Опухоли легких

Джон Д. Минна (John D. Minna)

В 1984 г. в США рак легкого был диагностирован у 96000 мужчин и у 43 000 женщин, многие из которых умерли в течение первого года от начала заболевания. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу 55-65 лет. Рак легкого занимает у мужчин первое, а у женщин - второе место среди причин смерти от злокачественных новообразований. Летальность в группе больных раком легкого среди лиц обоего пола удваивается каждые 15 лет.

К моменту установления диагноза лишь у 20% пациентов имеет место локальная (ограниченная) форма заболевания; у 25% больных в процесс вовлекаются регионарные лимфатические узлы, а 55% имеют отдаленные метастазы.

Даже среди пациентов с предположительно локализованной формой заболевания 5-летняя выживаемость у мужчин составляет 30%, а у женщин - 50%, причем эти показатели не претерпели существенных изменений за последние 20 лет. Таким образом, рак легкого представляет собой общемедицинскую проблему и характеризуется в целом неблагоприятным прогнозом.

Патология.

Гистологическая классификация рака легкого, используемая в настоящее время, была разработана в 1977 г. группой экспертов ВОЗ. Более 95% всех случаев заболевания представлены следующими четырьмя морфологическими типами опухолей. Это плоскоклеточный, или эпидермоидный, рак; мелкоклеточный (овсяно-клеточный) рак; аденокарцинома (включая и бронхиолоальвеолярный рак легкого) и крупноклеточный (крупноклеточный анаплазированный) рак легкого. Поскольку отдельные морфологические типы первичной бронхогенной карциномы характеризуются известными особенностями клинического течения, различиями в чувствительности к лечению, точный гистологический диагноз является обязательным и необходимым условием при выборе адекватного лечения.

Классификация злокачественных плевролегочных новообразований, разработанная Всемирной организацией здравоохранения

Эпидермоидный (плоскоклеточный) рак

Мелкоклеточный рак (включая фузиформный, полигональный, лимфоцитоподобный и другие гистологические типы)

Аденокарцинома (включая ацинарный, папиллярный, бронхиолоальвеолярный типы)

Крупноклеточный рак (включая солидные опухоли с наличием или отсутствием муцина, гигантоклеточные и светлоклеточные опухоли)

Сочетание эпидермоидного рака и аденокарциномы

Карциноид

Опухоли бронхиальных желез (включая цилиндромы и слизеобразующий плоскоклеточный рак)

Папиллярные опухоли покровного эпителия

«Смешанноклеточные» опухоли и карциносаркомы

Саркомы

Неклассифицируемые опухоли

Мезотелиомы (включая локализованную и диффузную формы)

Меланомы

В целом же выбор лечебной тактики предполагает подразделение рака легкого на две большие группы - мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого (последний включает в себя следующие морфологические типы опухоли: эпидермоидная, крупноклеточная, аденокарцинома, в том числе и бронхиолоальвеолярный рак, и «смешанноклеточная»).

Как правило, ввиду раннего метастазирования при мелкоклеточном раке легкого хирургическое лечение имеет ограниченное применение, а предпочтение отдается химиотерапии и лучевой терапии; при немелкоклеточном раке легкого, напротив, терапией выбора является хирургическое лечение и/или лучевая терапия.

Эпидермоидный рак - наиболее часто диагностируемый гистологический тип злокачественных новообразований легких у мужчин, тогда как аденокарцицому чаще выявляют у женщин. Более 90% больных раком легкого - курильщики, в тех же редких случаях, когда бронхогенную карциному диагностируют у некурящего, она, как правило, оказывается аденокарциномой. Однако если у курильщика обнаруживают железистую опухоль легкого, то это требует исключения иной первичной локализации злокачественного новообразования и прежде всего рака груди. Эпидермоидный и мелкоклеточный рак легкого обычно располагается центрально и характеризуется эндобронхиальным ростом, тогда как аденокарциноме и крупноклеточному раку более свойственна периферическая локализация. Полостные формы рака легкого (как правило, речь идет об эпидермоидном и крупноклеточном типах) встречаются в 20-30% случаев. Бронхиолоальвеолярный рак может манифестировать солидным опухолевым образованием либо мультинодулярной диссеминацией или «нежной» многофокусной инфильтрацией легочной ткани.

Распространенность, частота метастазирования и показатели резектабельности основных морфологических типов рака легкого

В данную рубрику были включены больные, подвергнувшиеся радикальному оперативному вмешательству и умершие в течение последующих 30 дней от причин, не связанных с раком легкого.

² AJC - Американский объединенный противораковый комитет; этот показатель характеризует частоту проведения радикальных оперативных вмешательств.

Этиология.

В качестве наиболее вероятной причины большинства случаев рака легкого рассматривают табакокурение; при этом одним из наиболее карциногенных веществ в составе табачного дыма считают бензпирен. Существует отчетливая взаимосвязь между показателями летальности в группе больных раком легкого и числом выкуриваемых сигарет (последнее обычно выражается в числе пачек сигарет, выкуриваемых в течение 1 года). Риск развития рака легкого у выкуривающего до 2 пачек сигарет в сутки в течение 20 лет в сравнении с некурящим возрастает в б-7 раз. В противоположность этому, вероятность развития рака легкого отчетливо уменьшается при отказе от курения, но тем не менее она не достигает таковой у некурящих. Возрастающая распространенность рака легкого среди женщин также связывается со все большим их пристрастием к табакокурению. Наряду с курением карциногенным эффектом обладают также промышленное и атмосферное загрязнение. Следует заметить, что периферическая аденокарцинома чаще развивается на почве пневмофиброза у лиц с хроническими воспалительными заболеваниями легких, хроническим интерстициальным легочным фиброзом или склеродермией. В ходе проведения медико-генетических исследований у больных раком легкого удалось обнаружить активированные онкогены в опухолевых клетках. Эти онкогены представляют собой точечные мутации в специфическом коде ras-онкогенов (Н, К и N-ras гены) и обнаруживаются у 15% больных с различными гистологическими типами рака легкого. Амплификация семейства тус-онкогенов (С, N и L-myc гены) характер на прежде всего для мелкоклеточного рака легкого. В этой связи в будущем весьма перспективным будет представляться воздействие на экспрессивность и функциональную активность этих онкогенов с целью профилактики и лечения рака легкого.

Сравнительная характеристика мелкоклеточного и немелко-клеточного рака легкого

Клинические проявления рака легкого

Патоморфологически рак легкого эволюционирует с атипии эпителиальных клеток бронхов до рака in situ. Эти изменения предшествуют клинической манифестации заболевания и могут быть выявлены лишь при цитологическом исследовании мокроты, бронхиальных смывов или в ходе гистологического изучения биоптатов легочной ткани. Проявления рака легкого весьма разнообразны: это увеличивающееся в размерах очаговое образование в легких, видимое при динамической рентгенографии органов грудной клетки; симптомы сдавления и обструкции прилежащих к опухоли органов и тканей; увеличение регионарных лимфатических узлов при лимфогенном распространении процесса; наличие отдаленных метастазов вследствие гематогенной диссеминации; различные паранеопластические синдромы, обусловленные секрецией опухолевыми клетками гормонально-активных веществ. Очевидно, что выявление всех возможных опухолезависимых проявлений заболевания, безусловно, важно как для выработки адекватной лечебной тактики, так и для прогностической оценки.

Если исключить результаты массовых скрининговых исследований, то окажется, что у 5-15% больных рак легкого протекает клинически бессимптомно, обнаруживаясь обычно при «случайной» рентгенографии органов грудной клетки. Вместе с тем основная масса пациентов предъявляют те или иные жалобы. Так, при центральном расположении эндобронхиально растущей опухоли в картине болезни на первый план выходят кашель, кровохарканье, шумное, свистящее дыхание, в том числе и стридорозное, одышка, явления вторичной пневмонии (лихорадка, продуктивный кашель). При периферической локализации рака легкого больного могут беспокоить торакодинии (вследствие вовлечения в патологический процесс плевры, грудной стенки), кашель, одышка, обусловленная рестриктивными вентиляционными расстройствами; изредка вследствие кавитации опухолевого образования развивается симптоматика легочного абсцесса.

Клинические проявления опухоли при ее лимфогенном распространении или прорастании близлежащих структур могут быть представлены сдавлением пищевода с явлениями дисфагии, обструкцией трахеи, параличом возвратного гортанного нерва с появлением хриплого голоса, параличом диафрагмального нерва с элевацией купола диафрагмы и присоединением одышки, поражением симпатического нерва и развитием синдрома Горнера. При опухоли Панкоста (речь здесь идет, как правило, об эпидермоидной форме рака, локализующегося в области верхушки легкого) с вовлечением в процесс 8-го шейного и 1-2-го грудных нервов наблюдаются интенсивные боли в плече на стороне поражения с иррадиацией в предплечье и кисть; нередко одновременно на рентгенограмме удается выявить признаки деструкции I и II ребер. Часто синдромы Горнера и Панкоста сочетаются у одного больного. Лимфогенное распространение рака легкого с поражением регионарных лимфатических узлов может привести к развитию синдрома верхней полой вены, клинически манифестирующего перикардиальным выпотом (способным привести даже к тампонаде сердца), аритмиями, сердечной недостаточностью. Опухолевая обструкция лимфатических путей характеризуется появлением плеврального выпота. Лимфогенная диссеминация в самих легких проявляется гипоксемией и одышкой. В дополнение к этому следует заметить, что при бронхиолоальвеолярном раке, характеризующемся трансбронхиальным ростом с распространением опухолевой ткани на поверхность альвеол, наблюдаются признаки дыхательной недостаточности (одышка, гипоксемия) и выделение больших количеств мокроты (бронхорея).

Экстраторакальное метастазирование при аутопсии удается подтвердить у 50% больных с эпидермоидным раком и более чем у 95% больных с мелкоклеточным раком легкого. Эти же исследования свидетельствуют, что при гематогенной диссеминации рака легкого фактически может поражаться любой орган. В этой связи у значительной части больных лечение в сущности приобретает паллиативный характер. В этом контексте наибольшее клиническое значение имеют метастазирование в головной мозг с развитием соответствующей неврологической симптоматики, метастазы в кости, сопровождающиеся упорными болями и патологическими переломами, метастазы в костный мозг, проявляющие себя цитопенией и бластемией; метастазы в печень, характеризующиеся изменениями сывороточной гепатограммы, анорексией, билиарной обструкцией и болевым синдромом; метастазы в надключичные и особенно подмышечные и паховые лимфатические узлы, которые становятся болезненными и иногда изъязвляются; и, наконец, эпидуральные и/или костные метастазы с компрессией спинного мозга.

Паранеопластические синдромы достаточно часто наблюдаются у больных раком легкого уже в дебюте заболевания или оказываются клиническим признаком рецидива опухоли. Кроме того, Паранеопластические синдромы нередко симулируют метастатическую болезнь, вынуждая проводить паллиативную терапию там, где возможно было проведение радикального лечения. Нередко в случаях успешного лечения по поводу первичной опухоли Паранеопластические синдромы подвергаются обратному развитию. В ряде клинических ситуаций патофизиология паранеопластических синдромов извест на - здесь речь идет прежде всего о гормонально-активных веществах, продуцируемых опухолевыми клетками. Однако патогенез большей части паранеопластических реакций так и остается неясным. Такие, в частности, системные проявления рака легкого, как анорексия, кахексия, снижение массы тела (у 30% больных), лихорадка (20% больных), супрессия иммунитета, относятся к числу паранеопластических синдромов неясной природы.

Эндокринные синдромы, диагностируемые у 12% больных раком легкого и имеющие наиболее определенное патогенетическое обоснование, включают гиперкальциемию и гипофосфатемию вследствие эктопической продукции паратиреоидного гормона при эпидермоидном раке легкого; гипонатриемию на почве секреции антидиуретического гормона при мелкоклеточном раке легкого; синдром Кушинга как результат эктопической секреции АКТГ при мелкоклеточном раке легкого. Поражения соединительной ткани костей характеризуются булавовидным утолщением ногтевых фаланг пальцев кистей (синдром «барабанных палочек»), встречающимся у 30% больных, обычно при немелкоклеточном раке легкого, и гипертрофической легочной остеоартропатией, наблюдающейся у 1-10% больных, как правило, с аденокарциномой и сопровождающейся локальной болезненностью, отечностью, снижением чувствительности, а также патологическими включениями радиофармпрепарата при сцинтиграфии костей скелета. Неврологические нарушения встречаются редко (около 1% от числа всех больных раком легкого): это наблюдаемый при мелкоклеточном раке легкого миастенический синдром Eaton- Lambert; периферическая нейропатия; подострая дегенерация головного мозга; кортикальная дегенерация и полимиозит. Коагулологические, тромботические и гематологические нарушения встречаются при раке легкого в 1-8% случаев и характеризуются мигрирующим тромбофлебитом (синдром Труссо), небактериальным (марантический) тромботическим эндокардитом, осложняющимся артериальной эмболизацией; синдромом диссеминированного внутри-сосудистого свертывания с повышенной кровоточивостью; анемией, гранулоцитозом, бластемией. Поражения кожи и почек относительно редки (не более 1% случаев) и проявляются дерматомиозитом, папиллярно-пигментной дистрофией кожи и нефротическим синдромом, гломерулонефритом соответственно.

Диагностика рака легкого

Ранняя диагностика.

Скрининговые обследования лиц из группы повышенного риска развития рака легкого (мужчины в возрасте старше 45 лет, выкуривающие в сутки более 40 сигарет) с изучением цитограммы мокроты и рентгенографией органов грудной клетки каждые 4 мес позволяют выявить заболевание в 4-8 случаях на 1000 обследуемых; существенно при этом, что среди них преобладают лица с бессимптомным дебютом бронхогенной карциномы. Как показывают проспективные исследования, ежегодно в группе повышенного риска из 1000 обследуемых выявляют 4 новых случая болезни. При этом первичная диагностика рака легкого осуществлялась рентгенологически в 72% случаев, по результатам цитологического исследования мокроты - в 20% случаев, а по результатам обоих методов исследования - в 6% случаев. Для этой «скрининговой» популяции больных раком легкого клинически бессимптомный дебют болезни был подтвержден в 90% наблюдений; в 62% случаев имелась возможность радикального хирургического лечения, что, по данным AJC, характеризуется 5-летней выживаемостью 45% больных.

Учитывая тот факт, что летальность в «скрининговой» группе больных раком легкого оказывается существенно меньшей, чем в «нескрининговой», представляется оправданным проведение углубленного обследования всех лиц с высокими факторами риска первичных злокачественных опухолей легких.

Гистологическая верификация рака легкого.

Анализ жалоб, клинических симптомов, результатов скринингового исследования позволяют лишь предположительно высказаться о наличии рака легкого; обязательным при этом является морфологическая диагностика злокачественного новообразования, ибо именно от гистологического типа опухоли зависит лечебная тактика. В этой связи уже на начальном этапе обследования необходимо получить опухолевую ткань для проведения углубленной гистологической диагностики. Важно заметить, что по результатам только лишь цитологического исследования порой бывает весьма сложно дифференцировать мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого. Вот почему цитологическое исследование промывных вод бронхов или аспиратов легочной ткани при проведении пункционной биопсии может быть «зарезервировано» лишь для лиц с высокими факторами риска развития рака легкого или пациентов с рецидивом опухоли после проведенной инициальной терапии. Опухолевая ткань (для адекватного гистологического анализа) может быть получена в ходе хирургической резекции участка легкого, при проведении эндобронхиальной или трансбронхиальной биопсии с помощью фибробронхоскопа, при биопсии лимфатического узла в ходе медиастиноскопии, при чрескожной биопсии увеличенного периферического лимфатического узла, мягкотканных образований, зоны костной деструкции, при биопсии костного мозга или плевральных наложений и иногда при проведении плевральной пункции, когда в злокачественном плевральном выпоте обнаруживаются многоклеточные комплексы.

Классификация.

Характеристика рака легкого предполагает, с одной стороны, указание на анатомическую локализацию опухоли и, с другой, оценку функционального состояния пациента с учетом переносимости возможных видов противоопухолевого лечения. Так, например, при немелкоклеточном раке легкого основным представляется решение вопроса о радикальном хирургическом лечении в ходе стандартного оперативного вмешательства (лобэктомия, пневмонэктомия), что определяется локализацией опухоли («резектабельность») и переносимостью пациентом планируемого оперативного вмешательства с учетом его кардиопульмонального статуса.

Немелкоклеточный рак легкого.

В случаях немелкоклеточного рака легкого используется классификация TNM (Т - первичная опухоль с характеристикой ее размеров; N - интактные или вовлеченные в патологический процесс регионарные лимфатические узлы; М - наличие или отсутствие отдаленных метастазов), предложенная AJC. Различные комбинации Т, N и М формируют соответствующие стадии заболевания (I, II, III); отдельно рассматривается так называемый оккультный рак легкого: его выделили на основании цитологического обнаружения опухолевых клеток при отсутствии других инструментальных подтверждений бронхогенной карциномы.

Мелкоклеточный рак легкого.

В отношении этого гистологического типа рака легкого используют обычно двухступенчатую классификацию.

TNM-классификация рака легкого

Первичная опухоль (Т)

ТХ - оккультный рак легкого, диагностируемый лишь в ходе цитологического исследования бронхиальных смывов (мокроты), но невидимый при рентгенологическом и бронхоскопическом исследованиях

Т1 -опухоль диаметром менее 3 см, окруженная легочной тканью или висцеральной плеврой при отсутствии инвазивного роста проксимальнее долевого бронха (по данным бронхоскопии)

Т2 - опухоль диаметром 3 см или опухоль любого размера, осложнившаяся развитием ателектаза или пневмонита, распространяющаяся на корень легкого, при отсутствии плеврального выпота; по данным бронхоскопии, проксимальный край опухоли располагается не менее чем в 2 см от киля трахеи

Т3 - опухоль любого размера, непосредственно распространяющаяся на соседние анатомические структуры (париетальную плевру, грудную клетку, диафрагму, средостение), либо опухоль, располагающаяся менее чем в 2 см от киля трахеи; опухоль с сопутствующим ателектазом, пневмонитом всего легкого либо с плевральным выпотом, содержащим или не содержащим клетки злокачественного новообразования

Регионарные лимфатические узлы (N)'

N1 - нет данных о поражении прикорневых и медиастинальных лимфатических узлов

N1 -вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов корня легкого на стороне поражения

N2 - поражение медиастинальных лимфатических узлов (сюда же включаются случаи паралича голосовых связок, синдрома верхней полой вены, сдавления трахеи или пищевода, что указывает на метастатический характер поражения медиастинальных лимфатических узлов)

Отдаленные метастазы (М)

МО - отсутствие отдаленных метастазов

M1 -имеются отдаленные метастазы специфической локализации (например, метастатическое поражение головного мозга)

¹ Для более четкого планирования объема хирургического вмешательства и адекватного послеоперационного прогноза AJC рекомендует выделять более детальные градации при поражении прикорневых (N1) и медиастинальных лимфатических узлов. Так, в частности, в рубрику N1 рекомендуется включать пораженные внутрилегочные (лобарные и сегментарные) лимфатические узлы на стороне поражения (ипсилатеральные). При вовлечении в патологический процесс паратрахеальных и перибронхиальных лимфатических узлов (слева) и трахеобронхиальных лимфатических узлов (справа), обозначаемых как N1 или N2, прогноз неопределенный. Поражение же остальных групп внутригрудных лимфатических узлов обозначается как N2. С практических позиций вопрос о резекции вовлеченных в опухолевый процесс лимфатических узлов (N1 или N2) решается непосредственно в ходе торакотомии.

Принято выделять ограниченную, или локализованную, стадию (около 40% всех случаев мелкоклеточного рака легкого), определяемую как опухолевое поражение легкого в пределах одного гемиторакса, включая метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, в том числе медиастинальных, прикорневых контралатерального легкого, а также надключичных лимфатических узлов на стороне поражения, и распространенную стадию мелкоклеточного рака легкого (около б0% всех случаев заболевания). Помимо этого, к характеристике локализованной стадии следует отнести и переносимость планируемого лучевого лечения. Так, в частности, вовлечение контра-латеральных надключичных лимфатических узлов, поражение возвратного гортанного нерва, развитие синдрома верхней полой вены не создают серьезных препятствий для лучевой терапии, позволяя отнести все эти клинические ситуации в рубрику локализованной стадии мелкоклеточного рака легкого. Напротив, тампонада сердца, злокачественный плевральный выпот, двустороннее паренхиматозное поражение легких исключают возможность проведения лучевой терапии, т. е. речь идет о распространенной стадии мелкоклеточного рака легкого.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского