Болезнь Ходжкина

Винсент Г. ДеВита, Джон Е. Ултман

Дифференциальная диагностика.

У лиц молодого возраста аденопатия чаще бывает обусловлена инфекциями, сопровождающимися лихорадочным состоянием и головной болью, или фарингитом. Нередко она определяется при инфекционном мононуклеозе, вирусных синдромах или токсоплазмозе. У лиц более старшего возраста лимфатические узлы могут увеличиваться при локальных формах рака в области головы и шеи. Требуется биопсия любого лимфатического узла, диаметр которого превышает 1 см и который не регрессирует в течение 6 нед.

Увеличение лимфатических узлов средостения и ворот легких следует дифференцировать от саркоидоза, при котором почти всегда в процесс вовлекаются симметричные лимфатические узлы ворот легких, а также от синдрома Лефгрена и первичного туберкулеза. Для последнего, как и для болезни Ходжкина, типично одностороннее увеличение лимфатических узлов ворот легких, сопровождающееся, однако, деструктивными инфекционными изменениями в легких. Лимфатические узлы средостения при этом обычно не увеличиваются. У лиц пожилого возраста при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность первичной опухоли легкого и средостения, особенно овсяноклеточной и эпидермоидного рака. За болезнь Ходжкина можно принять реактивный медиастинит и увеличение лимфатических узлов ворот легких при гистоплазмозе, поскольку у лиц молодого возраста заболевание не сопровождается выраженной клинической симптоматикой. Подобная ошибка часто бывает при обследовании больного, проживающего в регионе, эндемичном по гистоплазмозу. При гистоплазматическом медиастините в процесс часто вовлекается пищевод. Его можно заподозрить при указании в анамнезе на затрудненное глотание. Диагноз подтверждается изменениями, выявляемыми при рентгенологическом исследовании пищевода или обнаружении кальциноза лимфатических узлов. Их биопсия может осложниться кровотечением. Болезнь Ходжкина, протекающая под маской лихорадки неизвестного происхождения, так и может остаться недиагностированной, несмотря на тщательное обследование, пока больному не будет проведена диагностическая лапаротомия.

Диагностика и гистологические варианты опухоли.

Точная диагностика и классификация лимфомы возможны только на основании микроскопического исследования полученной при биопсии ткани. Цитологическое исследование пунктата лимфатического узла, хотя и позволяет в предположительной форме диагностировать лимфому, однако количество получаемой при этом ткани не дает возможности точно классифицировать заболевание, поэтому если ограничиться только этим методом исследования, то очень высока вероятность ошибочного диагноза. Впрочем, с помощью этого метода можно дифференцировать лимфому от реактивной гиперплазии лимфатических узлов. Кроме того, полученные клетки могут быть использованы для анализа реаранжировки генов, что позволяет отнести лимфому к Т- или В-клеточному типу. Даже опытные морфологи при изучении фиксированных срезов лимфатических узлов в 25 % случаев расходятся во мнении относительно классификации лимфомы, а в 6 % - относительно признаков озлокачествления в резецированной ткани. При подозрении на лимфому не следует ограничиваться только изучением замороженных срезов, так как незначительные повреждения ткани здорового лимфатического узла при этом могут имитировать злокачественные изменения. Однако в настоящее время в замороженных срезах с помощью панели моноклональных антител можно фенотипировать клетки, т. е. классифицировать их по принадлежности к Т- или В-ряду.

Болезнь Ходжкина занимает особое место среди злокачественных опухолей, так как опухоль при ней содержит в основном морфологически здоровую ткань, реактивные лимфоциты, плазматические клетки и фиброзную строму. Удается выявить лишь небольшое количество злокачественных клеток, так называемых клеток Штернберга-Рид. Очень редко удается диагностировать болезнь Ходжкина, не обнаружив эти клетки, хотя сами по себе они не патогномоничны для нее, поскольку сходные клеточные элементы выявляются при инфекционном мононуклеозе и раке молочной железы. Обнаружение в биоптатах костного мозга и печени мононуклеарных клеток Штернберга-Рид с крупным эозинофильным ядрышком свидетельствует о вовлечении в процесс этих тканей при уже распознанной болезни Ходжкина, тем не менее эти клетки в препаратах не могут служить основанием для диагностики первичного опухолевого процесса.

На основании гистологической классификации и темпов распространения опухоли, вероятно, во многих случаях можно предсказать, будет ли в дальнейшем диссеминировать явно локализованный очаг.

Иммунологические аномалии.

В 50-х годах настоящего столетия впервые было отмечено, что при болезни Ходжкина высока частота отрицательных кожных проб на целый ряд внутрикожных тест-антигенов. На основании результатов большинства исследований установлено, что при современных методах лечения иммунологический дефект не влияет на прогноз в конкретной стадии болезни. Это представляется очень важным, поскольку свидетельствует о том, что даже у больных почти с полностью подавленным иммунитетом иммунодепрессивные препараты (пока они оказывают тумороцидное действие) не вызывают нежелательных эффектов, что можно с полным основанием отнести и к другим онкологическим заболеваниям.

В настоящее время кожная проба с динитрохлорбензолом и культивирование in vitro лимфоцитов с митогеном (фитогемагглютинин, ФГА) позволяют диагностировать дефект функциональной активности Т-лимфоцитов уже на стадии I болезни Ходжкина. Результаты этих проб отражают сопутствующие болезни Ходжкина нарушения Т-системы иммунитета. Перманентная иммунная недостаточность в виде Т-лимфоцитопении и изменений функциональной активности Т-лимфоцитов сохраняется и после успешного завершения курсов химио- или лучевой терапии. Дефект Т-клеточного иммунитета сохраняется и у больных, в течение многих лет находящихся в состоянии полной ремиссии, чего не происходит у лиц с другими формами лимфом при тех же методах лечения.

Антителообразование у большинства больных не изменяется, хотя нарушения выработки антител могут быть обусловлены проводимым лечением. Комплексная лучевая и полихимиотерапия ослабляет первичный иммунный ответ на капсульный антиген Haemophilus influenzae типа В, особенно после спленэктомии. В результате учащаются случаи развития сепсиса, обусловленного Н. influenzae и другими инкапсулированными микроорганизмами, что свидетельствует о неэффективности пневмококковых вакцин у спленэктомированных больных. Вопрос об иммунизации пневмококковой вакциной следует рассматривать (несмотря на отсутствие данных об ее эффективности) еще до проведения лапаротомии со спленэктомией и начала лечения.

Гематологические аномалии.

При болезни Ходжкина возможна умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия на фоне уменьшения количества сывороточного железа и железосвязывающей способности сыворотки. В то же время количество железа в костномозговом депо увеличивается. Таким образом, красная кровь и обмен железа при болезни Ходжкина сходны с таковыми при других злокачественных опухолях. Почти 1 % больных на поздней стадии болезни выявляют гемолитическую анемию с положительной пробой Кумбса. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) обычно увеличена и может оказаться ценной при определении активности болезни. Впрочем, чувствительность этого теста весьма ограничена, так как СОЭ нормализуется еще до наступления ремиссии. В ремиссии определение СОЭ может помочь в раннем выявлении рецидива. При этом следует учитывать, что на протяжении одного года после окончания лучевой терапии СОЭ может оставаться ускоренной и при отсутствии признаков рецидивирующей опухоли. Ряд других более сложных и, как правило, дорогостоящих методов определения активности болезни не обеспечивает большей информацией по сравнению с СОЭ. Болезнь Ходжкина (особенно на фоне общей симптоматики) часто сопровождается лейкемоидной реакцией, которая может быть умеренной или выраженной. Число лейкоцитов может составить 67*10⁹/л, когда болезнь можно легко принять за хронический гранулоцитарный лейкоз. По мере успешного лечения лейкемоидная реакция разрешается. Нередко в периферической крови выявляют некоторую эозинофилию, особенно у больных, страдающих кожным зудом. Абсолютная лимфоцитопения (лейкоцитов менее 1*10⁹/л) обычно появляется на поздних стадиях болезни.

Морфологический анализ костного мозга, полученного с помощью пункции, менее ценен, чем гистологическое исследование биоптата, что, по-видимому, обусловлено формированием фиброза костного мозга и гранулем. В мазках костного мозга или гистологических срезах можно видеть увеличенное соотношение клеток белой и красной крови, нередко увеличенное число эозинофилов, однако ни то, ни другое не может быть основанием для диагностики опухолевого процесса в нем. Достоверным признаком вовлечения в процесс костного мозга служат только классические клетки Штернберга-Рид либо их мононуклеарная разновидность. Опухолевый процесс в костном мозге может быть ограниченным и диффузным. Нередко он сочетается с ретикулярным фиброзом, в некоторых случаях стирающим нормальную архитектонику костного мозга. Выраженный фиброз в отсутствие специфических клеток доказывает поражение костного мозга. Удивительно, что эффективное лечение химиопрепаратами (достижение ремиссии) часто сопровождается разрешением фиброза.

Отдельные клинические проблемы.

К частым осложнениям болезни Ходжкина относятся инфекции. По мере прогрессирования опухолевого процесса больные умирают обычно в результате осложнений, например дисфункции костного мозга, бактериемии или диссеминированных микозов. У больных в состоянии ремиссии в период между курсами химиотерапии могут образовываться инфильтраты в ткани легких вследствие инвазии пневмоцист, столь часто определяемой у больных СПИДом. Первые случаи пневмоцистной пневмонии были выявлены у взрослых, больных СПИДом, а позднее и у детей, больных лейкозом. При болезни Ходжкина отмечена склонность к криптококкозу, протекающему в форме менингита либо первичного легочного инфильтрата как в сочетании с менингитом, так и без него. Практически 20 % спленэктомированных больных и 10 % больных с неудалённой селезенкой заболевают опоясывающим лишаем. У большинства из них высыпания бывают единичными и разбросаны вне основных кожных элементов. При этих минимальных проявлениях генерализации процесса не требуется системного лечения.

К наиболее тяжелым острым осложнениям относится сдавление спинного мозга растущими опухолевыми массами, что обычно происходит при прогрессирующем процессе в случае неэффективности первичного лечения. Сдавление спинного мозга может быть обусловлено компрессией тела позвонка, что легко можно выявить при рентгенологическом или радиоизотопном исследовании. Возможно прорастание опухоли в эпидуральное пространство из забрюшинных лимфатических узлов со сдавлением как спинного мозга, так и питающих его сосудов. В диагностике повреждения спинного мозга, исходящего из забрюшинного пространства, может оказаться полезной компьютерная томография. Для диагностики очаговой денервации применима селективная электромиография, однако для подтверждения заинтересованности спинного мозга необходима миелография. Опухолевые массы иногда закупоривают просвет верхней полой вены, причем окклюзия ее может быть первоначальным проявлением болезни Ходжкина, а также появиться на поздней стадии, когда диагноз совершенно очевиден.

Определение стадии болезни.

Точно определить стадию болезни крайне важно для долгосрочного планирования лечения. При первичном обращении больного врач должен собрать подробный анамнез, провести тщательное физикальное обследование, обратить внимание на общие симптомы: повышение температуры тела, ночные поты, похудание. Уменьшение массы тела на 10 % и более при соблюдении обычной диеты, как правило, свидетельствует о тяжести процесса. Неблагоприятным признаком служат обильные поты в ночное время, поэтому им придается особое значение. Каждая из доступных групп лимфатических узлов должна быть тщательно обследована, при этом врача, который будет лечить больного в дальнейшем, следует поставить об этом в известность. Обращают внимание на размеры, форму и консистенцию узлов. Окружающие их лимфатические узлы также оказываются увеличенными за счет реактивной гиперплазии, особенно в области шеи. Из наиболее увеличенных узлов получают биоптат для исследования. Его получают не только из первично вовлеченных в процесс лимфатических узлов, но и из других, что необходимо для установления степени генерализации процесса. К сожалению, врачи-терапевты нередко пренебрегают непрямой ларингоскопией для обследования рото- и носоглотки, тогда как она совершенно необходима для установления поражения узлов кольца Вальдейера, хотя их вовлечение в процесс более типично для лимфоцитарных лимфом, чем для болезни Ходжкина. Вовлечение в процесс лимфатических узлов в области внутреннего надмыщелка плечевой кости также может свидетельствовать о лимфоцитарной лимфоме. Необходимо определить размеры печени и селезенки. Выявление пальпируемой селезенки при болезни Ходжкина имеет особое значение, так как спленомегалия в большинстве случаев отражает распространенность опухоли.

Клиническая классификация лимфом

К обязательному методу относится рентгенография органов грудной клетки. Если на рентгенограмме обнаруживают признаки патологии, то проводят компьютерную томографию всей грудной клетки с целью определения выраженности аденопатии в средостении и области ворот легких, а также выявления вовлечения в процесс легких на протяжении от лимфатических узлов ворот. При отсутствии медицинских противопоказаний следует провести нижнюю лимфографию. Иногда не удается получить заполнения рентгеноконтрастным веществом высоких забрюшинных лимфатических узлов, в этом случае дополнением к лимфографии забрюшинных лимфатических узлов служат компьютерная томография, а также ультразвуковое исследование. Вовлечение в процесс чаще всего можно определить при лимфографии, однако при появлении общей симптоматики прибегают к помощи рентгенологического и или радиоизотопного метода (ов) исследования скелета. Радиоизотопный метод более чувствителен в отношении выявления патологических очагов в костях.

Определение стадии лимфомы (необходимые диагностические методы)

1. Адекватная инцизионная биопсия с последующей оценкой гистологического препарата опытным гематологом

2. Детальный опрос больного с выяснением вопроса о лихорадочном состоянии и его продолжительности, потливости в ночное время без видимых причин и ее интенсивности, неспровоцированном зуде кожи, необъяснимом уменьшении массы тела

3. Детальное физикальное обследование; особое внимание уделяют всем группам лимфатических узлов, в том числе кольцу Вальдейера (непрямая ларингоскопия), определяются размеры печени и селезенки

4. Лабораторные методы исследования

Полный анализ крови, включая определение СОЭ

Определение активности сывороточной щелочной фосфатазы

Исследование функции почек

Исследование функции печени

5. Радиологические методы исследования

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки (в переднезадней и боковых проекциях)

Двусторонняя нижняя лимфография

Компьютерная томография органов брюшной полости в сочетании с ультразвуковым методом или без него

Обзорная рентгенография костей скелета, в том числе грудных и поясничных позвонков, костей таза, проксимальных отделов длинных трубчатых костей и любых участков болезненности в костях

Лечение.

В настоящее время более 70 % больных излечиваются при проведении им полихимиотерапии или сочетанного лечения. Из-за строгих требований, предъявляемых к формированию полей облучения и блокированию здоровых органов и тканей, лучевая терапия представляет собой одну из самых трудных задач для врача-радиолога. Лучевая терапия требует большого опыта, который невозможно приобрести при лечении всего нескольких больных в год, кроме того, для этого необходимо и специальное оборудование. Наиболее подходят для использования в клинической практике линейные ускорители, обеспечивающие высокую энергию пучка в пределах 4-8 МэВ. Киловольтажное оборудование в настоящее время более не используется, поскольку не обеспечивает адекватного воздействия. Допустимо использование установок с кобальтом-60, что, однако, связано с увеличением краевого воздействия за счет большего рассеивания лучевого пучка.

При проведении современных программ химиотерапии требуется соблюдение точных доз препаратов, которые при необходимости можно увеличивать или уменьшать с помощью специальной шкалы баллов, учитывая самые низкие показатели количества элементов крови перед началом лечения и их количество в день начала его очередного цикла. Для того чтобы лечение было безопасным, врач должен обладать определенным опытом лечения этих больных и использования противоопухолевых препаратов вообще, поэтому лечение в этих случаях нельзя доверять врачу не специалисту в этой области. Неопытный врач часто назначает меньшие, чем необходимо, дозы препаратов, исключает тот или другой препарат из схемы, не соблюдает строгой последовательности их использования внутри схемы, преждевременно прерывает курс лечения. Все это, безусловно, уменьшает вероятность излечения.

Невзирая на высокую эффективность современных методов лечения при болезни Ходжкина, они продолжают совершенствоваться. Клинические испытания направлены прежде всего на разработку более безопасных медикаментозных и лучевого методов, определения их роли как самостоятельных методов, так и в сочетании один с другим на разных стадиях болезни и при различных ее типах. Некоторые общие принципы, однако, можно считать вполне ясными. В настоящее время полагают, что наиболее верным служит либо только лучевой, либо только комбинированный медикаментозный метод. Выбор одного из них определяется стадией болезни. Сравнение результатов сочетанной (химио- и лучевая) терапии и раздельного использования этих методов лечения свидетельствует о том, что рецидивы после лучевого метода успешно купируются химиопрепаратами. При этом продолжительность жизни та же, что и у ранее не леченных больных с теми же стадиями болезни и гистологическими вариантами. Это означает, что для больных, леченных только с помощью облучения, может быть зарезервировано лечение химиопрепаратами, т. е. в случае рецидива после лучевой терапии им как бы дается повторный шанс на излечение.

Лучевая терапия в качестве дополнения к медикаментозной в III и IV стадиях болезни не вышла за рамки эксперимента. Все еще не доказано, что этот подход превышает по эффективности химиотерапию, но в то же время он сопровождается риском учащения поздних осложнений. До настоящего времени не подтверждена польза от дополнения комбинированной химиотерапии лучевым методом, однако интересны данные, полученные при локальном облучении и в сниженных дозах органов, вовлеченных в опухолевый процесс, между циклами химиотерапии.

Большое значение имеет и доза облучения, так как вероятность рецидива в пределах полей облучения обратно пропорциональна дозе и уменьшается примерно до 1% при очаговой дозе 44 Гр (4400 рад). Поскольку с помощью линейного ускорителя удается добиться адекватной геометрической определенности полей облучения с минимальным допуском на рассеянное облучение, то создается возможность осуществить облучение крупными полями с меньшим токсическим воздействием на костный мозг и меньшим воздействием рассеянного облучения на непораженные, но чувствительные к лучевому воздействию жизненно важные органы. Несмотря на применение защитных блоков и довольно четкие границы пучка лучей, рассеянное излучение на легкие нередко достигает 2 Гр (200 рад). Воздействию рассеянных лучей в сходных дозах подвергаются и яички при облучении нижних отделов живота, даже несмотря на применение протяженных защитных экранов.

Для лечения больных со всеми типами лимфом используют три варианта лучевого воздействия. При очаговом облучении лучи воздействуют только на опухолевые массы и минимально - на пограничные здоровые ткани. Мантиевидное облучение означает воздействие на шейные, подмышечные, медиастинальные, верхние околоаортальные и околоушные лимфатические узлы, как правило, в виде единого поля. Эту модификацию называют крупнопольным облучением. Для него при необходимости воздействия на забрюшинные лимфатические узлы формируется поле в виде перевернутой литеры «У», а если оно сочетается с мантиевидным облучением, то его называют облучением всех лимфатических узлов тела организма. Строго говоря, этот термин неправомочен, так как многие группы лимфатических узлов остаются вне полей облучения, поэтому более правильно называть этот вариант лучевой терапии облучением всех лимфатических узлов, расположенных по оси тела. Наибольшую трудность в лучевой терапии при болезни Ходжкина представляет разметка границы защитных блоков в областях локализации спинного мозга на противолежащих полях, шеи, сердца. При переоблучении зон перекрывания полей в дозах, достаточных для повреждения спинного мозга, возможно развитие лучевого миелита.

Монохимиотерапия в качестве основного метода при болезни Ходжкина в поздних стадиях практически не проводится. Четырехкомпонентная схема, состоящая из мустаргена, винкристина (онковин), преднизона и прокарбазина (МВПП), была предложена в качестве стандартной для лечения больных в III и IV стадиях. Она позволила добиться ремиссии у 80 % больных, причем у 63 % из них рецидивы не наступили в течение 20 лет после ее начала в результате проведения всего лишь 6 циклов лечения. Если же рецидив развивался, то в большинстве случаев в первые четыре года после начала ремиссии.

Для уменьшения токсичности препаратов, входящих в эту схему, сохранении их противоопухолевой активности были предложены разнообразные модификации с заменой того или другого компонента на сходный по действию препарат. Несмотря на то что преимущество модифицированных схем остается недоказанным, при особых обстоятельствах возможно их использование. Подробный обзор этих программ можно найти у DeVita и соавт. В настоящее время разработаны и параллельно с классической схемой лечения испытываются разнообразные сочетания химиопрепаратов, не вызывающие перекрестной резистентности. Это позволило выяснить, действительно ли чередование не вызывающих перекрестной резистентности сочетаний препаратов более эффективно при болезни Ходжкина на поздних стадиях, чем лучевая и полихимиотерапия. Вероятно, схема, включающая в себя адриамицин, блеомицин, винбластин и декарбазин (АБВД), столь же действенна, как и стандартная схема МВПП. Обнадеживающие результаты получены при совершенно новом подходе к лечению, заключающемуся в проведении гибридных полуциклов стандартной схемы МВПП и адриамицина, блеомицина и винбластина (МВПП-АБВ). В качестве «терапии спасения» при рецидивах после индуцированной стандартной схемой ремиссии или резистентности к ней прибегают к помощи других сочетаний уже известных и новых препаратов.

На результаты лечения в конкретной стадии болезни влияет целый ряд факторов. К ним можно отнести общую симптоматику или ее отсутствие и гистологический тип опухоли. Общая симптоматика усугубляет прогноз, так как само ее появление в целом отражает как больший объем опухолевых масс, так и большую скорость распространения процесса. Объем опухоли служит тем клиническим показателем, который очень трудно отразить в существующих клинических классификациях. Однако большие опухолевые массы в средостении, более четырех опухолевых узлов в селезенке и итоговую патоморфологическую стадию III2 относят к прогностически неблагоприятным признакам. Важен и гистологический тип опухоли. Так, например, для больных, леченных только с помощью облучения, нодулярный склероз считается прогностически благоприятным гистологическим вариантом. Вопрос о выборе метода лечения больных с большими опухолевыми массами в средостении, вовлечением в процесс ткани легких по продолжению с лимфатических узлов, четырьмя и более опухолевыми узлами в селезенке, а также находящихся в клинической и итоговой патоморфологической III2 стадии еще не решен; часто им назначают комплексное лечение (облучение и химиопрепараты).

Подходы к проведению специфического облучения.

Очаговое облучение.

Больным, у которых в опухолевый процесс вовлечен одиночный лимфатический узел в верхнем правом отделе шеи, особенно при гистологическом варианте, когда преобладают лимфоциты, лапаротомия не показана, поскольку в этих случаях селезенка или забрюшинные лимфатические узлы затрагивается редко. Облучением области поражения в дозе 35-40 Гр (3500- 4000 рад) можно индуцировать длительную ремиссию, причем у 95 % больных в течение продолжительного периода рецидивы не развивались.

Крупнопольное облучение.

Больным, находящимся в клинических стадиях IA и НА (нодулярный склероз или смешанно-клеточный вариант), у которых в процесс вовлечены наддиафрагмальные группы лимфатических узлов, назначают только облучение. Лапаротомия им не показана, однако селезенка обязательно должна быть включена в поле облучения. В результате лечения более чем у 90 % больных рецидивы не наступают на протяжении периода наблюдения более 10 лет. Заинтересованность отдельных паховых лимфатических узлов служит показанием к проведению скорее крупнопольного (в виде перевернутой литеры «У»), нежели очагового, облучения. В этом случае определяют состояние печени с помощью лапаротомии или лапароскопии.

Облучение всех лимфатических узлов, расположенных по оси тела. При использовании в качестве критерия эффективности лечения продолжительности безрецидивного периода установлены преимущества облучения всех узлов, расположенных по оси тела перед мантиевидным облучением. В первом случае в поле облучения должна быть включена селезенка; при спленомегалии облучение в этой модификации не используется. Всем больным на стадиях очаговых поражений в сочетании с общей симптоматикой при условии ограничения лечения только с помощью облучения его следует проводить именно в модификации, когда облучаются узлы по оси тела. Ее назначают даже в том случае, если не обнаружены очаги ниже диафрагмы при диагностической лапаротомии, поскольку забрюшинные лимфатические узлы небезопасно оставлять необлученными даже при отрицательных результатах рандомизированных биопсий. Таким образом, у большинства из этих больных лапаротомия не строго показана. Относительно форм облучения при наддиафрагмальных очагах в клинических и патоморфологических ПА стадиях (смешанно-клеточный вариант и преобладание лимфоцитов) дискуссии еще продолжаются. Одинаковые результаты получены при облучении узлов по оси тела при клинической стадии и крупнопольном облучении при патоморфологической (лапаротомия) стадии.

Лечение больных с обширными опухолевыми массами в средостении. На стадии II болезни Ходжкина с опухолевыми массами в средостении, проявляющимися в виде занимающей более 1/3 грудной клетки зоны просветления на рентгенограмме в переднезадней проекции, частота обострений при проведении только лишь лучевой терапии остается высокой. В то же время, несмотря на развитие рецидивов, больших сроков выживания больных удается добиться с помощью «терапии спасения». Накопленный к настоящему времени опыт свидетельствует о том, что более предпочтительное сочетанное применение химио- и лучевой терапии в виде первичного лечения. Возможны два варианта: вначале либо облучают ограниченным полем для минимизации лучевого воздействия на ткань легких, либо проводят медикаментозное лечение, чтобы уменьшить объем опухолевых масс. Вполне возможно, что может быть достаточно только химиотерапии, однако этот ее аспект находится в стадии изучения. Только химиотерапия была одинаково успешна в стадиях III и IV как при массивных опухолях средостения, так и без них.

Комбинированная химиотерапия.

В IIIA стадии болезни результативной оказываются классическая схема МВПП или ее варианты. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о преимуществах циклов полихимиотерапии в отношении увеличения частоты ремиссий и уменьшения частоты рецидивов перед облучением лимфатических узлов по оси тела и одинаковой эффективности облучения на фоне полихимиотерапии. Данные некоторых исследований убедительно свидетельствуют о .больших шансах на увеличение продолжительности жизни больных в поздних стадиях болезни без рецидивов при полихимиотерапии по схеме МВПП, нежели при облучении узлов по оси тела. Не приносит большой пользы и дополнение полихимиотерапии облучением в полной дозе, за исключением нодулярного склероза у больных в стадии IIIB с объемными опухолевыми массами, особенно при их локализации в средостении. В этих случаях эффект наступает при проведении схемы МВПП на фоне облучения по оси тела.

Наиболее результативной в IV стадии болезни оказывается химиотерапия по схеме МВПП или другая комбинация химиопрепаратов, которые, как установлено, столь же эффективны в отношении выживания больных в течение 5 лет, причем без рецидивов болезни, без использования противоопухолевых препаратов после наступления ремиссии в результате циклов химиотерапии. На частоту ремиссий и их продолжительность не влияют специфические опухолевые процессы во внутренних органах. Вольным, у которых в процесс вовлекается костный мозг, химиотерапия должна проводиться в полном объеме. Только в этом случае можно надеяться, что частота и продолжительность ремиссий будут теми же, что и при вовлечении в опухолевый процесс печени или легких. При резистентности опухоли к препаратам МВПП можно использовать другие комбинации препаратов, например АВВД. Эта схема позволяет добиться долговременных полных ремиссий после неудачи с препаратами МВПП. Если же и та и другая схема оказалась неэффективной, то следует сделать выбор между другими сочетаниями химиопрепаратов (с учетом их токсичности) и одним химиопрепаратом как паллиативной формы лечения. При этом бывает полезно вернуться к монохимиотерапии с использованием препаратов, которые входили в ранее используемые комплексы, но в других дозах и по другой схеме. Например, у больных в конечных стадиях болезни или резистентности к МВПП эффект может наступить при ежедневном приеме прокарбазина или дробном введении больших доз алкилирующих противоопухолевых препаратов.

В некоторых клиниках изучают возможность использования противоопухолевых препаратов в больших дозах на фоне облучения всего тела с последующей аутотрансплантацией костного мозга при болезни Ходжкина, резистентной к первоначальному лечению. В некоторых случаях этот метод обеспечивал наступление длительной ремиссии. Проводятся клинические испытания разнообразных биологических субстанций; в частности, большие надежды связывают с моноклональными антителами анти-КИ, нагруженными изотопами с альфа-типом распада.

Побочные эффекты.

К острым побочным эффектам лучевой терапии относятся тошнота, рвота, подавление костномозгового кроветворения и изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Все эти реакции весьма опасны, однако они, как правило, быстро разрешаются по окончании облучения. В течение 6 нед - нескольких месяцев после завершения курса лучевой терапии возможно развитие более грозных осложнений: миелитов, пневмонитов и иногда перикардита. Из поздних осложнений можно отметить фиброзные изменения в мягких тканях и легких в пределах полей облучения, аномалию коронарных артерий, персистирующие фиброзные процессы в костном мозге и панцитопению, а кроме того, развитие в облученных участках новых злокачественных опухолей.

Угнетение костномозгового кроветворения представляет собой наиболее серьезный ранний побочный эффект. В период медикаментозного лечения необходимо следить за содержанием в крови форменных элементов, а дозы цитостатиков следует изменять в зависимости от числа лейкоцитов и тромбоцитов в крови согласно приведенным в специальной литературе рекомендациям. Наиболее неприятные ощущения у больных вызывают тошнота, рвота, алопеция. Для купирования тошноты и рвоты, связанных с приемом противоопухолевых препаратов, предложены Д-9-тетрагидроканнабинол и метоклопрамид. Многие больные нуждаются в эмоциональной поддержке, поэтому врач должен их успокоить, разъяснив, что все эти явления носят временный характер и исчезнут после завершения курса лечения, а волосяной покров обязательно восстановится. Следствием химиотерапии может стать стерильность, чаще развивающаяся у мужчин. Эффективность химиотерапии зависит от опытности врача. Совершенно недопустимо произвольно уменьшать или увеличивать дозы препаратов, поскольку это самым отрицательным образом сказывается на результатах лечения.

Одним из поздних осложнений сочетанного лечения (химио- и радиотерапия), особенно характерным для начальных стадий болезни, служит развитие острого миелоидного лейкоза. В течение 10 лет после завершения лечения лейкоз развивается у 5-7 % больных. Повышается также уровень заболеваемости лимфоцитарными лимфомами. Риск развития новой опухоли можно не принимать во внимание, поскольку без лечения больной все равно умирает. Учитывая повышенный риск развития новой опухоли, не следует проводить сочетанное лечение, если можно ограничиться либо облучением, либо химиопрепаратами.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского