Витамин D

Майкл Ф. Холик, Стефеп М. Крепи, Джои Т. Поттс, младший (Michael F. Holick, Stephen M. Krone, John T. Potts, Jr.)

Витамин D на самом деле гормон, а не витамин. При достаточном солнечном освещении не требуется никаких добавок к диете. Активное начало витамина D синтезируется под метаболическим контролем путем последовательных гидроксилирований в печени и почках и переносится кровью к своим тканям-мишеням (тонкий кишечник и кость), где оно поддерживает гомеостаз кальция. В регуляции метаболизма витамина D в почках основную роль (прямо или косвенно) играют ионы кальция и фосфата, паратиреоидный гормон и, возможно, другие пептидные и стероидные гормоны. Анализ врожденных и приобретенных дефектов этих метаболических процессов позволил лучше понять патофизиологию некоторых нарушений обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани и обусловил прогресс в нескольких областях, включая химический синтез активных метаболитов и аналогов витамина D, клиническое применение 1а,25-дигидрокси-витамина D₃ [1,25(OH)₂D₃] при многих резистентных к витамину D состояниях, разработку и внедрение методов определения метаболитов витамина D в крови для подтверждения подозреваемых нарушений его метаболизма, а также создание более активных аналогов витамина D, пригодных для клинического применения.

Фотобиогенез витамина D

Витамин D3 - это производное 7-дегидрохолестерина (провитамин D3), ближайшего предшественника холестерина. При экспозиции кожи к солнечному свету или некоторым искусственным источникам света ультрафиолетовые лучи проникают в эпидермис и вызывают разнообразные фотобиохимичсские сдвиги, в том числе и превращение 7-дегидрохолестерина в витамин D3. Волны длиной 290-315 нм поглощаются конъюгированными двойными связями С₅ и С₇ 7-дегидрохолестерина, что приводит к фрагментации кольца В между С₉ и С₁₀ с образованием 9,10-секостерола (секо означает «расщепление») провитамина D₃ (рис. 335-4). Провитамин D₃ биологически инертен, но термолабилен и спонтанно подвергается зависимой от температуры молекулярной перестройке на участке своей конъюгированной триеновой системы (три двойные связи) с образованием термостабильного 9,10-секостерола, витамина D3 (см. рис. 335-4). При температуре тела полное превращение провитамина D3 в витамин D3 происходит примерно за 3 дня. Резкие изменения температуры поверхности кожи не влияют на скорость этого превращения, так как оно происходит в активно растущих слоях эпидермиса, где температура относительно постоянна; изменения температуры внутренних структур организма также слабо влияют на эту реакцию. После синтеза витамин D3 из эпидермиса переносится в циркулирующую кровь витамин D-связывающим белком. Таким образом, витамин D3 образуется в коже из провитамина D3 в течение нескольких дней после однократного воздействия солнечных лучей. Хотя меланин конкурирует с 7-дегидрохолестерином в коже за фотоны ультрафиолета и тем самым может ограничивать синтез провитамина D,, более важным для предотвращения избыточного образования провитамина D3 при длительном воздействии солнечного света является, по-видимому, фотохимическая изомеризация провитамина D3 в два биологически неактивных продукта (люмистерол, и тахистерол,).

С возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается; после 70 лет эта способность снижается более чем вдвое. Защита отдельных участков тела от солнца снижает кожную продукцию витамина D3. На синтез витамина D3 в коже влияет также высота местности над уровнем моря, ее географическое положение, время дня и площадь воздействия света. Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызывающей легкую эритему, содержание витамина D, в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 ME витамина D3 (1 ME содержит 0,025 мкг химически чистого витамина D). Необходимость в добавках к диете для профилактики нарушений минерализации скелета возникает только тогда, когда облучение кожи недостаточно, чтобы вызвать образование нужных количеств витамина D3. В начале нашего века для лечения рахита широко применяли жир из печени рыб - природный источник витамина D. В настоящее время к молоку и крупам добавляют кристаллические витамины D2 (см. рис. 335-4) или витамина D3. Эти добавки предотвращают рахит и остеомаляцию. Национальный Совет США по Научным исследованиям рекомендует потреблять в день 400 ME витамина D.

Попав в кровь либо путем всасывания из продуктов питания, либо из кожи, витамин D переносится в печень в связанном со специфическим альфа-глобулином (витамин D-связывающий белок) виде.

Метаболизм витамина D

В печени витамин D под действием митохондриального и/или микросомального фермента (ферментов) превращается в 25-гидроксивитамина D [25(OH)D]. 25(OH)D-один из основных присутствующих в крови метаболитов витамина D; его период полужизни составляет примерно 21 сут. Концентрацию 25(OH)D и некоторых его метаболитов в сыворотке крови определяют методами конкурентного белкового связывания. Нормальная концентрация 25(OH)D, no данным разных лабораторий, варьирует от 5 до 80 нг/мл. У людей, подвергающихся интенсивному солнечному облучению, концентрация 25(OH)D может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция. Те методы, в которых перед оценкой связывания проводят хроматографическое разделение определяемых соединений, часто дают более низкие показатели «нормы». Это, вероятно, объясняется тем, что белок связывает и другие метаболиты витамина D. Нормальные показатели, явно не зависящие от метода определения, в Великобритании ниже, чем в США; в Великобритании не принято обогащать пищевые продукты витамином D, а солнечных дней там меньше, чем в большинстве районов США. Уровень 25(OH)D в сыворотке крови обычно отражает содержание и 25-гидроксивитамина D₂ [25(OH)D₂], и 25-гидроксивитамина D₃ [25(OH)D₃].

Соотношение между этими двумя 25-гидроксилированными производными зависит от относительных количеств витаминов D2 и D3 в пище и количества провитамина D3, образующегося под действием солнечного света.

25-Гидроксилнрование витамина D в печени регулируется механизмом обратной связи. Однако эта регуляция не слишком жесткая: при повышении приема с пищей или эндогенной продукции витамина D3 концентрация 25(OH)D в сыворотке возрастает. При приеме больших количеств витамина D концентрация 25(OH)D может превышать 500 нг/мл. Содержание этого соединения в сыворотке снижается при тяжелых хронических поражениях паренхимы и желчных путей печени. 25(OH)D в физиологических концентрациях биологически неактивен, но in vitro в высоких концентрациях активен. В норме после образования в печени 25(OH)D взаимодействует с обладающим высоким сродством витамин D-связывающим белком, который синтезируется в печени и переносится в почки, где происходит еще одно стереоспецифическое гидроксилирование либо при С₁, либо при С₂₄. Почки играют важнейшую роль в превращении 25(OH)D в биологически активный метаболит. При гипокальциемии активность почечной митохондриальной 25(OH)D-1а-гидроксилазы повышается, и тем самым ускоряется превращение 25(OH)D в 1,25(OH)₂D. Однако гипокальциемия может влиять на это гидроксилирование не прямо. Любoe снижение концентрации ионов кальция в сыворотке крови ниже нормы-это стимул к повышению секреции паратиреоидного гормона. Последний в физиологических условиях выступает в роли тропного гормона для проксимальных извитых канальцев почек, где возрастает синтез 1,25 (OH)₂D. Механизм, посредством которого паратиреоидный гормон оказывает свое действие на почечный метаболизм 25(OH)D, неизвестен. Однако продукция 1,25(OH)₂D почками коррелирует с влиянием паратиреоидного гормона на концентрацию фосфата в крови (и, вероятно, в почечных клетках), которая в таких условиях снижается. Сам 1,25(OH)₂D также влияет на метаболизм 25(OH)D в почках, снижая активность 25(OH)D-1а-гидроксилазы и повышая метаболизм 24R, 25-дигидроксивитамина D [24,25(OH)₂D].

Цифровые индексы витамина D связаны с порядком, в котором были выделены и охарактеризованы эти соединения. То, что вначале получило название витамин D представляет собой смесь соединений, и в настоящее время это обозначение не применяется. Следующие два вещества группы витамина D - витамин D2 и витамин D3 - были выделены соответственно из продуктов облучения эргостерола (А^5,7-диеновый стероид первоначально был обнаружен в растениях) и 7-дегидрохолестерина (А^5,7-диеновый стероидный предшественник холестерина присутствует в тканях животных, включая человека). Витамины D2 и D3 различаются своими боковыми цепями. Боковые цепи витамина D₂ содержат А²² и С₂₄-метильную группу.

Хотя витамин D3 - единственная форма витамина D в коже, оба витамина - D2 и D3 - метаболизируются одинаково и обладают равной биологической активностью у большинства млекопитающих. Если у витамина D не стоит цифрового индекса, это обозначение может относиться к любому из двух соединений.

Концентрации 25(OH)D в сыворотке крови при нарушениях обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани

24,25(OH)₂D представляет собой циркулирующий метаболит 25(OH)D, содержание которого в сыворотке в норме колеблется от 0,5 до 5 нг/мл. Он также служит субстратом почечной 25(OH)D-1а-гидроксилазы и под ее влиянием превращается в 1а,24К,25-тригидроксивитамин D [1,24,25(OH)₃D]. Этот трижды гидроксилированный метаболит стимулирует транспорт ионов кальция в кишечнике слабее, чем 1,25(OH)₂D. И грает ли он физиологическую роль в поддержании кальциевого гомеостаза, неясно. К клеткам, которые обладают способностью превращать 25(OH)D в 24,25(OH)₂D, относятся также культивируемые хондроциты, фибробласты кожи, клетки кишечника и гипофиза. 24,25(OH)₂D мог бы иметь значение для экспрессии эффектов витамина D, особенно в костях скелета. Однако по вопросу о биологической значимости самого 24,25(OH)₂D вне эффектов, связанных с его превращением в 1,24,25(OH)3D, существуют разногласия.

Почки метаболизируют 25(OH)D и в 25Б,26-дигидроксивитамин D [25,26(ОН)₂D].Это соединение, подобно 24,25(OH)₂D, превращается в почках в 1а,25Б,26-тригидроксивитамин D [1,25,26(OH)₃D], который в отношении индукции транспорта ионов кальция в кишечнике менее активен, чем 1,25(OH)₂D, и физиологическая функция которого остается неизвестной.

1,25(OH)₂D служит субстратом 25(ОН)₂-24К-гидроксилазы1 и превращается в 1,25,25(OH)₃D, но это превращение не имеет решающего значения для проявления биологической активности 1,25(OH)₂D. Идентифицировано более 20 метаболитов витамина D. Все они являются производными 25(OH)D или 1,25(OH)₂D, и большинство представляет собой продукты деградации витамина. Особое внимание привлекает метаболическая последовательность, обеспечивающая инактивацию 1,25(OH)₂D путем окислительного отщепления боковой цепи между С₂₃ и С₂₄ с образованием биологически инертного и водорастворимого соединения - 1а-гидроксивитамин D-23-карбоновой кислоты.

В номенклатуре стероидов те заместители на кольцевом скелете, которые ориентированы в пространстве ниже плана молекулы (показано пунктирными линиями), называются а-заместителями, а те, которые расположены над планом молекулы (показано сплошными линиями), - р-заместителями. Поскольку витамин D это структурное производное Д⁵⁷-диенового стероида, нумерацию атомов углерода и стереохимические обозначения функциональных групп для удобства оставили теми же, что и в стероиде-предшественнике. В процессе превращения Д^5,7-диен - провитамин D - витамин D геометрическое положение кольца А изменяется, что меняет и стереохимическую ориентацию его заместителей; тем не менее сохранены исходные обозначения гидроксильных функций кольца А (как в стероидном предшественнике). Буквы R и S в обозначении вещества (например, 24К,25-дигидроксивитамин D3) указывают на пространственную конфигурацию заместителя по отношению к асимметрическому углеродному центру.

Физиологическая роль витамина D

1,25(OH)₂D, продуцируемый почками, а во время беременности и плацентой, - это единственный известный метаболит витамина D, играющий физиологически значимую роль. Возможное значение других метаболитов не установлено. 1,25(OH)₂D в комплексе с витамин D-связывающим белком переносится к кишечнику, клетки которого поглощают свободную форму и транслоцируют ее к специфическому рецепторному белку ядра. Взаимодействие 1,25(OH)₂D со своим специфическим ядерным рецептором приводит к фосфорилированию рецепторного комплекса, а последующее взаимодействие с хроматином активирует транскрипцию генов, продукты которых стимулируют транспорт ионов кальция и фосфата из просвета тонкого кишечника в кровь. Считают, что в физиологических условиях действие 1,25(ОН)₂D синергично действию паратгормона на резорбцию кости. Однако влияние физиологических концентраций 1,25(OH)₂D на кость в отсутствие паратиреоидного гормона не установлено. Тем не менее 1,25(OH)₂D в сверхфизиологическнх концентрациях способен и независимо от паратиреоидного гормона мобилизовать костные минералы, способствуя дифференцировке моноядерных клеток-предшественников в остеокласты. Обладает ли 1,25(OH)₂D прямым эффектом на почечную динамику кальция и фосфора, также неизвестно.

Цитоплазматические рецепторы 1,25(ОН)^₃ присутствуют в кости, клетках почечных канальцев, а также в тех тканях и клетках, которые не принято относить к классическим органам-мишеням этого гормона, в том числе в коже, молочных железах, гипофизе, околощитовидных железах, р-клетках островков поджелудочной железы, половых железах, головном мозге, скелетных мышцах, моноцитах крови и активированных В- и Т-лимфоцитах. Хотя физиологическая роль 1,25(OH)₂D в этих клетках остается неясной, in vitro он ингибирует пролиферацию фибробластов, стимулирует последний этап дифференцировки кератиноцитов человека; индуцирует продукцию интерлейкина-1 моноцитами и их созревание в макрофаги и остеокластоподобные клетки, угнетает продукцию имтерлейкина-2 Т-лимфоцитами и стимулирует синтез и секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) клетками гипофиза. Кроме того, рецепторами 1,25(OH),D обладают клеточные линии разнообразных опухолей, включая рак молочной железы и меланомы, а также промиелобласты.

В культуре клеточные линии опухолей, обладающие рецепторами к этому гормону, реагируют на него снижением скорости пролиферации и повышением степени дифференцированности. Например, при добавлении 1,25(OH)₂D₃ к злокачественным обладающим рецепторами промиелоцитам человека (HL-60) эти клетки уже через неделю созревают в функционирующие макрофаги. Хотя механизм индукции созревания под действием 1,25(OH)₂D₃ неизвестен, это вещество уменьшает экспрессию онкогена c-myc, что согласуется с торможением репликации. Однако этот эффект непродолжителен. Если удалить гормон из среды созревающих промиелоцитов HL-60, то клетки возвращаются к своему исходному злокачественному состоянию, а экспрессия онкогена c-myc растормаживается.

Значение 1,25(OH)₂D в регуляции дифференцировки и процессов иммунного контроля неизвестно. У больных с витамин D-зависимым рахитом II типа, которые неспособны реагировать на физиологические концентрации 1,25(OH)₂D₃ (из-за дефицнта или патологии рецепторов этого гормона), явных нарушений клеточного иммунного ответа in vivo не обнаруживается; 1,25(OH)₂D₃ мог бы индуцировать дифференцировку стволовых клеток костного мозга в остеокласты.

В большинстве случаев концентрацию 1,25(OH)₂D в крови при различных физиологических и патологических состояниях у человека определяют с помощью рецепторного метода конкурентного связывания. Содержание витамина D и 25(OH)D в сыворотке крови меняется в зависимости от сезона года и от потребления витамина D. Однако концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке, по-видимому, не зависит ни от сезона, ни от повышения приема витамина D с пищей, ни от воздействия солнечного света; пока поступление витамина D и концентрация 25(OH)D в крови достаточны, метаболические влияния, осуществляющиеся на уровне почечной 25(OH)D-1а-гидроксилaзы, обеспечивают строгую регуляцию уровня 1,25(OH)₂D в крови. Содержание 1,25(OH)₂D в сыворотке крови колеблется от 25 до 75 пг/мл, а период его полужизнн в сыворотке - от 3 до 6 ч.

При падении уровня кальция в сыворотке ниже нормы возрастает секреция паратиреоидного гормона, что приводит к усилению продукцию 1,25(OH)₂D. Основной механизм физиологической регуляции продукции 1,25(OH)₂D включает, по-видимому, изменения уровня кальция в сыворотке, приводящие к реципрокным изменениям секреции паратиреоидного гормона, который, действуя, возможно, на концентрацию фосфора в сыворотке или тканях, контролирует скорость продукции 1,25(OH)₂D. К другим факторам, повышающим продукцию 1,25(OH)₂D у животных, относятся эстрогены, пролактин и гормон роста. У человека повышенная потребность в кальции в период роста, при беременности и лактации удовлетворяется путем усиления всасывания кальция в кишечнике вследствие, вероятно, увеличения активности 25(OH)D-1а-гидроксилазы. В течение I и II триместров беременности содержание 1,25(OH)₂D возрастает пропорционально увеличению концентрации витамин D-связывающего белка; уровень свободного 1,25(OH)₂D не меняется. В течение же последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода, повышенная потребность в кальции удовлетворяется путем увеличения концентрации свободного 1,25(OH)₂D, который в свою очередь усиливает всасывание кальция в кишечнике.

У отдельных больных с доказанной при биопсии остеомаляцией и неопределяемым или низким уровнем 25(OH)D в крови концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке в пределах нормы или повышена. У таких больных имеется также вторичный гиперпаратиреоз, и они могут находиться в частично компенсированном состоянии; даже при поступлении с пищей или образовании в коже небольших количеств витамина D он эффективно превращается в 1,25(OH)₂D. В результате на фоне низких или не поддающихся определению концентраций 25(OH)D в крови будут иметь место нормальные или повышенные концентрации 1,25(OH)₂D. Однако при крайнем дефиците витамина D концентрация 1,25(OH)₂D в крови низка или не поддается определению. СКФ - скорость клубочковой фильтрации.

Патофизиология нарушений поступления витамина D с пищей и его обмена

Гиповитаминоз D развивается вследствие недостаточной эндогенной продукции витамина D3 в коже, недостаточного его поступления с пищей и/или при нарушении способности тонкого кишечника всасывать витамин D из пищевых продуктов. Патологические состояния, эквивалентные гиповитаминозу D, обусловливаются: 1) действием фармакологических средств, препятствующим осуществлению эффектов витамина D; 2) нарушением обмена витамина D или 3) дефицитом или патологией клеточных рецепторов метаболитов витамина D. Гиповитаминоз D приводит к нарушению метаболизма минеральных ионов и секреции паратиреоидного гормона, а также нарушению минерализации костей скелета (например, рахиту у детей, остеомаляции у взрослых). Что касается кальциевого обмена, то выпадение эффекта витамина D приводит к недостаточности кишечного всасывания ионов кальция и гипокальциемии. Последнее индуцирует компенсаторный вторичный гиперпаратиреоз. Повышенная секреция паратиреоидного гормона, который высвобождает кальций из костей и замедляет его клиренс в почках, направлена на смягчение гипокальциемии. (На поздних стадиях нелеченого гиповитаминоза D все же развивается тяжелая гипокальциемия.) При недостаточности витамина D, особенно на ее ранних стадиях, гипофосфатемия выступает ярче, чем гипокальциемия. При тяжелой недостаточности витамина D всасывание фосфата в кишечнике, подобно тому, что происходит с всасыванием ионов кальция, снижается. Повышенная секреция паратиреоидного гормона, хотя отчасти и ограничивает гипокальциемию, обусловливает потерю фосфата с мочой, снижая его реабсорбцию в почечных канальцах. Последний эффект мог бы играть наиболее значительную роль среди причин гипофосфатемии. При достаточной скорости клубочковой фильтрации наиболее заметными изменениями со стороны крови являются тяжелая гипофосфатемия, умеренное или небольшое снижение уровня кальция в сыворотке и повышение содержания паратиреоидного гормона. Уровень 25(OH)D в крови снижен, эти нарушения в метаболизме минеральных ионов могут сопровождаться сдвигами в минерализации костей скелета.

Хотя при заболеваниях печени нарушается превращение витамина D в 25(OH)D, тесной корреляции между низким уровнем 25(OH)D в сыворотке и остеопенией нет; на метаболизм костной ткани влияют, по-видимому, множественные последствия основного заболевания. Имеется связь между длительной противосудорожной терапией и развитием остеомаляции или рахита; дефекты минерализации усугубляются у больных, получающих большое количество лекарств, и у тех, кто потребляет недостаточное количество витамина D или испытывает недостаточное солнечное освещение. Эти лекарственные средства оказывают многочисленные и сложные эффекты на кальциевый обмен. Фенобарбитал индуцирует синтез микросомальных ферментов в печени, изменяет кинетику витамин D-25-гидроксилазы и стимулирует секрецию желчи, что приводит к снижению концентрации витамина D и 25(OH)D в сыворотке крови. Как фенитоин, так и фенобарбитал влияют на обмен кальция, ингибируя его транспорт в кишечнике и мобилизацию костных минералов независимо от действия на метаболизм витамина D

Высокие дозы глюкокортикоидов вызывают нарушения кальциевого обмена и остеопороз, но остеомаляция и рахит как таковые при глюкокортикоидной терапии не развиваются. Действие глюкокортикоидов на витамин D-зависимый метаболизм кальция включает прямой ингибиторный эффект на опосредованные витамином D всасывание кальция в кишечнике и мобилизацию костных минералов, а также повышение чувствительности костных клеток к 1,25(OH)₂D₃ за счет либо стабилизации рецепторов 1,25(OH)₂D₃, либо увеличения сродства или числа этих рецепторов. У больных, длительно получающих глюкокортикоиды, концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке может быть пониженной. Механизм (механизмы) этого явления неизвестны.

Генетический дефект печеночного 25-гидроксилирования витамина D не описан. Однако при одном из врожденных нарушений обмена кальция и метаболизма костной ткани может быть нарушена почечная продукция 1,25(OH)₂D. При синдроме псевдовитамин D-дефицитного рахита (известном также под названием витамин D-зависимого рахита I типа) низкую концентрацию 1,25(OH)₂D в сыворотке и нормальную терапевтическую реакцию нафизиологическиедозы 1,25(OH)₂D₃ (кальцитриола) (0,25-1 мкг/сут) относят за счет врожденной недостаточности почечной 25(OH)D-1а-гидроксилaзной активности. Кроме того, у больных со сходным фенотипом - псевдовитамин D-резистентным рахитом (витамин D-зависимым рахитом I типа) имеется, очевидно, дефицит (или нарушение) рецепторов 1,25(OH)₂D, а не нарушение метаболизма витамина. У таких больных концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке повышена; эффективность терапии высокими дозами витамина D объясняется дальнейшим увеличением концентрации 1,25(OH)₂D в сыворотке.

У больных со сцепленным с Х-хромосомой гипофосфатемическим рахитом концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке нормальна или понижена. Поскольку гипофосфатемия служит мощным стимулятором почечной 25(ОН)D-1а-гидроксилазы1, концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке должна быть высокой. Поэтому даже нормальная концентрация этого соединения в сыворотке свидетельствует о функциональном нарушении в системе 25(OH)D-1а-гидроксилaзы. В некоторых случаях комбинация кальцитриола с фосфатными добавками обладает лучшим терапевтическим эффектом, чем сам фосфат. У больных с хронической почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации выше 30 мл/мин) и сниженным клиренсом фосфата гиперфосфатемия и ацидоз играют важную роль в уменьшении почечной продукции 1,25(OH)₂D, несмотря на высокую концентрцию паратиреоидного гормона в крови. По мере прогрессирования деструкции коркового слоя почек резервы 25(OH)D-1а-гидроксилaзы истощаются так, что почки уже не в состоянии вырабатывать достаточные для поддержания кальциевого гомеостаза количества 1,25(OH)₂D даже при нормальной концентрации фосфора в сыворотке. В таких условиях заместительная терапия кальцитриолом особенно эффективна.

У больных с гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом содержание 1,25(OH)₂D в сыворотке в среднем ниже нормы, хотя разброс индивидуальных показателей перекрывает границы нормальных колебаний. Назначение таким больным с гипокальциемией небольших заместительных доз кальцитриола (0,25-1 мкг/сут) дает положительный эффект даже в случаях более высоких, чем в норме, концентраций 25(OH)D в сыворотке. Эти данные согласуются с представлением о том, что у больных с гипопаратиреозом или псевдогипопаратиреозом из-за отсутствия паратиреоидного гормона или выпадения ею влияния нарушена функция почечной 25(OH)D-1а-гидрокснлaзы. Пока неясно, до какой степени можно нормализовать концентрацию 1,25(OH)₂D в сыворотке путем ликвидации гипофосфатемии.

У больных с остеомаляцией, вызванной опухолью (онкогенной), содержание фосфора и 1,25(OH)₂D в сыворотке снижено; предполагают, что эти опухоли секретируют вещество (или вещества), обусловливающие потерю фосфора с мочой и торможение синтеза 1,25(OH)₂D. После удаления опухоли содержание фосфора и 1,25(OH)₂D в сыворотке нормализуется.

При патологических состояниях, аналогичных гипервитаминозу D, таких как саркоидоз (и другие хронические гранулематозные заболевания), лимфомы, идиопатическая гиперкальциурия и синдром Уильямса, нарушено превращение 25(OH)D в 1,25(OH)₂D. Гиперкальциемия при саркоидозе связана с повышенным уровнем 1,25(OH)₂D в сыворотке; саркоидные гранулемы нерегулируемо превращают 25(OH)D в 1,25(OH)₂D. Последний синтезируется также макрофагами из легочных альвеол больных саркоидозом. Кроме того, даже нормальные легочные макрофаги в присутствии липополисахаридов из клеточных оболочек грамотрицательных бактерий или гамма-интерферона начинают превращать 25(OH)D в 1,25(OH)₂D. У большинства больных с опухолевой гиперкальциемией концентрации 1,25(OH)₂D в сыворотке понижены. Исключение составляют больные с некоторыми видами лимфом (включая Т-клеточные, смешанные гистиоцитарно-лимфоцитарные и В-клеточные иммунобластные лимфомы), гиперкальциемия у которых протекает на фоне повышения концентрации 1,25(OH)₂D. В одном из наблюдений после хирургического удаления солитарной лимфомы селезенки содержание 1,25(OH)₂D и кальция в сыворотке быстро понизилось до нормы, что свидетельствуете нерегулируемом превращении 25(OH)D в 1,25(OH)₂D клетками лимфомы. У больных с первичным гиперпаратиреозом существует прямая связь между повышенной концентрацией 1,25(OH)₂D в сыворотке, гиперкальциурией и нефролитиазом. Подобно этому, всасывание кальция в кишечнике оказывается неадекватно высоким в некоторых случаях идиопатической гиперкальциурии. Примерно у 30% таких больных повышена и концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке. Эти данные не противоречат гипотезе, согласно которой усиленное всасывание кальция в тонком кишечнике обусловлено чрезмерной продукцией 1,25(ОН)₂D. У детей, страдающих гиперкальциемией и надклапанным стенозом аорты, задержкой психического развития и с «лицом эльфа» (синдром Уильямса) концентрация 1,25(OH)₂D в сыворотке также повышена. Обусловлено ли это изменением синтеза или распада 1,25(OH)₂D, неясно.

Фармакология витамина D и его метаболитов

Имеющиеся в продаже препараты витаминов содержат по 400 ME витамина D₂ или D₃. В больших дозах витамин D (кальциферол) выпускается в виде капсул и таблеток (50 000 ME), в масляном растворе (500 000 МЕ/мл) и в растворе для перорального применения (8000 МЕ/мл). После однократного приема внутрь 50 000 ME витамина D концентрация его в крови повышается через 12-24 ч с менее 10 нг/мл до 50-100 нг/мл. Период его полужизни в плазме равен примерно 2 дням. Концентрация 25(OH)D и 1,25(OH)₂D не меняется. При дефиците витамина D введение его дважды в неделю по 50 000 ME в течение нескольких недель восстанавливает нормальную концентрацию 25(OH)D в сыворотке; при наличии вторичного гиперпаратиреоза содержание 1,25(OH)₂D возрастает выше нормы (до 250 нг/мл). 25(OH)D, (кальцифедиол) выпускается в капсулах, содержащих 20 или 50 мкг. Это соединение может быть полезным при дефиците витамина D [низкая концентрация 25(OH)D] у больных с тяжелым нарушением функции печени. В фармакологических дозах его применяют при нарушении метаболизма 25(OH)D. Считают, что в таких дозах 25(OH)D₃ оказывает эффект, взаимодействуя с рецепторами 1,25(OH)₂D. 1,25(OH)₂D₃ (кальцитриол) выпускается в капсулах по 0,25 или 0,5 мкг. Кальцитриол эффективен при лечении различных нарушений кальциевого обмена. Сильным агонистом 1,25(OH)₂D₃ является также 1а-гидроксивитамин D₃ [1(OH)D₃]. По строению этот аналог идентичен природному почечному гормону, за тем лишь исключением, что лишен ОН-группы у С₂₅. У человека он быстро превращается в печени в 1,25(OH)₂D₃. Этот аналог используют в странах Европы и в Японии.

При химических воздействиях на молекулу витамина D, приводящих к повороту кольца А на 180", С₃-р-ОН принимает геометрическое положение, имитирующее положение С₁-а-ОН. К соответствующим соединениям, называемым аналогами псевдо-1а-гидроксивитамина D, относятся дигидротахистерол и 5,6-транс-витамин D₃. При равных количествах (по весу) эти аналоги слабее, чем витамин D или 1,25(OH)₂D₃, стимулируют транспорт ионов кальция в кишечнике. Однако поскольку для приобретения активности в отношении кишечного транспорта кальция нет необходимости в их почечном 1а-гидроксилировании, активность этих препаратов при патологических состояниях, оказывающих отрицательное воздействие на почечную 25(OH)D-1а-гидроксилазу (гипопаратиреоз и хроническая почечная недостаточность), в 3-10 раз превышает активность витамина D. В печени эти аналоги быстро превращаются в соответствующие 25-гидроксипроизводныс, которые и представляют собой биологически активные формы.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского