Болезнь Ходжкина и лимфоцитарные лимфомы

Винсент Г. ДеВита, Джон Е. Ултман

Определение.

Лимфомы следует рассматривать как опухоли иммунной системы. К ним относятся лимфоцитарные опухоли и болезнь Ходжкина, а иногда в группу лимфом включают и опухоли гистиоцитарного происхождения. Ранее лимфомы подразделяли на болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы, но в настоящее время более совершенные методы диагностики позволяют определеннее высказаться о характере заболевания. Старые термины употреблять не следует.

Эпидемиология.

В 1985 г. было зарегистрировано 34 000 новых случаев заболевания лимфомами, 40 % из которых приходилось на болезнь Ходжкина. Наиболее распространенными среди лимфоцитарных лимфом бывают фолликулярные лимфомы, а также диффузные крупноклеточные лимфомы. На каждую из этих форм приходится примерно 40 % от всех лимфом, за исключением болезни Ходжкина. Средний возраст больных относительно небольшой (32 года при болезни Ходжкина и 42 года при всех остальных формах лимфом взрослых), и по показателю непрожитых человеко-лет лимфомы занимают 4-е место среди всех опухолевых заболеваний. Несмотря на то что заболеваемость лимфомами год от года повышается, в результате совершенствования методов лечения уровень смертности при них постоянно снижается. Например, с 1970 г. продолжительность жизни при болезни Ходжкина существенно увеличилась, и с 1973 г. по настоящее время общенациональный показатель смертности в США уменьшился на 58 %. При диффузных крупноклеточных лимфомах общенациональный уровень 5-летнего срока жизни повысился с менее чем 5 % до 40 % и более.

Больные с лимфомами распределяются по регионам мира неравномерно. В США отмечают два возрастных пика заболеваемости лимфомой Ходжкина, один из которых приходится на возраст 15-35 лет, а второй - на возраст после 50 лет. У молодых заболевание особенно часто протекает по типу нодулярного склероза. В Японии ранний возрастной пик не определен. Болезнь Ходжкина у детей в возрасте до 10 лет регистрируется преимущественно в слаборазвитых странах, при этом ее гистологические формы и распространенность соответствуют таковым при наиболее запущенных случаях. Все это, а также немногочисленные сообщения об очагах распространения болезни позволяют думать о роли окружающей среды и/или генетических факторов в ее развитии. После сообщения о том, что в США выявлено несколько очагов болезни Ходжкина, были проведены популяционные исследования с использованием раковых регистров штатов Коннектикут и Калифорния. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что в этих случаях дело имели, вероятно, со случайными заболеваниями. Медицинский персонал, контактирующий с больными, заболевает не чаще, чем любой человек в популяции. Однако результатами тщательно проведенного эпидемиологического анализа доказано, что болезнь Ходжкина, возможно, представляет собой необычное проявление какой-то распространенной инфекции. Установлено, что факторы, повышающие риск раннего контакта с инфекциями (например, большие семьи, скученность проживания нескольких семей), одновременно снижают риск развития болезни Ходжкина. Эти данные свидетельствуют и о том, что, по-видимому, у лиц молодого и пожилого возраста в развитии болезни играют роль разные факторы риска, чем можно объяснить некоторые курьезные результаты эпидемиологических наблюдений, например тот факт, что пик заболеваемости в раннем возрасте в Японии не зарегистрирован. Уникальные эпидемиологические характеристики свойственны некоторым формам лимфоцитарных лимфом. Так, лимфома Беркитта распространена преимущественно среди детей в странах Центральной Африки, в то время как в США зарегистрированы единичные случаи заболевания, причем с другими клиническими проявлениями. Абдоминальные лимфомы, продуцирующие иммуноглобулины с тяжелыми цепями, регистрируются преимущественно в странах Средиземноморья, в других же регионах мира они крайне редки.

Источники лимфом.

Лимфомы развиваются в лимфатических узлах или в лимфоидных тканях паренхиматозных органов (кишечник, легкие), а также в коже. У 90 % лиц с болезнью Ходжкина первично повреждаются лимфатические узлы, а у остальных 10 % источником заболевания служит внеузловой очаг. Первичная локализация процесса в паренхиматозных органах при лимфоцитарных лимфомах встречается чаще: 60 % лимфом происходят из лимфатических узлов, а 40 % - из опухолевых очагов другой локализации.

Фенотип.

С появлением более специфичных сывороток появилась возможность классифицировать лимфомы в зависимости от их клеточного происхождения. В 75 и 30-40 % случаев лимфомы лимфоцитарного происхождения обусловлены соответственно моноклональными В- и Т-клеточными популяциями. С помощью зондов ДНК к гену иммуноглобулина и р-цепи Т-клеточных рецепторов можно определить принадлежность лимфоидной опухоли к Т- и В-клеточной линиям. Однако при использовании этих методов в ряде случаев было установлено, что до 10 % опухолей имеют биклональную природу, т.е. обладают признаками как Т-, так и В-клеток. Несмотря на морфологическое сходство клеток злокачественных лимфом с тканевыми гистиоцитами, лишь немногие из них, по-видимому, представляют собой истинные производные последних. Помимо этого, есть возможность отнести В-клеточную опухоль к тому или другому функциональному подтипу В-клеточной популяции. Например, фолликулярные лимфомы представляют собой производные пролиферативного очага В-системы - лимфоидного фолликула, тогда как диффузные малые лимфоцитарные лимфомы развиваются из секреторных компонентов мякотных тяжей. Лимфомы В-клеточной природы распознаются по моноклональному иммуноглобулину, их поверхности, а при его отсутствии - по реаранжировке генов иммуноглобулинов при помощи специфических зондов ДНК. В США реже, чем в других странах, встречаются больные с лимфомой Т-клеточного происхождения. Примерно в 15-35 % случаев диффузные большие (крупноклеточные) лимфомы имеют Т-клеточную природу, поэтому их называют периферическими Т-клеточными в отличие от незрелых Т-клеточных тимического происхождения (например, лимфобластная лимфома у детей и подростков). Т-клетки идентифицируют по характерной для них способности образовывать розетки с эритроцитами барана, а также по взаимодействию с моноклональными антителами к дифференцировочным антигенам. Иногда исследование фенотипической экспрессии Т-клеток дополняется изучением их функциональных свойств. При грибовидном микозе/ синдроме Сезари, представляющем собой периферическую Т-клеточную лимфому, клетки несут маркеры хелперов. У этих же клеток определяют и соответствующие функциональные свойства. Для характеристики Т-клеток получено большое количество моноклональных антител к их дифференцировочным антигенам. К специфическим В-клеточным антигенам антител получено меньше. Наибольшей специфичностью обладают моноклональные антитела анти-В1 (пан-В-клеточные антитела). Широко используются и другие моноклональные антитела, которые, как первоначально предполагали, реагируют исключительно с общим антигеном, ассоциированным с острым лимфобластным лейкозом (CALLA). В дальнейшем было показано, что этот антиген экспрессируется при многих В-клеточных опухолях, включая большинство фолликулярных лимфом и лимфому Беркитта. Источником болезни Ходжкина могут быть дендритные ретикулярные клетки, осуществляющие презентацию антигена и локализующиеся в паракортикальных зонах лимфатических узлов. В культуре клетки Штернберга-Рид и их мононуклеарные варианты несут на мембране Ia-антигены, Fc и С3-рецепторы. Они не синтезируют иммуноглобулины, неспособны к фагоцитозу, в них не выявляется диффузная активность неспецифической эстеразы и кислой фосфатазы. Все это свидетельствует в пользу происхождения клеток Штернберга-Рид от антигенпрезентирующих клеток. Клетки Штернберга-Рид могут образовывать розетки с Т-клетками и даже в парафиновых срезах реагировать с моноклональными антителами анти-Leu Ml, также взаимодействующих с дендритными ретикулярными клетками после обработки их нейраминидазой. Антитела анти-Leu Ml не реагируют с морфологически сходными Т-клетками. Моноклональные антитела Kil, направленные против клеточных линий болезни Ходжкина, также взаимодействуют с этими клетками в замороженных срезах лимфатических узлов, однако, как было установлено, они реагируют и с поверхностными антигенами при больших (крупноклеточные) лимфомах В-клеточного происхождения. Ряд моноклональных антител используется для определения общих лейкоцитарных антигенов, т. е. экспрессируемых на всех нормальных лимфоретикулярных клетках. Эти антигены позволяют дифференцировать карциномы и саркомы от злокачественных лимфом.

Этиология.

Существуют доказательства того, что вирусы могут вызывать лимфомы у грызунов, птиц, кошек и коров. Впервые вирусная природа лимфомы была доказана американскими и японскими исследователями, которые выделили уникальный ретровирус от больных грибовидным микозом в США и острой Т-клеточной лимфомой в Японии. Последнее заболевание относительно новое, редко встречающееся в США, но весьма часто в Японии и среди лиц негроидной популяции, проживающих в странах Карибского региона. Этот класс вирусов назвали вирусом человеческого Т-клеточного лейкоза/лимфомы (HTLV). По этой причине предполагают, что и другие лимфомы человека могут быть обусловлены этим вирусом. Отмечены случаи развития диффузных иммунобластных лимфом у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Несмотря на то что до сих пор HTLV идентифицируют как Т-лимфотропные вирусы, обнаружен дальнеродственный вирус коровьей лимфомы/лейкоза, вызывающий В-клеточный лейкоз/лимфому. Вирус, подобный HTLV, был изолирован также из клеток В-клеточных лимфом человека. В настоящее время с помощью современных методов культивирования клеток лимфом в длительно поддерживаемых культурах вирусная этиология лимфом человека проверяется. Вирус может рассматриваться как этиологический фактор болезни Ходжкина, при которой нарушения иммунитета, сопровождающие заболевание, имеют Т-клеточную основу и могут быть следствием инфицирования Т-клеточным лимфотропным вирусом. Кроме того, отмечена строгая связь между ДНК-содержащим вирусом Эпстайна-Барр (ВЭБ) и редкой лимфомой, охарактеризованной Беркиттом, обследовавшим больных в Восточной Африке (в их сыворотке обнаруживают антитела к ВЭБ, а в человеческом геноме клеток Беркитта определяют комплементарную ДНК). Связь лимфомы Беркитта с ВЭБ у больных, проживающих в США, представляется менее постоянной. Помимо этого, у большого числа лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз (вызываемый ВЭБ), по прошествии продолжительного периода незначительно, но постоянно повышается уровень заболеваемости лимфомами по сравнению с контрольной группой лиц. Другая разновидность герпесподобного ДНК-содержащего вируса вызывает лимфоматоз цыплят (болезнь Марека), для профилактики которой в настоящее время создана вакцина.

Значение наследственных факторов в развитии лимфом подчеркивается повышенной частотой заболеваемости среди лиц с наследственными формами иммунной недостаточности и незначительным увеличением заболеваемости среди членов семей больных с иммунными нарушениями. Как было отмечено, у потомства родителя, страдающего болезнью Ходжкина (особенно у однополого), риск заболевания резко повышается. Несколько чаще лимфомы сопровождают коллагенозы у больных сопоставимого возраста. Увеличение их частоты составляет 10% при длительно текущем синдроме Шегрена, при котором отмечается склонность к развитию диффузных лимфом или иммунобластных сарком.

Лимфоподобные синдромы появляются у лиц, принимающих фенитоин. Несмотря на то что в большинстве случаев болезненные проявления разрешаются после прекращения приема препарата, у значительного числа лиц развиваются истинные лимфомы нескольких разновидностей, включая болезнь Ходжкина. По-видимому, действие фенитоина объясняется генетической предрасположенностью к лимфомам. Частота диффузных крупноклеточных и иммунобластных лимфом (часто с вовлечением в процесс головного мозга) повышена при состояниях хронической иммунодепрессии, особенно при синдроме приобретенного иммунодефицита и после трансплантации почки или сердца.

Цитогенетические нарушения при лимфомах.

Опухолевые клетки при болезни Ходжкина проявляют анеуплоидные свойства, однако каких-либо специфичных хромосомных аномалий при этом заболевании не установлено. Напротив, неслучайные хромосомные изменения свойственны практически всем формам лимфом, причем чаще всего в процесс транслокации вовлекается хромосома 14 (8; 14, 11; 14, 14; 18). Впервые транслокация была выявлена при лимфоме Беркитта. В ее результате онкоген c-myc, локализующийся в нормальной позиции на хромосоме 8, оказывается в непосредственной близости к промоторной последовательности гена, кодирующего тяжелые цепи иммуноглобулина, в результате чего усиливается экспрессия c-myc. Другие частые транслокации (8; 12, 8; 22) переводят тот же онкоген под контроль промоторов соответственно -л- и \- цепей. Транслокации 14; 11 и 14; 18 свойственны фолликулярным лимфомам, причем обнаружены два ранее не известных гена, вероятно, представляющих собой лимфомоспецифичные онкогены, локализующиеся в хромосомах 11 и 18 (обозначены как BCL1 и BCL2) в непосредственной близости к точке разрыва. Метод клонирования рекомбинантной ДНК, содержащей фрагменты ДНК из области точек разрыва при этих транслокациях, позволил разработать специфические зонды, которые могут служить средством идентификации лимфоцитов с этими хромосомными нарушениями.

Болезнь Ходжкина

Естественное течение и клинические проявления.

Существует два мнения о развитии болезни. Тщательное картирование опухолевых очагов позволяет сделать вывод об унилокальной природе болезни и распространении ее путем вовлечения в процесс смежных полей лимфатических узлов. Однако эта теория не может объяснить высокую частоту вовлечения в процесс забрюшинных и левых шейных лимфатических узлов без расположенных между ними узлов средостения, а также повреждения селезенки, которая, как известно, не снабжена афферентными лимфатическими путями. Kaplan предполагал, что забрюшинные лимфатические узлы вовлекаются в процесс за счет ретроградного тока лимфы через грудной проток, блокируемый увеличенными шейными лимфатическими узлами. Это объяснение трудно принять, так как для этого требуется почти полная окклюзия протока. Smithers предложил альтернативную теорию, назвав ее теорией восприимчивости. Он высказал предположение о свободной циркуляции злокачественных клеток Ходжкина, растущих лишь в «излюбленных» местах, откуда опухоль распространяется путем лимфогенной диссеминации. В пользу этой теории свидетельствует раннее вовлечение в опухолевый процесс селезенки. Согласно теории Smithers, представляется невозможным факт успешного, т. е. местного, а не системного воздействия облучения многоцентричной опухоли. Возможным объяснением этого может быть лишь разрушение восприимчивых участков под воздействием рентгеновских лучей, что ограничивает возможность роста опухоли.

При болезни Ходжкина обычно происходит либо бессимптомное, безболезненное увеличение не спаянных между собой и эластичных на ощупь лимфатических узлов, либо лимфаденопатия сопровождается лихорадочным состоянием, потливостью в ночное время, уменьшением массы тела и иногда кожным зудом. Безболезненное увеличение лимфатических узлов может обнаружить сам больной или врач при рутинном физикальном обследовании. Часто увеличенные лимфатические узлы в средостении выявляются при рентгеноскопии или рентгенографии органов грудной клетки, которые проводятся по поводу жалоб больного на сухой, непродуктивный кашель. Эти проявления более типичны для больных молодого возраста, у которых часто отмечают нодулярный склероз. У остальных больных (как правило, более старшего возраста) выражена общая симптоматика: лихорадочное состояние, потливость в ночное время, к которым позднее присоединяются общее недомогание и похудание. В то время как у большей части больных на каком-то этапе увеличиваются поверхностные узлы, в некоторых случаях увеличиваются исключительно брюшные лимфатические узлы, что создает определенные трудности для дифференциальной диагностики при лихорадочных состояниях. Обычно при этих проявлениях болезни отмечают обеднение лимфатических узлов лимфоцитарными клетками. Лихорадка при болезни Ходжкина, как правило, носит ремиттирующий характер. Ее циклический тип (Пела-Эбстайна) в виде периодов повышения температуры тела на протяжении нескольких дней или недель, чередующихся с афебрильными промежутками, часто приписываемый болезни Ходжкина, на самом деле редко сопровождает ее. Повышение температуры тела, потливость по ночам и похудание (обозначаемые как симптомы «Б») прогностически неблагоприятны. Значение для прогноза кожного зуда неясно, он редко появляется в отсутствие лихорадки и/или ночных потов, поэтому был исключен из критериев определения стадии болезни. Боли, обусловленные приемом алкоголя, появляются нечасто, но совпадают с выраженной эозинофильной инфильтрацией опухолевых очагов. Болезненность определенных лимфатических узлов после приема алкоголя может указать врачу на опухолевый очаг, из которого желательно получить биоптат. Иногда первым клиническим проявлением болезни служат признаки сдавления верхней полой вены. Болезнь Ходжкина может проявиться признаками сдавления спинного мозга, хотя чаще они появляются уже после установления диагноза при прогрессировании болезненного процесса.

Аденопатия с постепенным увеличением лимфатических узлов на фоне отсутствия общей симптоматики может определяться в течение продолжительного времени. Ретроспективный анализ рентгенограмм органов грудной клетки иногда указывает на расширение средостения еще за несколько лет до установления диагноза. Болезнь медленно прогрессирует (особенно при нодулярном склерозе) в основном за счет вовлечения в процесс смежных полей лимфатических узлов. При вовлечении в процесс лимфатических узлов ворот легких опухоль может инвазировать в их паренхиму. На определенном этапе болезни (особенно при наиболее злокачественных гистологических вариантах) опухоль может прорастать в стенки сосудов, что легко определяется при исследовании биоптатов лимфоидной ткани при окраске по Вигерту. Склонность к вовлечению в процесс селезенки, не имеющей афферентных лимфатических сосудов, свидетельствует о том, что даже при несомненно локализованной опухоли обычно наблюдаются прорастание сосудистых стенок и свободная циркуляция злокачественных клеток. Позднее, по мере развития болезни и появления четких признаков сосудистых поражений, в процесс вовлекаются костный мозг, печень и др. Общая симптоматика, если только она не появилась в самом начале болезни, присоединяется при увеличении объема опухоли, и при неудовлетворительном лечении усиливается кахексия, опухоль диссеминирует во внутренние органы, присоединяются инфекции, и в итоге больной умирает. Раннее появление общей симптоматики, по-видимому, обусловлено более быстрым прогрессированием болезни. Лимфатические узлы при этом увеличиваются незначительно, но в процесс вовлекаются очень многие из них. Гистологически при этом определяются обеднение узлов лимфоцитарными клетками и смешанно-клеточный вариант на фоне раннего поражения костей скелета и внутренних органов. Очаги повреждения в костях скелета зачастую отличаются остеобластическим характером, поэтому «слоновые» позвонки патогномоничны для болезни Ходжкина. Как правило, при вовлечении в процесс костей появляются боли, но патологические переломы происходят редко.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского