Ульцерогенная островково-клеточная опухоль (синдром 3оллингера-Эллисона, гастринома).
Дэниел У. Фостер, Артур Г. Рубинштейн (Daniel W. Foster, Arthur H. Rubinstein)
Это, по-видимому, наиболее распространенная опухоль, секретирующая не инсулин, а другие гормоны. Клиническая картина характеризуется стойкими симптомами язвенной болезни, гиперсекрецией соляной кислоты и диарей (водная или следствие стеатореи). Часто возникают осложнения в виде перфорации язвы и кровотечения. При рентгеноскопии видны заполнение желудка жидкостью и грубые складки слизистой оболочки. Язва может занимать атипичное положение, располагаясь во второй или третьей трети двенадцатиперстной кишки. У одного больного одновременно может быть несколько язв. Возникновение язвенной болезни у лиц очень молодого или преклонного возраста всегда должно наводить на мысль о синдроме Золлингера-Эллисона. Сопутствующие эндокринные нарушения, свойственные синдрому МЭН I, имеются у половины больных и в высоком проценте случаев у ближайших родственников. Чаще всего синдром сопровождается гиперкальциемией, обусловленной аденомой околощитовидных желез. Необходимо тщательно изучить семейный анамнез с целью выявления случаев гипогликемии, почечнокаменной болезни и аденом гипофиза. Все ближайшие родственники больного с гастриномой должны быть обследованы. Указанием на наличие множественной эндокринной неоплазии могут быть множественные липомы. Обследование должно включать КТ-сканирование гипофиза и определение стимулированного уровня гастрина, а также кортизола, пролактина, кальция и фосфора в сыворотке крови. Если выявлена гиперкальциемия, следует завершить обследование больного на гиперпаратиреоз. Если симптомов, указывающих на гипогликемию, нет, инсулиному искать не надо. Чаще всего предпринимают тотальную гастрэк-томию с последующим лечением блокаторами гистаминовых Н-2 рецепторов (циметидин или ранитидин). Некоторые специалисты считают, что гастрэктомия не показана и столь же хорошие результаты можно получить с помощью ваготомии в сочетании с блокаторами Н-2 рецепторов.
Островково клеточная опухоль, сопровождающаяся диарее и (випома).
Синдром, обусловленный этими опухолями, называют панкреатической холерой, синдромом водной диареи и синдромом ВДГА (водная диарея, гипокалиемия и ахлоргидрия - основные клинические проявления). Секреция желудочной кислоты в базальном состоянии может быть сниженной, а не полностью отсутствовать и сохранять способность к повышению при стимуляции гистамином. Примерно у 2/3. больных выявляют гиперкальциемию и у половины - гипергликемию. Желчный пузырь расширен. Секреторная диарея нередко бывает профузной и может вызывать шок и анурию. Понос часто возникает по ночам и сохраняется в период воздержания от пищи. Гипокалиемия достигает угрожающей жизни степени. Характерен метаболический ацидоз, связанный, вероятно, с потерей бикарбоната, но, возможно, и с уменьшением объема жидкости. Примерно у 20% больных отмечаются приливы.
Вопрос о гормональной причине синдрома вызывает много разногласий. Вначале главным виновником считали секретин, но затем появились сообщения о связи островковоклеточных опухолей, вызывающих диарею, с вазоактивным интестинальным полипептидом (ВИП), панкреатическим полипептидом человека, желудочным ингибиторным полипептидом и простагландинами. В настоящее время считается, что в большинстве случаев основным патогенетическим фактором служит ВИП. Обоснованность этой точки зрения возрастает в свете доказанной способности ВИП вызывать не только секреторную диарею, но и гипергликемию и гиперкальциемию. Таким образом, весь синдром может обусловливаться эффектами одного гормона. После удаления опухоли поджелудочной железы гиперкальциемия обычно исчезает, и в большинстве случаев она не связана с сопутствующим гиперпаратиреозом.
Чтобы установить диагноз, необходимо убедиться в наличии секреторной диареи, опухоли поджелудочной железы и повышении уровня ВИП в плазме крови при повторных определениях. Секреторную диарею можно, как правило, исключить, если объем стула не достигает 750 мл в сутки. Эти опухоли обычно бывают больших размеров, чем другие островково-клеточные аденомы, и поэтому их легче обнаружить с помощью КТ-сканирования или ультразвукового исследования.
Лечение заключается в хирургическом удалении опухоли после восстановления водного и электролитного баланса. Иногда стул несколько нормализуется под влиянием стероидов, но их следует применять только при опасности для жизни больного, несмотря на консервативные мероприятия предоперационной подготовки. При полном удалении опухоли понос прекращается, а секреция желудочной кислоты и концентрация калия нормализуются. При неоперабельной опухоли могут помочь аналоги соматостатина.
Глюкагонома.
Глюкагономы, среди которых большинство злокачественных и метастазирующих, вызывают отчетливые повреждения кожи (некролитическая мигрирующая эритема) лица, нижней части живота, промежности, ягодиц или дистальных отделов конечностей. Характерны множественные струпья, чешуйчатые пятна и папулы, иногда пустулы, вялые пузыри и распространенная эритема. Часто отмечают глоссит, стоматит и афты в углах рта. Болезнь протекает со спонтанными обострениями и ремиссиями, причем после заживления поражений остается гиперпигментация кожи. Больные худеют. У многих регистрируют нормохромную нормоцитарную анемию, повышенную концентрацию глюкозы в крови натощак или нарушение теста толерантности к глюкозе. Уровень аминокислот в плазме снижен, и иногда появляется гипохолестеринемия. Несмотря на нормальное содержание в плазме свободных жирных кислот, уровень кетоновых тел может быть повышенным. Повышается уровень глюкагона в плазме (в 5-10 раз выше нормы), нарушаются его реакции на некоторые провокационные тесты. Интересно, что у четырех ближайших родственников больного с доказанной глюкагономой, у которых не было никаких клинических симптомов, отмечали постоянно повышенную концентрацию глюкагона и нарушение его реакции на подавление глюкозой и стимуляцию аргинином. Синдром наследовался, очевидно, по аутосомно-доминантному типу. Имелись ли у этих родственных мелкие (невыявляемые) аденомы или дефект а-клеток был лишь функциональным без неопластического перерождения, неизвестно. Сообщалось также об обнаружении глюкагоном в семье с множественной эндокринной неоплазией I типа.
Лечение при глюкагономе состоит в хирургическом удалении опухоли.
Химиотерапия метастазирующей опухоли не дает удовлетворительных результатов. В эксперименте пытались применять длительно действующий аналог соматостатина, который может оказаться полезным и в клинической практике.
Соматостатинома.
Секреция соматостатина островковоклеточными опухолями вызывает синдром, включающий диспепсию, понос, снижение массы тела, холелитиаз с растяжением желчного пузыря, легкую гипергликемию, анемию и гипохлоргидрию. Могут наблюдаться стеаторея и боли в животе. Ко времени постановки диагноза обычно имеются не только опухоли в поджелудочной железе, но и метастазы в печени. Поскольку соматостатиномы часто продуцируют и другие гормоны, у некоторых больных могут отмечаться гипогликемия, приливы или синдром Кушинга. Диагностика основана на обнаружении высокого уровня соматостатина в плазме при наличии опухоли в поджелудочной железе. Кишечные соматостатиномы, которые гистологически представляют собой псаммоматозные опухоли, не выделяют соматостатин в плазму. Лечение заключается в хирургическом удалении опухоли. Если ее невозможно полностью резецировать, проводят операцию для уменьшения массы опухоли.
Синдром Кушинга.
Продукция адренокортикотропного гормона (АКТГ) островково-клеточными опухолями поджелудочной железы сопровождается менее тяжелыми клиническими проявлениями, чем это характерно для других форм эктопического синдрома Кушинга. На эктопическую продукцию АКТГ указывает пигментация. Иногда опухоль вырабатывает не АКТГ, а кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). Такие опухоли часто продуцируют одновременно несколько гормонов (инсулин, гастрин, серотонин). Дифференциальная диагностика между одной островковоклеточной опухолью, продуцирующей множество гормонов, и синдромом множественной эндокринной неоплазии, при котором имеются две и более аденомы, каждая из которых секретирует по одному гормону, представляет значительные трудности.
Карциноидный синдром.
Секреция островково-клеточной опухолью серотонина сопровождается поносом, приливами и тахикардией, но не астмой. У некоторых больных симптомы опухоли, вызывающей диарею, могут быть обусловлены в основном секрецией вазоактивного интестинального полипептида, а серотонин просто является вторым гормоном, синтезируемым смешанной аденомой.
Общие принципы лечения.
Целесообразно сделать краткие замечания по поводу лечения больных. Не всегда ясно, какой вид лечения будет лучшим, особенно при наличии метастазов в печени.
Разумный подход к больным со всеми типами опухолей, кроме гастриномы (этим пациентам, как отмечалось выше, требуются гастрэктомия или ваготомия), заключается в следующем:
1) резекция всех первичных опухолей;
2) резекция всех первичных опухолей с последующей частичной гепатэктомией, если в печени найдены метастазы;
3) использование в неоперабельных случаях или в предоперационной подготовке, если необходимо улучшить состояние больного, антисекреторных средств. К ним относятся антагонисты Н-2 рецепторов при гастриноме и аналоги соматостатина при випоме и глюкагономе (соматостатин, вероятно, следует пытаться применять при всех формах, сопровождающихся поносом);
4) химиотерапию применять лишь в крайнем случае.
T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского