсутствует.

Множественный симметричный липоматоз

Множественный симметричный липоматоз, которым страдают преимущественно мужчины, характеризуется формированием множественных неинкапсулированных липом в разных областях тела. Различают два типа локализации липом. При типе 1 липомы появляются главным образом в затылочной, надключичной областях и в области дельтовидной мышцы, что придает больному своеобразный вид человека с «бычьей шеей» (воротник Маделунга). Распространяясь в средостение, липоматоз может вызывать обструкцию трахеи или полой вены. В остальных участках тела сохраняется нормальная жировая ткань. При варианте 2 липоматоз не ограничивается областью шеи, а распространяется по всему телу, имитируя простое ожирение. Для того чтобы установить точный диагноз, необходимо убедиться в симметричности расположения жировых масс и интактности дистальных отделов рук и ног. При типе 2 глубокий липоматоз отсутствует, и обструкции полой вены и трахеи не происходит.

Множественный симметричный липоматоз может быть спорадическим или семейным. В последнем случае постулировано аутосомное доминантное наследование. Многие из больных страдают алкоголизмом. Одновременные недостаточность фолата, макроцитарная анемия и нарушение печеночных функций могут быть связаны именно с алкоголизмом, а не с липоматозом. Определяется выраженная нейропатия: сенсорная, моторная или автономная, поэтому могут образовываться нейропатические язвы в области стопы.

К метаболическим нарушениям относятся гиперурикемия, гипертриглицеридемия (ЛПОНП, хиломикроны) и, как это ни парадоксально, повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). О диабете не сообщается, хотя может определяться гиперинсулинизм. У некоторых больных был выявлен почечный канальцевый ацидоз.

Причина множественного симметричного липоматоза неясна. Размеры жировых клеток несколько уменьшены по сравнению с нормой, что свидетельствует об их гиперплазии. В изолированных адипоцитах заметно увеличивается активность липопротеинлипазы и нарушается адренергический липолиз. Липолитическая реакция на циклический АМФ остается интактной, что свидетельствует о локализации дефекта на уровне комплекса гормональный рецептор - аденилатциклаза. Биохимические нарушения происходят не всегда.

Методы лечения не разработаны, за исключением хирургического удаления липом, вызывающих компрессию. Их можно удалять также из косметических соображений.

Медиастиноабдоминальный липоматоз

Этот синдром может представлять собой вариант множественного симметричного липоматоза. Он проявляется: 1) одышкой при физической нагрузке из-за сдавления липомами в средостении верхних дыхательных путей; 2) заметным увеличением объема живота (псевдоасцит) из-за скопления жира в брюшной полости и забрюшинном пространстве и 3) нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом. Метаболические нарушения и ферментные аномалии в адипоцитах неотличимы от наблюдаемых при множественном симметричном липоматозе, за тем исключением, что в данном случае не повышается уровень ЛПВП.

Острый панникулит (узелковый некроз жировой ткани)

К отличительным признакам острого панникулита относятся одиночные или множественные болезненные узелки в подкожном жире с гистологически выявляемыми некрозом адипоцитов, инфильтрацией воспалительными клетками и переполненными жиром макрофагами (пенистые клетки). Размер узелков составляет 0,5-10см; они могут быть как плотными, так и флюктуирующими. Обычно, но не всегда они болезненны. Иногда из них выделяется маслянистая жидкость, они могут нагнаиваться. Отдельные очаги воспаления сохраняются в течение 1 нед- 2 мес, а после их исчезновения остается втянутый пигментированный участок кожи. Если у одних больных определяется только узелковый панникулит с рецидивами или без них, то у других присоединяется лихорадочное состояние, нарушаются функции печени и костного мозга с лейкемоидной реакцией, наступают кровотечения, образуются узелки в легких и появляются признаки патологии поджелудочной железы с повышением уровней амилазы и липазы в плазме. В прошлом это сочетание симптомов называли болезнью Вебера - Христиана. Однако, поскольку болевой или безболевой панникулит может сопровождать разнообразные состояния, болезнь Вебера-Христиана нельзя считать отдельной нозологической формой, и от этого названия следует, вероятно, отказаться.

Строгую классификацию острого панникулита дать невозможно, так как повреждения могут появляться спорадически при многих состояниях.

Причины панникулита

1. Панникулит без системных болезней.

Травма.

Охлаждение.

Некроз подкожной жировой ткани у новорожденных.

2. Панникулит на фоне системных болезней.

Болезни соединительной ткани (красная волчанка, склеродерма).

Лимфопролиферативные болезни (лимфома, гистиоцитоз).

Недостаточность a i-антитрипсина.

Болезни поджелудочной железы (рак, панкреатит).

Генерализованная липодистрофия.

Панникулит в отсутствие системных болезней обычно бывает связан с травмой или охлаждением. Например, у лиц, несколько часов проведших в седле в холодную погоду, панникулит развивается на наружной поверхности бедер. Один из вариантов - некроз подкожной жировой ткани у новорожденных - может быть результатом сочетания родовых травм и гипотермии.

Панникулит на фоне системных болезней можно разделить на несколько больших групп. Частой причиной служат сосудистые коллагенозы, хотя это осложнение развивается лишь у небольшого числа лиц с болезнями соединительной ткани. Первое место по частоте занимает, вероятно, волчанка, а второе - склеродерма. Узелковый некроз жировой ткани регистрируется примерно у 2-3 % больных с волчанкой; он чаще развивается при дискоидной волчанке, нежели при системной. Вторую группу составляют лимфомы и гистиоцитоз. Цитофагический гистиоцитарный панникулит, характеризующийся тяжелым геморрагическим диатезом и высоким уровнем смертности, может сопровождать лимфому, а также протекать как самостоятельное заболевание. У ряда больных с острым панникулитом обнаружена недостаточность а i-антитрипсина. Считают, что она предрасполагает к травматическому панникулиту и повышает иммунологическую реакцию. Причиной панникулита могут быть и некоторые болезни поджелудочной железы. Один из своеобразных синдромов, получивший название диссеминированного некроза жировой ткани, обсуждается далее. Наконец, панникулит может быть связан с генерализованной липодистрофией, особенно приобретенной.

Диагноз острого панникулита можно установить только при гистологическом исследовании. После идентификации заболевания необходимо искать его причину. При системных проявлениях и быстром прогрессировании симптомов следует проводить дифференциальную диагностику между коллагенозом сосудов, лимфопролиферативными болезнями и панкреатитом или раком поджелудочной железы. В более легких случаях можно заподозрить недостаточность а i-антитрипсина.

Лечение малоэффективно, но можно попытаться применить стероиды и иммуносупрессанты.

Диссеминированный некроз жировой ткани

Диссеминированный некроз жировой ткани (известный также под названием метастатического жирового некроза) представляет собой синдром, при котором у больных с панкреатитом (в 2/3 случаев) или раком поджелудочной железы (в 1/3 случаев) развиваются повреждения, внешне неотличимые от узелкового панникулита. Некротизируется преимущественно жировая ткань вокруг суставов. Почти всегда при этом повышается температура тела. Примерно у 60 % больных развивается артрит, иногда тяжелой формы, приводящий к разрушению сустава. Часто образуются свищевые ходы из участка некроза жира в полость сустава, что сопровождается отложением в ней некротических масс. Под участками некроза может лизироваться костная ткань. Иногда выявляют полисерозит и васкулит. Поскольку уровень комплемента снижен, а иммунофлюоресцентное окрашивание свидетельствует об отложениях комплемента и IgG, этот синдром напоминает в некоторых отношениях панникулит, сопровождающий волчанку. Систематические серологические исследования на волчанку в этих случаях не проводились. У одного больного антиядерные антитела и ревматоидный фактор не определялись.

Диссеминированный некроз жировой ткани может быть результатом высвобождения в кровь или лимфу ферментов поджелудочной железы, вызывающих некроз в отдаленных участках тела. Некротизирующими свойствами могли бы обладать жирные кислоты, высвобождаемые липазой и фосфолипазой А поджелудочной железы при повышении уровня этих ферментов в крови; вспомогательную роль мог бы играть трипсин. Действительно, при перевязке протоков поджелудочной железы некротизируется перикардиальная, субплевральная и подкожная жировая ткань, причем в плевральной, перикардиальной и асцитической жидкостях увеличивается уровень амилазы и липазы. Эти ферменты обнаруживаются и в жидкости, аспирируемой из подкожных узелков. У одного больного образовался свищ между псевдокистой поджелудочной железы и нижней полой веной, и вскоре после этого на большей части тела развился узелковый некроз жировой ткани. С другой стороны, учитывая частоту полисерозита, снижение уровня комплемента и васкулит, нельзя исключить причинную роль и иммунных механизмов. Значение эозинофилии, часто сопровождающей диссеминированный некроз жировой ткани, остается неизвестным.

Уровень смертности высок (даже в отсутствие рака поджелудочной железы), причем смерть может наступить через несколько недель или месяцев после начала заболевания. Методы лечения не разработаны. У одного больного эффект наступил после введения ингибитора протеазы - апротинина.

Болевой адипоз

Болевой адипоз (синдром Деркума) характеризуется болезненными отграниченными отложениями жира в подкожных тканях рук и ног и других участков тела. Чаще всего он откладывается в околосуставных областях, особенно в области коленных суставов. Размеры жировых подушек составляют 0,5-5 см. Спонтанно или в результате давления появляются боли и парестезии. Среди больных больше женщин (30:1), которые обычно страдают ожирением. Синдром сопровождается слабостью, утомляемостью, эмоциональной неустойчивостью и иногда деменцией. Он редко развивается до наступления менопаузы. В большинстве случаев заболевание бывает спорадическим, но выявлены и семейные случаи с предположительно доминантным типом наследования. Обнаружена связь синдрома с многочисленными болезнями, но, вероятно, это были случайные сочетания. Результаты аутопсий, опубликованные в начале века, указывали на патологию гипофиза и других эндокринных желез, но современные эндокринологические исследования не проводились.

При биопсии пораженных участков можно и не обнаружить патологических изменений, но в большинстве случаев выявляются гранулемы с гигантскими клетками. Некроз жировой ткани можно видеть редко, что отличает этот синдром от острого панникулита.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского