Физиология и регуляция функции яичек

Цжеймс Е. Гриффин Ш, Джин Д. Вилсон (James Е. Griffin Ш, Jean D. Wilson)

Яички состоят из системы сперматогенных канальцев, где образуются и транспортируются сперматозоиды, и скоплений интерстициальных клеток, или клеток Лейдига, которые вырабатывают андрогенные стероиды.

Клетки Лейдига

Синтез тестостерона.

Холестерин в клетке Лейдига может либо синтезироваться de novo, либо поступать в нее из липопротеидов плазмы. Холестерин превращается в тестостерон под воздействием пяти ферментов или ферментных комплексов. При этом боковая цепь холестерина отщепляется в два этапа, что приводит к уменьшению размера молекулы (с 27 углеродных атомов до 19), а кольцо А стероида приобретает Д⁴-З-кето-конфигурацию. Упомянутыми пятью ферментами являются 20,22-десмолаза, комплекс Зр-гидроксистероиддегидрогеназа-Д^4,5-изомераза, 17а-гидроксилаза, 17,20-десмолазаи 17 р-гидроксистероиддегидрогеназа. Первые четыре фермента содержатся и в надпочечниках.

Реакция, ограничивающая скорость синтеза тестостерона, - это превращение холестерина в прегненолон под действием 20,22-десмолазы. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) гипофиза регулирует активность этого фермента, а также других, участвующих в биосинтезе тестостерона. В клетке Лейдига синтезируются в небольших количествах и другие стероиды, включая эстрадиол.

Секреция и транспорт тестостерона.

В норме в семенниках содержится лишь около 0,02 мг тестостерона. Поэтому, чтобы обеспечить суточную секрецию в плазму в среднем 5-6 мг гормона (что характерно для здорового молодого мужчины), это количество должно полностью обновляться примерно 200 раз в сутки. Тестостерон в плазме транспортируют связывающие белки, главным образом альбумин и специфический транспортный белок - тестостеронсвязывающий глобулин (ТеСГ). Связанная и несвязанная фракции гормона в плазме находятся в динамическом равновесии, причем на долю свободной фракции приходится примерно 1-3% общего количества гормона. Та доля присутствующего в крови тестостерона, которая может поступать в ткани, приблизительно равна сумме свободной и связанной с альбумином фракций, т. е. у здорового человека - около 40-45% общего содержания тестостерона в плазме.

Периферический метаболизм андрогенов.

Тестостерон - это циркулирующий в крови предшественник (или прогормон), служащий для образования двух других активных метаболитов, которые опосредуют многие физиологические процессы, лежащие в основе эффекта андрогенов. С одной стороны, тестостерон может восстанавливаться в 5а-положении с образованием дигидротестостерона, который и обусловливает многие дифференцировочные, ростовые и функциональные сдвиги, характерные для развития особей по мужскому типу и для вирилизации. У особей обоего пола присутствующие в крови андрогены могут также превращаться в периферических тканях в эстрогены. Таким образом, физиологические эффекты тестостерона отражают сочетанное влияние самого тестостерона и активных андрогенных и эстрогенных его метаболитов. Кроме того, у здоровых мужчин небольшие количества эстрадиола и дигидротестостерона секретируются семенниками, а также образуются из слабого надпочечникового андрогена - андростендиона.

Скорость продукции тестостерона и андростендиона в среднем составляет соответственно 6 и 3 мг/сут. Всю продукцию эстрона (в среднем 66 мкг/сут) можно отнести за счет его образования из циркулирующих в крови предшественников. Средняя скорость продукции эстрадиола - примерно 45 мкг/сут; около 35% этого количества образуется из тестостерона крови, 50% - из слабого эстрогена эстрона и 15%) непосредственно секретируется в кровь семенниками. При повышении уровня гонадотропинов количество эстрадиола, секретируемого семенниками, увеличивается.

Восстановленные в 5а-положении и эстрогенные метаболиты могут оказывать местное (паракринное) действие в тех тканях, где они образуются, или попадать в кровь и действовать как гормоны на другие ткани. Дигидротестостерон крови образуется главным образом в тканях-мишенях для андрогенов, тогда как эстрогены образуются во многих тканях, особенно в жировой. Общая скорость образования эстрогенов вне эндокринных желез возрастает с увеличением массы жировой ткани и с возрастом.

Содержащиеся в плазме тестостерон и его активные метаболиты инактивируются в печени и выводятся из организма преимущественно с мочой; примерно половина их количества, обновляющегося в течение суток, экскретируется в составе 17-кетостероидов мочи (в основном в виде андростерона и этиохоланолона), а остальная часть выводится в виде полярных соединений (диолы, триолы и конъюгаты).

Гонадотропная регуляция и секреция тестостерона.

Секреция тестостерона регулируется гипофизарным ЛГ. Секрецию тестостерона может повышать также фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), стимулируя, вероятно, созревание клеток Лейдига. В свою очередь тестостерон регулирует чувствительность гипофиза к гипоталамическому либерину - рилизинг-гормону лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Хотя в гипофизе тестостерон может превращаться в дигидротестостерон и эстрогены, но главным регулятором секреции гонадотропинов служит все же сам тестостерон. Он влияет также на центральную нервную систему, замедляя образование или секрецию ЛГРГ и уменьшая частоту импульсов его секреции. В обычных условиях процесс секреции ЛГ очень чувствителен к влиянию тестостерона по механизму обратной связи: полное подавление секреции ЛГ происходит при введении уже таких количеств экзогенного андрогена, которые примерно равны его суточной продукции (около 6 мг). Однако при длительном повышении уровня ЛГ в плазме (как это наблюдается при тестикулярной недостаточности) понижается чувствительность гипофиза к регулирующему действию экзогенного андрогена по механизму отрицательной обратной связи.

Ни концентрация тестостерона, ни уровень ЛГ в плазме не остаются постоянными; для них характерны импульсные колебания, что отражает изменения скорости секреции этих гормонов. Резкие выбросы Л Г и тестостерона во сне свидетельствуют о начале полового созревания у мальчиков. У пожилых мужчин суточные колебания амплитуды секреторных импульсов ЛГ и тестостерона сглаживаются; максимальная концентрация этих гормонов по утрам лишь на 10-15% превышает их уровень в остальное время суток.

Действие андрогенов.

Основные функции андрогенов заключаются в регуляции секреции гонадотропинов, формировании мужского фенотипа в процессе половой дифференцировки и индукции полового созревания с последующим поддержанием деятельности половых органов. Тестостерон (Т) проникает в клетку путем пассивной диффузии. Внутри клетки он может превращаться в дигидротестостерон (Д) под действием фермента 5а-редуктазы. Затем Т или Д связываются с цитозольным белком - рецептором андрогенов (Р). Гормонрецепторный комплекс (ТР или ДР) трансформируется таким образом, что приобретает способность связываться с ДНК (ТР' или ДР') и транслоцируется в ядро, где и прикрепляется к специфическим участкам хромосом. В результате образуется новая информационная РНК и в цитоплазме клетки появляется новый белок.

Хотя тестостерон и дигидротестостерон взаимодействуют с одними и теми же рецепторами, физиологическая роль их неодинакова. Комплекс тестостерон-рецептор регулирует секрецию гонадотропинов, а также обусловливает фазу стимуляции вольфовых протоков в процессе половой дифференцировки. Комплекс же дигидротестостерон- рецептор определяет внешнюю вирилизацию во время эмбриогенеза и основную часть андрогенного действия при половом созревании и половой жизни взрослого мужчины, включая инициацию и поддержание сперматогенеза. Механизм разграничения этих функций тестостерона и дигидротестостерона неизвестен. Неизвестны также механизмы, посредством которых эстрогены усиливают или блокируют влияния андрогенов. Предполагают, что действие эстрадиола опосредуется механизмом, аналогичным таковому для андрогенов, но с привлечением своего собственного рецепторного белка.

Семенные канальцы и сперматогенез

Нормальная функция семенных канальцев зависит как от влияния гипофиза, так и от активности прилежащих клеток Лейдига; для запуска и поддержания нормального сперматогенеза необходимы и ФСГ, и андрогены. ФСГ действует в основном на клетки Сертоли в семенных канальцах. Последние содержат также специфические рецепторы андрогенов. Андрогены, по-видимому, требуются для начальной стадии сперматогенеза, тогда как ФСГ - для конечных стадий развития сперматид. У здорового взрослого мужчины этот механизм обеспечивает образование более 200 млн сперматозоидов в сутки.

Клетка Сертоли не способна синтезировать стероидные гормоны de novo, и ее активность определяется тестостероном, диффундирующим в нее из соседних клеток Лейдига. В сертолиевых клетках, однако, тестостерон превращается в эстрадиол и дигидротестостерон. Семенные канальцы вырабатывают также пептидный гормон ингибин, который регулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизарной системой. Неясно, является ли ингибин главным физиологическим регулятором ФСГ; тестостерон и эстрадиол также могут ингибировать секрецию ФСГ, а изменив частоту импульсов ЛГРГ, можно избирательно повысить секрецию ФСГ.

Сложная система, в которой функцию семенников регулируют два гормона гипофиза, создает очень точный механизм двойного контроля, где уровень тестостерона в плазме и образование сперматозоидов оказывают обратное влияние на гипоталамо-гипофизарную систему, регулируя скорости собственной продукции.

Оценка тестикулярной функции

Функция клеток Лейдига

Данные анамнеза и обследования.

Для того чтобы оценить функции клеток Лейдига и андрогенный статус, необходимо выяснить, нет ли у новорожденного пороков развития мочеполовых путей, определить степень полового созревания в пубертатном возрасте, скорость роста бороды и интенсивность либидо в момент обследования, силу и энергию половой функции. Недостаточность функции клеток Лейдига или действия андрогенов в период эмбриогенеза может проявляться наличием гипоспадии, крипторхизма или микрофаллоса. Если недостаточность клеток Лейдига наблюдается до пубертатного возраста, полового созревания не происходит и у человека появляются признаки, объединяемые термином «евнухоидизм» (отсутствие волос на теле, плохое развитие скелетной мускулатуры, а также незаращение эпифизарных щелей), в результате чего размах рук более чем на 2 см превышает рост, а длина нижней части тела (от пяток до лобка) более чем на 2 см превышает длину верхней части (от лобка до макушки). Если недостаточность функции клеток Лейдига возникла после полового созревания, то необходимо провести соответствующие лабораторные исследования. Довольно часто снижение половой функции наблюдается у взрослых мужчин и может быть обусловлено неэндокринными факторами. Вторая причина - это то, что одни функции, которые формируются при обязательном участии андрогенов, в дальнейшем не изменяются даже при недостаточности клеток Лейдига, а другие, которые в таких условиях в конце концов затухают, могут регрессировать очень медленно, Например, ослабление роста бороды происходит так медленно, что человек в течение многих месяцев и даже лет продолжает бриться так же часто.

Содержание тестостерона и дигидротестостерона в плазме крови.

Содержание тестостерона в плазме определяют с помощью специфического радиоиммунологического метода. Тестостерон выбрасывается в плазму импульсами каждые 60-90 мин. Поэтому результат разового определения отклоняется от истинного среднего уровня на ±20% только в течение Уд сут. Для получения более точного представления о средней концентрации гормона надо взять три пробы с интервалами в 15-20 мин. Пробы необязательно анализировать отдельно; можно провести одно определение в аликвоте из трех объединенных проб. Содержание тестостерона в плазме крови здоровых взрослых мужчин колеблется от 300 до 1000 нг% (3000-10 000 нг/л). Оно несколько изменяется в течение суток и в разное время года, но эти колебания не столь велики, как содержание кортизола в плазме, и не имеют значения для обычного клинического исследования. Содержание тестостерона в плазме, как правило, коррелирует со скоростью его секреции, определяемой путем инфузии меченого гормона. Иногда для правильной интерпретации результатов определения общего уровня тестостерона в плазме нужно знать концентрацию ТеСГ. Ее определяют либо по связыванию радиоактивного андрогена, либо с помощью специфического радиоиммунологического метода.

В препубертатном возрасте содержание тестостерона в плазме крови мальчиков статистически выше, чем у девочек, но в обоих случаях оно колеблется в пределах 5-20 нг% (50-200 нг/л). С началом пубертата вследствие ночных выбросов гонадотропинов содержание тестостерона в плазме повышается, так что на ранних стадиях пубертата концентрации тестостерона и ЛГ ночью выше, чем днем. По мере прогрессирования пубертата содержание тестостерона в плазме повышается и днем; «взрослый» уровень устанавливается примерно к 17 годам.

Дигидротестостерон также определяют радиоиммунологически. У здоровых молодых мужчин его содержание в плазме составляет около 1/10 содержания тестостерона и в среднем примерно равно 50 нг% (500 нг/л). У пожилых мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы содержание дигидротестостерона в плазме повышается, достигая в среднем 90 нг% (900 нг/л).

17-Кетостероиды мочи.

 Оценить функцию семенников по содержанию в моче 17-кетостероидов нельзя. Эти соединения включают главным образом слабые андрогены надпочечникового происхождения или их метаболиты, а на долю тестостерона у мужчин приходится лишь около 40% суточной продукции 17-кетостероидов.

Уровень ЛГ в плазме.

Содержание ЛГ в плазме определяют с помощью специфического радиоиммунологического метода. Секреция ЛГ также осуществляется импульсами, и перепады его концентрации в плазме превышают таковые для тестостерона. Поэтому результаты отдельных случайных определений уровня ЛГ в плазме у взрослого мужчины только в течение 1/3 сут отражают его среднюю истинную концентрацию с точностью ±20%. И здесь анализ объединенной плазмы из трех равных проб, взятых с интервалами 6-18 мин (как описано выше), ближе соответствует истинной средней концентрации ЛГ. На ранних стадиях пубертата секреция ЛГ возрастает только во время сна, но у взрослых амплитуды секреторных импульсов ЛГ в периоды сна и бодрствования одинаковы. Обычно колебания концентрации ЛГ у взрослых мужчин равны 26± 18 нг/мл (18 - стандартное отклонение, а не ошибка средней) или в пределах 5-20 мЕД/мл. В некоторых лабораториях для определения содержания биологически активного ЛГ используют интерстициальные клетки крысы. Иногда такое определение дает положительные результаты при отсутствии иммунореактивного ЛГ. Низкую концентрацию тестостерона в плазме можно точно интерпретировать только при одновременном определении уровня ЛГ в плазме, и наоборот, «адекватность» данного уровня ЛГ в плазме поддается оценке только при сопоставлении с содержанием тестостерона в плазме. Например, низкое содержание тестостерона на фоне низкого содержания ЛГ указывает на поражение гипоталамуса и гипофиза, тогда как низкая концентрация тестостерона в плазме при высоком уровне ЛГ свидетельствует о первичной тестикулярной недостаточности.

Реакция на гонадотропную стимуляцию.

До пубертата, когда содержание ЛГ и тестостерона низкое, трудно оценить функцию клеток Лейдига. В таких условиях показателем состояния этих клеток служит обычно реакция тестостерона плазмы на гонадотропную стимуляцию. У здоровых мальчиков в препубертатном возрасте после 3-5-дневного введения 1000-2000 мЕД хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) повышается уровень тестостерона в плазме примерно до 200 нг% (2000 нг/л). После начала пубертата эта реакция усиливается на ранних стадиях полового созревания и достигает максимума.

Реакция на рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона.

Для оценки функциональной целостности гипофизарно-тестикулярной системы в некоторых клиниках используют реакцию уровня ЛГ (и/или ФСГ) в плазме на введение рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Чувствительность гипофиза к ЛГРГ в пубертатном возрасте меняется. До пубертата содержание ЛГ и ФСГ одинаково. С началом полового созревания после введения ЛГРГ концентрация ЛГ возрастает, а ФСГ остается на том же уровне. Количество ЛГ, секретируемое после острого введения ЛГРГ, отражает, по-видимому, количество запасенного в гипофизе гормона. При подкожном или внутривенном введении здоровому мужчине 100 мкг ЛГРГ содержание лг возрастает в среднем в 4-5 раз с максимумом на 30-й минуте. Однако в зависимости от индивидуальных особенностей у некоторых здоровых мужчин уровень ЛГ повышается менее чем в 2 раза. Как правило, пиковый уровень ЛГ после однократной инъекции ЛГРГ коррелирует с базальной концентрацией гонадотропина. У больных с первичной тестикулярной недостаточностью обычно хватает определения базального уровня ЛГ, и реакция на ЛГРГ мало способствует диагностике. У мужчин с поражением гипофиза или гипоталамуса реакция ЛГ на однократное введение ЛГРГ может быть как нормальной, так и нарушенной. Поэтому нормальная реакция не имеет диагностического значения ни в плане выявления таких нарушений, ни в плане разграничения патологии гипоталамуса и гипофиза. Субнормальная реакция указывает на имеющиеся нарушения, хотя и ничего не говорит о их локализации. При обследовании мужчин с вторичным гипогонадизмом и пониженной реакцией ЛГ на однократное введение рилизинг-гормона наиболее информативной оказывается проба с ЛГРГ. Если суточные инфузии ЛГРГ в течение недели приводят к восстановлению нормальной реакции ЛГ на разовую дозу рилизинг-гормона, можно предполагать гипоталамическую причину болезни.

Функция семенных канальцев

Осмотр яичек.

Осмотр яичек - обязательная процедура при обследовании больного. Семенные канальцы занимают около 95% объема яичек. До пубертатного возраста длина яичек примерно равна 2 см, а объем 2 мл. В период полового созревания яички увеличиваются и к 16-летнему возрасту достигают размеров как у взрослого мужчины. При повреждении семенных канальцев в препубертатном возрасте яички остаются небольшими и плотными, но если такие повреждения возникают после пубертата, они становятся маленькими, но мягкими (ранее увеличившаяся капсула не сокращается до прежних размеров). У взрослых мужчин длина яичка в среднем равна 4,6 см (колебания от 3,5 до 5,5 см), а объем 12-25 мл. Возраст не влияет на размер яичек, так что после пубертата малые их размеры имеют одно и то же клиническое значение в любом возрасте. Поскольку у бесплодных мужчин часто обнаруживают варикоцеле, а эта патология может быть причиной бесплодия, диагностируют варикозное расширение вен семенного канатика путем пальпации, когда больной находится в положении стоя.

Анализ семенной жидкости.

Семенную жидкость для анализа берут через 24-36 ч полового воздержания. Пробы получают путем мастурбации, собирают в стеклянный сосуд и хранят не более 1 ч. В норме объем эякулята равен 2-6 мл. Сразу же после эякуляции семенная жидкость коагулирует, а через 15-30 мин разжижается. Подвижность сперматозоидов следует оценивать в неразведенной семенной жидкости: более 60% их должны быть подвижными и иметь нормальную морфологию. Считают, что в норме в 1 мл эякулята должно содержаться более 20 млн сперматозоидов, а их общее число в эякуляте превышать 60 млн, но главное затруднение в интерпретации результатов анализов семенной жидкости связано с установлением минимально достаточного количества эякулята. Некоторые мужчины с малым числом сперматозоидов оказываются тем не менее фертильными. Такая неопределенность в отношении нижней границы нормального количества сперматозоидов, процента подвижных клеток и процента нормальных форм в способной к оплодотворению семенной жидкости имеет двоякую причину. Во-первых, преходящее изменение числа сперматозоидов вызывают многие факторы и у мужчины со спермой сомнительного качества необходимо провести анализ трех или больше эякулятов, чтобы выяснить, постоянны или временны обнаруженные отклонения от нормы. Во-вторых, рутинный анализ семенной жидкости не дает представления о функциональном состоянии сперматозоидов. Хотя разработаны методы оценки проникновения сперматозоидов через слизь шейки матки коровы и в лишенную блестящей оболочки яйцеклетку хомяка, они еще недостаточно стандартизованы, чтобы применяться в широкой практике.

Содержание ФСГ в плазме.

Содержание ФСГ в плазме, определяемое специфическим радиоиммунологическим методом, обнаруживает обратную корреляцию со сперматогенезом. У здоровых взрослых мужчин содержание ФСГ в плазме в среднем составляет 102±55 нг/мл (55 - стандартное отклонение), т. е. колеблется в пределах 5-20 мМЕ/мл. У мужчин с интактной гипоталамо-гипофизарной системой при тяжелом повреждении зародышевого эпителия уровень ФСГ возрастает.

Биопсия яичек.

В отдельных случаях олигоспермии и азооспермии биопсия яичек позволяет уточнить диагноз и оценить возможность терапии, например, отсутствие патологии в биоптате и нормальное содержание ФСГ у мужчин с азооспермией указывает на закупорку семявыносящего протока, которую можно попытаться устранить хирургическим путем. Культивирование биопсийного материала с последующим анализом кариотипа необходимо для идентификации тех случаев синдрома Клайнфелтера, обусловленного хромосомным мозаицизмом, при которых нарушение локализуется в яичках. После биопсии яичек часто наблюдается временное уменьшение числа сперматозоидов, но длительных отрицательных последствий эта процедура не имеет.

Эстрогенная функция

Осмотр молочных желез.

Увеличение молочных желез (гинекомастия) - наиболее характерный признак феминизации у мужчин. Увеличение молочных желез у мужчин обусловливается пролиферацией железистой ткани. Для выявления гинекомастии больного нужно обследовать в положении сидя, сжимая железистую ткань пальцами. Попытки нащупать эту ткань ладонью, когда больной находится в положении лежа, могут не дать результата на ранних стадиях или при незначительном увеличении молочных желез. У тучных мужчин нужно стараться определить края железистой ткани, отграничивающие ее от жировой ткани грудной стенки.

Содержание эстрогенов в плазме.

У здоровых мужчин большая часть эстрадиола и весь эстрон образуются в результате ароматизации андрогенов плазмы вне яичек. В норме содержание эстрадиола в плазме обычно не достигает 50 пг/мл; эстрона несколько больше, но, как правило, не превышает 80 пг/мл. Повышенное образование эстрогенов и увеличение их содержания в плазме может быть следствием повышения концентрации предшественников (при заболеваниях печени или надпочечников), усиления периферической ароматизации (при ожирении) или увеличения их продукции тестикулами (опухоли яичек или резистентность к андрогенам).

Стадии нормального функционирования яичек.

Половую жизнь мужчины можно разделить на стадии в соответствии с уровнем тестостерона в плазме. У зародыша мужского пола образование тестостерона начинается примерно на 7-й неделе беременности. Вскоре содержание тестостерона в плазме достигает высокого уровня, который на поздних сроках беременности снижается, и к моменту рождения плода концентрация тестостерона в плазме у мальчиков лишь незначительно выше, чем у девочек. После рождения содержание тестостерона у мальчиков начинает быстро повышаться, остается на этом уровне примерно в течение 3 мес и понижается к годовалому возрасту. Затем до наступления пубертата концентрация гормона удерживается на низком уровне (у мальчиков несколько выше, чем у девочек), а потом у мальчиков начинает возрастать, достигая нормы взрослого мужчины примерно к 17 годам. У взрослых лиц средний уровень тестостерона в плазме остается более или менее постоянным до 60 лет, в последующем постепенно снижаясь. Число сперматозоидов, достаточное для размножения, достигается только на третьей, или «зрелой», стадии половой жизни мужчины. Физиологическое значение функции тестикул, равно как и патологические последствия ее нарушения, неодинаковы в зависимости от возраста. Роль неонатального всплеска образования тестостерона в течение первого года жизни остается неясной. Основное внимание в этой главе уделяется патофизиологии яичек в пубертатном возрасте, зрелости и старости.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского