Карцинома яичников

Фред Дж. Хендлер (Fred 3. Hendler)

Частота встречаемости рака яичников сравнительно невелика и составляет всего 1,5 % от всех злокачественных новообразований. Из всех наиболее распространенных онкологических заболеваний у женщин рак яичников занимает 7-е место, но вместе с тем служит основной причиной смерти женщин, страдающих раком половых органов, и занимает 4-е место среди причин летальных исходов в результате онкологических болезней у женщин. Уровень выживаемости при ранней стадии болезни значительно выше по сравнению с поздними стадиями. Явное несоответствие между частотой встречаемости болезни и выживаемостью больных отражает тот факт, что у большинства женщин в момент диагностики болезнь находится уже в поздней стадии. Высокий уровень смертности при далеко зашедшем процессе обусловливает разработку и использование разноплановых и экстренных методов лечения, в том числе хирургических, лучевых и медикаментозных. В результате интенсивного лечения значительно удлиняется срок жизни больных с прогрессирующими формами рака яичников, а в некоторых случаях больные с развившейся карциномой яичников могут быть полностью излечены.

Заболеваемость и эпидемиология

Ежегодно в США регистрируется 18 500 новых случаев заболевания раком яичников и почти 11 500 больных женщин умирают. Он занимает 5-е место среди всей патологии яичников и чаще всего диагностируется у женщин в периоде постменопаузы. Пик заболеваемости приходится на возраст 60-70 лет, когда заболевает одна женщина из 70. Статистические данные свидетельствуют о том, что в течение последних 20 лет в США уровни заболеваемости и смертности остаются постоянными, составляя ежегодно соответственно 14 и 9 на 100000 женщин.

Частота заболеваемости и уровень смертности при инвазивных формах рака женских половых органов

По данным Национального института рака, наблюдения за заболеваемостью и конечные результаты программы (1977-1981).

Эпидемиология зависит от гистологической формы карциномы. Так, например, в США герминогенный (герминоклеточный) рак яичника чаще регистрируется у молодых женщин неевропеоидных популяций, а эпителиальные опухоли - у женщин в периоде постменопаузы, представительниц европеоидной популяции. По эпидемиологии эпителиальные опухоли яичника сходны с опухолью (раковая) молочной железы. Наиболее высок уровень заболеваемости среди женщин высокоразвитых стран Запада, а самый низкий - среди женщин, проживающих в Японии и странах Средиземноморья. Уровень заболеваемости раком яичников повышается среди женщин, эмигрировавших из Японии в США, и среди их потомков, что свидетельствует о роли факторов окружающей среды. Гормональные факторы также играют роль в этиологии рака яичников. Об этом свидетельствует тот факт, что чаще раком яичника заболевают нерожавшие женщины, женщины, страдающие бесплодием, а также женщины, которые страдали токсикозом беременности. В настоящее время еще не до конца выяснен вопрос о связи между заболеваемостью карциномой яичника и приемом противозачаточных средств или экзогенным применением эстрогенов. Семейные случаи заболевания не столь часты, как при раке молочной железы. Генетические болезни, при которых повреждается эпителий кишечника, например синдром Пейтца-Егерса, в 5-10 раз увеличивают риск заболевания. Некоторые хромосомные аномалии (полный дисгенез гонад по типу 46, XY и смешанный дисгенез гонад по типу 46, XY/45, X) связаны с повышением риска гонадобластом, тогда как другие пороки развития гонад (по типу 46, XX и 45, X) не имеют корреляции с развитием овариокарциномы. В клетках злокачественно перерожденных тканей яичника определяются и хромосомные изменения, однако они, по-видимому, относятся к приобретенным дефектам.

Злокачественные опухоли могут развиваться из всех клеточных компонентов яичника - эпителиальных, герминальных и стромальных. Они могут быть доброкачественными, склонными к озлокачествлению (т. е. иметь только некоторые признаки злокачественности) или явно злокачественными. Даже в последней группе различают категории, гистологическая оценка которых должна основываться на выявлении наиболее агрессивных в цитологическом и гистологическом отношении элементов. Примерно в 85 % случаев карциномы яичника бывают эпителиального происхождения, развиваясь из герминогенного полостного эпителия или мезотелия эмбриональных гонадальных перемычек. Остальные 15 % опухолей яичника представляют собой значительно варьирующие клеточные типы с разной степенью клеточной дифференцировки. В большинстве случаев тканевое происхождение опухоли яичника может быть четко идентифицировано, и если будет установлено, что она состоит из нескольких типов клеток, то ее классифицируют по основному, доминирующему, клеточному типу.

Эпителиальные опухоли

Клинические признаки и диагностика. Примерно в 85 % случаев овариокарциномы представляют собой опухоли, развившиеся из эпителиальных клеток. Чаще всего ими страдают женщины в период пери- или постменопаузы. Обычно в самом начале болезни клиническая симптоматика бывает неспецифичной и проявляется болями в животе, увеличением объема живота и/или дисфункциональными маточными кровотечениями. Эти симптомы нередко продолжаются в течение большого периода времени, и больные не обращают на них достаточного внимания. В связи с этим в 75 % случаев на момент постановки диагноза карцинома яичника уже широко диссеминирована. Если опухоль определяется у женщин в период пременопаузы, то она часто бывает более ограниченной, поскольку нарушения менструального цикла способствуют более ранней диагностике болезни.

Овариокарциномы эпителиального происхождения очень редко ограничиваются одним яичником, чаще они бывают многоочаговыми. Диссеминация может произойти очень рано из небольшой первичной опухоли. При ограниченных формах опухоль распространяется на яичник и ткани малого таза, не выходя за его пределы, а при экстенсивном раковом процессе опухоль диффузно инфильтрирует серозную оболочку брюшной полости и метастазирует в регионарные лимфатические узлы. Нижняя поверхность правой половины диафрагмы часто служит местом локализации метастазов. К моменту постановки диагноза метастазы, распространяющиеся гематогенным путем, определяются редко. Для уточнения стадии заболевания необходимо провести тщательное обследование всей брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов. На поздних стадиях болезни в результате повышенной экссудации в брюшную полость и сдавления опухолью лимфатических сосудов диафрагмы развивается асцит.

Прогностические факторы.

Стадии развития овариокарциномы. Классификация по стадиям всех видов рака яичника была разработана Международной федерацией акушерства и гинекологии в 1969 г. Стадия эпителиальной карциномы коррелирует с распространенностью процесса и прогнозом. В результате тщательной и систематизированной разработки и изучения всех диагностических признаков болезни на той или иной стадии многих больных, считавшихся в соответствии со старой классификацией, страдающими раком яичника I стадии, согласно новой классификации, были отнесены в группу женщин с овариокарциномой III стадии. Сходным образом обнаружение раковых клеток в промывной жидкости из брюшной полости даже при ограниченном первичном очаге поражения свидетельствует о распространении процесса за пределы собственно малого таза, поэтому опухоль, согласно новой классификации, следует отнести к III стадии. Короче говоря, многие больные женщины, которым ранее ставили диагноз карциномы яичника I6, !в и Ив стадий, после тщательного клинического обследования переходят в группу больных с овариокарциномой III стадии, в связи с чем больных в этой стадии больше, чем больных по На и II б стадиях. По-видимому, только у 20-30 % больных карцинома яичника бывает ограниченной. В результате перехода больных, которым ранее ошибочно была диагностирована карцинома яичника начальной стадии, в группу, которую составляют больные с поздними стадиями, прогноз стал более благоприятным, а также увеличилось число больных, выживающих в течение 5 лет, с карциномой I и II стадий, которые в процентном отношении составили соответственно 80 и 60 %. Кроме того, прогноз для женщин со II стадией овариокарциномы стал более благоприятным в связи с тем, что в эту группу были включены больные с незначительными по размеру опухолями. Эти изменения в определении стадии не влияют на истинный прогноз. Тем не менее система, позволяющая подтвердить стадию опухоли, помогает и в определении прогноза. Кроме того, современные методы химиотерапии изменили естественное течение болезни, удлинив период ремиссии, в результате чего выживание больной в Течение 5 лет не может свидетельствовать об излечении.

Объем (масса) опухоли.

При ограниченной опухоли очень больших размеров прогноз всегда более благоприятен по сравнению с множественными опухолями в общей сложности одинаковой массы с единичной опухолью. Выживаемость больных с 1а стадией карциномы яичника выше, чем у женщин с 1в стадией, а выживаемость в стадии 2а выше, чем при стадиях 2б и 2в. При распространении ракового процесса (3 и 4 стадии) выживаемость связана как с объемом (масса) опухоли в момент ее распознавания, так и с количеством опухолевой ткани, по каким-либо причинам оставшейся не удаленной после операции.

Гистологические формы и клеточные типы карциномы яичника.

Гистологическая форма опухоли служит важным прогностическим фактором. Системная классификация гистологической формы по отношению к опухолям с пролиферативной активностью (не только злокачественные) основывается на их способности образовывать папиллярные и железистые структуры и на степени клеточной атипии (классификация Бродера). Гистологические формы опухолей во многом определяют выживаемость больных. При высокодифференцированных опухолях (более низкая гистологическая форма) прогноз более благоприятен по сравнению с низкодифференцированными (более высокая гистологическая форма) опухолями. Последние обычно определяются при 3 или 4 стадиях карциномы, они с трудом поддаются воздействию облучения и химиопрепаратов.

Другим важным прогностическим фактором служит клеточный тип овариокарциномы. Муцинозные и эндометриоидные опухоли с благоприятным прогнозом можно отличить от серозных опухолей с менее благоприятным прогнозом и от менее дифференцированных опухолей с крайне неблагоприятным исходом.

Биологические маркеры.

Альфа-фетопротеин и хорионический человеческий гонадотропин используются в качестве маркеров герминогенных опухолей яичника, но не эпителиальной овариокарциномы. Раковоэмбриональный антиген часто выявляют у женщин с эпителиально-клеточными опухолями, у которых развился асцит и/или определяют метастазы в печени, однако уровень антигена не связан с объемом (масса) раковой опухоли. В интактных клетках полостного эпителия и мюллерова протока, а также в сыворотке примерно 80 % женщин с эпителиальными карциномами яичника с помощью моноклональных антител (ОС 125) можно выявить еще один биологический маркер - муциноподобный гликопротеин (СА 125). Его можно выявить и в сыворотке многих больных с другими аденокарциномами, у некоторых больных с меланомами, а также у некоторых женщин, не страдающих карциномой яичника. Уровень антигена зависит от стадии болезни и может меняться под воздействием терапевтических средств; он может быть использован для количественной оценки совокупного объема опухолевой ткани, а также для оценки эффективности лечения.

Определение стадий болезни.

Неинвазивные диагностические исследования имеют ограниченную ценность при минимальном вовлечении в процесс органов брюшной полости, однако весьма полезны при планировании того или иного вида хирургического вмешательства.

Оценка эпителиальной карциномы яичника

Оценка стадии развития

Данные анамнеза и физикального обследования

Данные ультразвукового исследования и/или компьютерной томографии брюшной полости, включая печень

Рентгенологическое исследование грудной клетки

Хирургические операции

Двустороннее удаление маточных труб и яичников

Подтолстокишечная оментэктомия, ревизия тонкого кишечника

Ревизия околоаортальных лимфатических узлов

Биопсия печени, диафрагмы и брюшины

Цитологическое исследование промывных вод с поверхности брюшины

Оценка тяжести процесса

Ревизия всех тканей и перитонеальной жидкости, проводимая в виде двух самостоятельных исследований

Определение гистологической формы опухоли

Определение клеточного типа

Исследование ткани, полученной из центральной части опухоли

Предоперационный парацентез противопоказан больным с асцитом и локализацией раковой опухоли в полости малого таза, если отсутствуют данные об инфекции. При выявлении эпителиального рака яичника производят операции, в том числе: 1) двустороннее удаление маточных труб и яичников; 2) удаление матки (гистерэктомия); 3) оментэктомию; 4) ревизию и биопсию печени, диафрагмы и брюшины; 5) цитологическое исследование асцитической жидкости и промывных вод. Должны быть предприняты также попытки устранить все остаточные проявления болезни. Если при диагностическом исследовании у больной была выявлена обширная по объему раковая опухоль, необходимо произвести радикальную операцию. Если же при этом клинические признаки остаточных явлений или обширной опухоли не определяются, рекомендуется произвести перитонеоскопию; при выявлении этих признаков следует прибегнуть к помощи второй, более полной процедуры, чтобы точно установить стадию болезни и произвести соответствующую операцию.

Принципы лечения.

Стадия I.

При I стадии овариокарциномы наиболее адекватным методом лечения считают двустороннюю сальпингоофорэктомию с гистерэктомией. Если же больная находится в детородном возрасте и желает иметь детей, а опухоль представляет собой пограничную форму с признаками начинающейся малигнизации (примерно 25 % всех случаев I стадии болезни), то наиболее целесообразно удалить только пораженный яичник и произвести биопсийное исследование контралатерального яичника. Однако при явно злокачественной опухоли, или вовлечении в процесс того и другого яичника (стадия 1б), или при выявлении асцита (стадия 1в) обязательна двусторонняя радикальная операция. Прогноз для больной с I стадией опухоли, леченной только хирургическим методом, благоприятный, поскольку более 90 % женщин выживают в течение 5 лет. Специального лечения в послеоперационный период не требуется.

Стадия II.

При тщательном обследовании больных 10 % эпителиальных опухолей переходят во II стадию. Примерно 60 % женщин с опухолью яичника в этой стадии выживают в течение 5 лет. Стандартный метод лечения заключается в удалении опухоли, послеоперационном облучении и/или химиотерапии, при этом эффективно лишь непрерывное лечение.

Стадия III и IV.

Не менее чем у 70 % больных карцинома яичников прогрессирует. Если размер раковой опухоли до начала химиотерапии не превышал 2 см, то комбинированное лечение может оказаться успешным. Еще больший шанс выжить сохраняется у женщин с опухолью размером 0,5-1,5 см. При микроскопических опухолях больная может быть излечена. Если не удается достичь полной ремиссии, то, не прерывая курса лечения, удаляют часть раковой опухоли, что в ряде случаев позволяет продлить жизнь больной.

При прогрессирующей опухоли химиотерапия способствует выживанию в течение 5 лет 20- 30 % больных. Некоторым больным помогает паллиативное лечение. Полный клинический эффект при лечении химиопрепаратами наступает примерно у 60 % больных, а у 30 % достигается полная ремиссия. Примерно 20 % больных с 3 и 4 стадиями карциномы и !V гистологическим типом не поддаются этому виду лечения. К наиболее эффективным химиопрепаратам относятся цисплатин, доксорубицин, алкилирующие средства (циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил) и гексаметилмеламин. Из всех сочетаний препаратов наиболее эффективны содержащие цисплатин, однако идеальные схемы лечения еще не разработаны. Таким образом, по реакции на лечение больных с 3 и 4 стадиями болезни следует объединить в одну группу.

Реакция на комбинированную химиотерапию больных с поздними стадиями рака яичников

' Гекса-ЦАФ: альтретамин, циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил; Н-ЦАП: альтретамин, циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин; ЦНАД: циклофосфамид, альтретамин, доксорубицин, цисплатин; ПАЦ: цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид; ЦНЕХ-ФУ: циклофосфамид, альтретамин, 5-фторурацил, цисплатин.

После частичного удаления раковой опухоли и проведения курса химиотерапии у многих больных с поздними стадиями карциномы яичников может наступить полная ремиссия. В этот период им следует назначить тот или другой метод поддерживающего лечения. Так, например, лучевая терапия, тормозящая распространение ракового процесса, часто используется в качестве дополнительного лечения больных с 3 и 4 стадиями овариокарциномы. Она позволяет несколько продлить период ремиссии до развития рецидива, однако непосредственно не влияет на выживаемость и выздоровление больных. В настоящее время еще не до конца изучена роль внутрибрюшинного введения химиотерапевтических и радиоактивных препаратов. Не исключено, что подбор соответствующих химиопрепаратов и изучение их утилизации клеточными клонами злокачественных опухолей помогут в лечении некоторой части (примерно 10%) больных женщин, у которых традиционные методы лечения оказались неэффективными.

Стромальноклеточные опухоли яичника

Стромально-клеточные опухоли занимают основное место среди опухолей, секретирующих гормоны. В большинстве случаев эти опухоли обусловливают либо маскулинизирующий, либо феминизирующий эффект, в связи с чем тяжесть клинических проявлений зависит от возраста больной. Прогноз при опухолях, секретирующих гормоны, более благоприятный, поскольку, во-первых, они относительно высоко дифференцированы, а, во-вторых, в связи с гормональной активностью проявляются уже на ранних стадиях. Феминизирующие опухоли гранулезотекаклеточной группы легко диагностируются у девочек, не достигших половой зрелости, поскольку у них наступает преждевременное половое созревание с развитием молочных желез и ранним появлением менструальных кровотечений, и у женщин в периоде постменопаузы, у которых происходят дисфункциональные маточные кровотечения. Однако у молодых женщин детородного возраста эти опухоли обычно не выявляются, так как на нерегулярность менструальных кровотечений часто не обращают должного внимания. Андрогенсекретирующие опухоли (андробластомы), такие как арренобластома, липоидная и волосатоклеточная опухоли, адреналовые опухоли, и гинандробластомы диагностируются легко из-за гирсутизма и вирилизации. Гормональный синдром может обусловливаться продуцированном стромально-клеточными опухолями яичника стероидного гормона, непосредственно действующего как эстроген или андроген (например, синтез эстрадиола гранулезоклеточными опухолями или же синтез тестостерона арренобластомой), или же секрецией гормонов, которые должны на периферии превращаться в активные формы андрогена или эстрогена (например, андростендиона текомами), и, наконец, продуцированном пептидных гормонов, которые индуцируют синтез стероидных гормонов интактной тканью яичника (например, хорионический гонадотропный гормон, секретируемый герминогенными опухолями).

Вследствие эндокринных аномалий стромально-клеточные опухоли яичника диагностируются на более ранних стадиях по сравнению с эпителиальными опухолями. Реакция больных на лечение еще недостаточно изучена, однако прогноз, по-видимому, тот же, что и при соответствующей стадии эпителиальной овариокарциномы. Если у девочки, не достигшей половой зрелости, или у женщины детородного возраста стромальноклеточная опухоль определяется только в одном из яичников, то оправданно консервативное лечение. При удалении вовлеченного в опухолевый процесс яичника с биопсией контралатерального яичника сохраняются функция последнего и репродуктивная способность женщины без риска для жизни больной. Поскольку при этих опухолях химио- и радиотерапия малоэффективны, при прогрессировании болезни и поздних рецидивах часто удаляют опухолевую ткань.

Герминогенные опухоли

Герминогенные опухоли составляют менее 5 % от всех злокачественных новообразований яичника у молодых женщин, их частота выше среди представительниц негроидной популяции. Обычно они бывают односторонними и метастазируют в регионарные лимфатические узлы, легкие (гематогенный путь) или непосредственно распространяются на органы и ткани малого таза. Обсеменение брюшины и асцит происходят редко. Опухоли, содержащие эпителий желточного мешка, продуцируют альфа-фетопротеин, в то время как синцитиотрофобластсодержащие опухоли секретируют хорионический гонадотропин. По содержанию этих биологических маркеров можно контролировать как развитие ракового процесса, так и реакцию организма на лечение. Высокий уровень хорионического гонадотропина обусловливает синдромы феминизации и гипертиреоз, поскольку альфа-цепи хорионического гонадотропина сходны по структуре с альфа-цепями фолликуло- и тиреоидинстимулирующих гормонов. Гипертиреоз определяется и при струме яичника, развившейся из высокоспециализированной тиреоидной ткани внутри тератомы. Струмокарциноидные опухоли могут развиваться из окрашивающихся серебром (аргентофильные) тканей тератом, хотя карциноидный синдром более типичен для метастазов в яичник первичной раковой опухоли кишечника. «Чистая» хорионкарцинома (хорионэпителиома) яичников встречается редко и обусловливается внематочной беременностью при ее локализации в яичнике, метастазированием хорион-карциномы матки или непосредственно образованием герминогенных клеток. Чаще всего элементы хорионкарциномы определяются как составная часть смешанной герминогенно-клеточной опухоли.

При герминогенной овариокарциноме в I стадии удаляют вовлеченный в опухолевый процесс яичник и проводят биопсию контралатерального яичника с ограниченным иссечением регионарных лимфатических узлов. Однако эти опухоли отличаются тенденцией к диссеминированию уже на ранних стадиях. Они поддаются воздействию комбинированных химиопрепаратов, тогда как хирургические методы и радиотерапия при них неэффективны. Больных с диссеминированными формами герминогенной карциномы яичников обычно лечат винкристином, актиномицином D и циклофосфамидом. Однако содержащие цисплатин сочетания химиопрепаратов, эффективные при раке яичек, так же эффективны и при герминогенных овариокарциномах.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского