Врожденные нарушения мембранного транспорта

Леон Е. Розенберг, Элизабет М. Шорт (Leon Е. Rosenberg, Elizabeth M. Short)

Перенос ряда молекул через плазматическую мембрану клетки осуществляется транспортными системами, специфичность которых определяется мембранными рецепторами и белками-переносчиками. Эти компоненты мембраны «распознают» отдельные молекулы или структурно близкие к ним вещества и катализируют их трансмембранное перемещение с помощью недостаточно изученных механизмов. Нарушения, обсуждаемые в настоящей главе, имеют три общие черты: каждое из них характеризуется специфическим дефектом транспорта одного или нескольких соединений, наследуется как доминантный или рецессивный признак, что указывает на повреждение единичного генетического локуса и отражает, по-видимому, первичное изменение специфического мембранного белка. Многие из этих нарушений достаточно хорошо охарактеризованы физиологически, но ни при одном из них не выделен предположительно мутантный транспортный белок.

У человека обнаружено более 20 наследственных нарушений мембранного транспорта. При большинстве из них в процесс вовлекается только кишечник и/или почки. Нарушается транспорт веществ многочисленных классов, в том числе аминокислот, Сахаров, катионов, анионов, витаминов и воды. Некоторые из этих нарушений обсуждаются в других главах. В настоящей же главе обсуждаются нарушения транспорта аминокислот, гексоз, уратов и хлоридов.

Нарушения транспорта аминокислот.

Cуществует 10 нарушений транспорта аминокислот. Пять из них (цистинурия, повышенная экскреция двухосновных аминокислот, болезнь Хартнупа, иминоглицинурия и повышенная экскреция дикарбоновых аминокислот) сопровождаются нарушением транспорта структурно близких аминокислот, что свидетельствует о групповой специфичности мембранных рецепторов или переносчиков. За исключением иминоглицинурии и повышенной экскреции дикарбоновых аминокислот, эти нарушения проявляются клинически. При остальных пяти дефектах нарушается транспорт только одной аминокислоты, что свидетельствует о существовании субстратно-специфических транспортных систем. Каждое из этих состояний проявляется нарушением процессов транспорта в почках, кишечнике или в обоих органах одновременно; ни при одном из них не выявлено нарушения процессов транспорта в других тканях.

Цистинурия.

Определение.

Цистинурия представляет собой наиболее частое врожденное нарушение транспорта аминокислот. Оно характеризуется избыточной экскрецией с мочой двухосновных аминокислот: лизина, аргинина, орнитина и цистина. Эта аминоацидурия обусловлена нарушением канальцевой реабсорбции этих аминокислот. Сходное нарушение транспорта имеет место в слизистой оболочке кишечника. Поскольку лизин - наименее растворимая из природных аминокислот, его избыточная экскреция способствует образованию камней в почках, мочеточниках и мочевом пузыре. Именно эти камни определяют признаки и симптомы болезни.

Этиология и патогенез.

Выраженная экскреция цистина и других двухосновных аминокислот встречается только при классической цистинурии. Это заболевание, наследуемое как аутосомный рецессивный признак, обусловливается, как считают, нарушением мембранного белка-переносчика, необходимого для транспорта соответствующей группы аминокислот через апикальную ворсинчатую поверхность проксимальных почечных канальцев и мелких клеток кишечника. Предполагаемый белок обладает большим сродством к орнитину и аргинину, чем к лизину и цистину. Несмотря на то что у гомозигот повышен почечный клиренс всех четырех аминокислот, некоторая остаточная транспортная способность этих соединений, а также три другие аномалии, проявляющиеся избирательной экскрецией отдельных веществ этой группы (повышенная экскреция двухосновных аминокислот, гиперцистинурия, лизинурия), свидетельствуют о существовании не менее трех разных транспортных систем в почках для этих аминокислот: одна - для каждой аминокислоты порознь, вторая - общая для лизина, аргинина и орнитина и третья - для всех четырех аминокислот.

Если нарушения экскреции с мочой и почечного клиренса аминокислот у всех гомозигот сходны, то изучение кишечника транспорта у гомозигот и мочевой экскреции у облигатных гетерозигот указывают на три аллельных варианта болезни. У гомозигот I типа отсутствует кишечный транспорт цистина, лизина, аргинина и орнитина, у гетерозигот экскреция аминокислот с мочой остается в пределах нормы. У гомозигот II типа отсутствует опосредованный транспорт лизина в кишечнике, но сохраняется некоторая способность к транспорту цистина, у гетерозигот умеренно повышена экскреция с мочой каждой из четырех аминокислот. У гомозигот III типа сохраняется определенная способность к опосредованному кишечному транспорту всех четырех субстратов, у гетерозигот умеренно повышена экскреция с мочой лизина и цистина.

Клинические проявления.

Цистинурия относится к числу наиболее распространенных врожденных аномалий: частота гомозигот во многих этнических группах составляет 1:10000-1:15000. Две трети взрослых больных с цистинурией - это гомозиготы I типа. На долю цистиновых камней приходится 1 -2 % всех камней мочевых путей. Максимальная растворимость цистина при физиологических колебаниях рН мочи 4,5-7,0 составляет примерно 300 мг/л. Поскольку гомозиготные больные постоянно экскретируют 600-1800 мг/сут цистина, у них постоянно существует опасность кристаллурии и образования камней. Цистиновые камни появляются обычно в возрасте после 20-30 лет, но могут образовываться и на первом году жизни. Симптомы и признаки типичны для уролитиаза: гематурия, боли в боку, почечная колика, обструктивная уропатия и инфекция. Рецидивирующий уролитиаз может привести к прогрессирующей почечной недостаточности.

Диагностика.

Патогномоничным для цистинурии служит цистин в составе мочевых камней. Однако, поскольку 50 % камней, экскретируемых при цистинурии, смешанного состава и поскольку в 10 % из них цистин не обнаруживается, мочу всех больных с уролитиазом для исключения этого диагноза следует проверить с помощью нитропруссидного теста. Положительный результат теста (появление вишнево-красной окраски) получают и у некоторых гетерозиготных по цистинурии лиц, у больных с гиперцистинурией, гомоцистинурией и повышенной экскрецией цистеин-р-меркаптолактатдисульфида, а также при наличии ацетона в моче. Если содержание цистина превышает 250 мг/л, в осадке подкисленной концентрированной охлажденной мочи можно обнаружить цистиновые кристаллы. Эти гексанальные кристаллы патогномоничны для чрезмерной экскреции цистина у лиц, не принимающих сульфаниламиды.

Для подтверждения диагноза цистинурии требуется выявление экскреции цистина с мочой. Избирательную экскрецию цистина, лизина, аргинина и орнитина можно обнаружить с помощью бумажной хроматографии или электрофореза, а количественные определения проводят с помощью колоночной хроматографии. Количественные определения важны для дифференциации некоторых гетерозигот от гомозигот, а также для подтверждения снижения экскреции свободного цистина под действием лечебных средств.

Лечение.

Лечебные мероприятия направлены на снижение концентрации цистина в моче. Наиболее важно поддерживать большой объем мочи. Следует обеспечить потребление жидкости в количестве более 4 л/сут, оптимально 5-7 л. Экскреция цистина с мочой не должна превышать 250-300 мг/л. Суточное потребление жидкости, необходимое для поддержания этого разведения экскретируемого цистина, следует распределять на все часы бодрствования, причем от 1/4 до 1/3 общего объема жидкости следует принимать перед сном. При этом удается не только предотвратить образование камней, но и вызвать их растворение. Больным с цистинурией необходимо знать, что вода для них - лекарство. Растворимость цистина резко усиливается при рН мочи более 7,5, и в некоторых ситуациях лечебное действие оказывает защелачивание мочи. Для того чтобы постоянно поддерживать щелочную реакцию мочи, требуется интенсивно потреблять гидрокарбонат натрия, ацетазоламид и полицитраты, но при этом возникает опасность образования щелочных камней (оксалат и фосфат кальция, фосфат магния и аммония) и даже нефрокальциноза.

Другой подход к лечению заключается во введении пеницилламина, который вступает в сульфгидрильно-дисульфидный обмен с цистином, образуя смешанный дисульфид пеницилламина и цистина. Поскольку растворимость этого дисульфида в 50 раз выше, чем цистина, пеницилламин (в дозах 1-3 г/сут) резко снижает экскрецию свободного цистина, предупреждая тем самым образование новых камней и способствуя растворению уже существующих. К сожалению, при этом возникают аллергические реакции, включающие острую сывороточную болезнь, агранулоцитоз, панцитопению, иммунный гломерулит и синдром Гудпасчера. Таким образом, пенцилламин следует назначать только больным, резистентным к гидратационной терапии, или тем, кто составляет группу высокого риска (одна оставшаяся почка, почечная недостаточность). У больных с непереносимостью пеницилламина эффективным может оказаться а-меркаптопропионилглицин - экспериментальное средство, механизм действия которого сходен с таковым пеницилламина, но структура и, следовательно, токсичность - другие. При неэффективности консервативных методов лечения требуется операция на мочевых путях. Иногда из-за развития почечной недостаточности может оказаться необходимой трансплантация почки.

Повышенная экскреция двухосновных аминокислот.

Были выявлены семьи, члены которых страдали нарушением канальцевой реабсорбции лизина, аргинина и орнитина, но не цистина. Эта аномалия почти наверняка отражает мутацию генов, кодирующих синтез почечного транспортного белка, используемого только тремя двухосновными аминокислотами. Известны два варианта этого состояния, из которых каждое наследуется как аутосомный рецессивный признак. Их проявления связаны с потерей орнитина, аргинина и, вероятно, лизина.

При частой форме заболевания (тип II), известной также под названием лизинурической непереносимости белка, у гомозигот нарушен транспорт двухосновных аминокислот в кишечнике, а также происходит их чрезмерная потеря через почки. Нарушение касается, по-видимому, процессов транспорта на базолатеральной, а не люминальной мембране почечных канальцев. Предполагается дефект захвата этих веществ и клетками печени. У больных еще в детстве отмечаются гепатоспленомегалия, непереносимость белка и эпизодическая интоксикация аммонием. Концентрация лизина, аргинина и орнитина в плазме уменьшена. Клинические проявления обусловлены гипераммониемией, развивающейся из-за недостаточного для поддержания функций мочевинного цикла количества аргинина и орнитина. Лечение сводится к ограничению белка в диете и добавкам цитруллина - нейтральной аминокислоты, всасывание в кишечнике и печеночный транспорт которой не нарушены, а метаболизм обеспечивает мочевинный цикл аргинином и орнитином. На фоне перорального приема цитруллина в количестве 2-3 г/сут суточное потребление белка можно увеличить, в связи с чем обеспечиваются потребности роста у больных детей. Облигатные гетерозиготы здоровы и не экскретируют с мочой избыточных количеств двухосновных аминокислот.

Заболевание I типа было зарегистрировано только у одной гомозиготной женщины. У нее отмечалась умеренная степень умственной отсталости, но четкие указания на непереносимость белка или гипераммониемию в анамнезе отсутствовали. Потери двухосновных аминокислот с мочой у нее были не столь велики, как у гомозигот со II типом заболевания. Состояние отличалось от болезни II типа некоторым избытком двухосновных аминокислот в моче обоих родителей, у которых не было никаких клинических симптомов. Другие родственники, среди которых были гетерозиготы без клинических симптомов, идентифицированы с помощью программы скрининга мочи. Заболевание I типа может обусловливаться нарушением транспорта через люминальную поверхность клеток почечных канальцев.

Болезнь Хартнупа.

Для болезни Хартнупа типичны пеллагроподобные изменения кожи, разнообразные неврологические проявления и повышенная экскреция с мочой моноаминомонокарбоновых аминокислот с нейтральными или ароматическими боковыми цепями. У больного аланин, серин, треонин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, глутамин, аспарагин и гистидин экскретируются с мочой в количествах, в 5-10 раз превышающих норму. Нарушен и кишечный транспорт этих аминокислот. Клинические проявления обусловливаются пищевой недостаточностью незаменимой аминокислоты триптофана из-за сочетания его нарушенного всасывания в кишечнике и потери с мочой. Симптоматика появляется эпизодически и, по крайней мере отчасти, связана с метаболическими потребностями в триптофане.

Основной путь обмена триптофана ведет к синтезу ниацина и никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Этот путь покрывает примерно 50 % суточной потребности в ниацине. Нарушение почечного и кишечного транспорта триптофана при болезни Хартнупа приводит к недостаточности ниацина. Транспортный дефект отражает, по-видимому, нарушение системы, обладающей групповой специфичностью в отношении нейтральных аминокислот. Для каждой из них сохраняется некоторая остаточная способность к реабсорбции. Это позволяет считать, что они транспортируются и другими системами переносчиков. Это подтверждается субстратно-специфическими нарушениями транспорта триптофана, метионина и гистидина.

Болезнь Хартнупа наследуется как аутосомный рецессивный признак. Гомозиготы встречаются с частотой примерно 1:16000 новорожденных. У гетерозигот не определяются ни клинические, ни химические изменения.

Пеллагру обусловливает дефицит ниацина в диете, ее клинические проявления неотличимы от таковых при болезни Хартнупа. Подозрения на нее появляются у любого больного с пеллагрой, у которого в анамнезе отсутствуют указания на дефицит ниацина в диете. Неврологические и психические проявления варьируют от приступов мозжечковой атаксии и легкой эмоциональной неустойчивости до явного делирия и обычно сопровождают обострения эритематозной экземоподобной кожной сыпи. Лихорадочное состояние, солнечные лучи, стресс и сульфаниламидные препараты провоцируют рецидивы болезни. Последняя диагностируется по нейтральной аминоацидурии, которая отсутствует при недостаточности ниацина в диете. Лечение направлено на восполнение запасов ниацина и заключается в назначении богатой белком диеты и ежедневном приеме никотинамида (50-250 мг).

Иминоглицинурия.

Эта аномалия характеризуется избыточной экскрецией с мочой глицина и иминокислот пролина и гидроксипролина. Гомозиготы с этим аутосомным рецессивным заболеванием встречаются с частотой примерно 1:16 000. Усиленный почечный клиренс глицина, пролина и гидроксипролина отражает аномалию канальцевой транспортной системы, общей для этих соединений. Может также нарушаться кишечный транспорт. Это свидетельствует о том, что постоянная иминоглицинурия обусловливается не одной мутацией, а большим их числом. Этот вывод согласуется с существованием в некоторых (но не во всех) семьях облигатных гетерозигот с явной глицинурией. У гомозигот сколько-нибудь постоянной клинической симптоматики не встречалось. Они выявляются обычно лишь в ходе программ скрининга на аминоацидурию. Лиц с иминоглицинурией следовало бы убеждать в доброкачественной природе их заболевания.

Повышенная экскреция дикарбоновых аминокислот.

Избирательная экскреция с мочой и ускоренный почечный клиренс эндогенных глутаминовой и аспарагиновой кислот были отмечены у двух детей, не состоящих в родственной связи. У одного из них было нарушено и кишечное всасывание дикарбоновых аминокислот. Этот больной страдал рецидивирующими приступами гипогликемии. У другого ребенка клинические симптомы отсутствовали.

Субстратно-специфические нарушения транспорта аминокислот.

Встречаются семьи, у отдельных членов которых нарушена реабсорбция в почечных канальцах и/или кишечное всасывание лишь одной свободной аминокислоты. Такого рода дефекты, наследуемые, по-видимому, как аутосомные рецессивные признаки, указывают на то, что транспорт аминокислот осуществляется с помощью механизмов, обладающих не только групповой, но и субстратной специфичностью.

Гиперцистинурия.

У двух сиблингов была обнаружена умеренная цистинурия без избыточной экскреции с мочой лизина, аргинина или орнитина. Фракционная канальцевая реабсорбция цистина у них была снижена примерно до 80 % от фильтруемой нагрузки, и с мочой ее выделялось до 250 мг/сут. В том и в другом случае никаких нарушений кишечного всасывания цистина не отмечалось. Симптоматика отсутствовала, хотя экскреция цистина создавала у больных риск образования цистиновых камней в мочевых путях. Экскреция цистина с мочой у родителей не была изменена.

Лизинурия.

Известен один случай избирательного нарушения реабсорбции лизина в почечных канальцах у ребенка. Клиренс эндогенного лизина был повышен, а транспорт лизина в кишечнике и концентрация аминокислоты в плазме снижены. Отмечались задержка психического развития и роста и припадки. Обогащенная лизином диета стимулировала рост. Экскреция лизина с мочой у родителей не была изменена.

Гистидинурия.

У двух сиблингов с задержкой психического развития был обнаружен дефект транспорта в почках только гистидина. Потеря гистидина с мочой достигала 40-50 % от фильтруемой нагрузки. Транспорт гистидина был нарушен и в кишечнике. У клинически здоровых родителей экскреция гистидина с мочой оставалась в пределах нормы, но отмечался умеренный дефект его всасывания в кишечнике. Еще у двух лиц с изолированной гистидинурией были зарегистрированы миоклонические судороги.

Нарушение всасывания метионина.

В двух семьях было по одному ребенку, и у обоих был нарушен транспорт метионина в кишечнике. У одного из них не исключался дефект транспорта и в почках. Аномалия была выявлена по экскреции с мочой а-гидроксимасляной кислоты - побочного продукта бактериального разрушения не всосавшегося в кишечнике метионина. Это вещество, придающее моче запах солода или высушенного сельдерея, и обусловливало, очевидно, белый цвет волос, приступы одышки, судороги, отеки и отставание в умственном развитии. При соблюдении одним из этих больных обогащенной метионином диеты все клинические симптомы смягчались.

Нарушение всасывания триптофана.

У двух сиблингов было выявлено изолированное нарушение кишечного всасывания триптофана. Реабсорбция его в почечных канальцах оставалась в пределах нормы. С калом и мочой выводились разнообразные индолы. Эти соединения образуются в процессе химического распада невсосавшегося триптофана под действием кишечной флоры и могут определяться также при болезни Хартнупа. Из-за сопутствующего повреждения почек в мочу попадали гидролитические ферменты, которые, действуя на содержащиеся в ней индолы, приводили к образованию синего пигмента индиготина. Эта последовательность реакций послужила причиной названия этого состояния, а именно синдрома голубых пеленок. Пеллагроподобные симптомы не описаны. Мать больных детей также экскретировала индольные соединения, что свидетельствует о том, что и она была носительницей этой аномалии.

Нарушения транспорта гексоз

При некоторых состояниях отмечается недиабетическая мелитурия. В моче идентифицируются пентозы, гексозы, гептозы и дисахариды; все они, за исключением сахарозы, обусловливают положительную реакцию на восстанавливающие вещества. Одни мелитурии связаны с диффузным поражением почек, другие- с потреблением неметаболизирующихся Сахаров, а при третьих сахара накапливаются в крови из-за недостаточной активности катаболических ферментных систем и «сбрасываются» в мочу. Специфическое наследование выявлено только для нарушения транспорта гексоз. Почечная гликозурия и нарушение всасывания глюкозы и галактозы в кишечнике как наследственные аутосомные рецессивные аномалии указывают на то, что у человека существует не менее двух специфических белковых переносчиков для гексоз на ворсинчатой поверхности клеток тощей кишки и почечных канальцев: один для глюкозы, а другой - общий для глюкозы и галактозы.

Почечная гликозурия.

Для того чтобы почечную гликозурию не спутать с сахарным диабетом, следовало бы придерживаться следующих критериев Марбле:

 1) гликозурия в отсутствие гипергликемии;

2) постоянная гликозурия с небольшими колебаниями, связанными с характером питания;

3) нормальная (или слегка уплощенная) сахарная кривая при проведении перорального глюкозотолерантного теста;

4) идентификация глюкозы в качестве восстанавливающего вещества мочи;

5) неизмененные накопление и утилизация углеводов.

Необходимо исключить также синдром Фанкони, при котором почечная глюкозурия служит проявлением генерализованной дисфункции проксимальных канальцев. Частота этого состояния составляет менее 1:500. Оно обычно бывает доброкачественным, но иногда гликозурия может быть настолько выраженной, что вызывает полиурию и полидипсию. Еще реже в условиях стресса (например, при беременности и голодании) могут развиваться дегидратация и кетоз.

У здорового человека в клубочковом фильтрате глюкоза присутствует в той же концентрации, что и в плазме. В проксимальных почечных канальцах она реабсорбируется с помощью зависимого от натрия транспортного механизма, ингибируемого флоризином. Почки способны реабсорбировать глюкозу при большей ее концентрации в плазме (и, соответственно, в клубочковом фильтрате), чем в норме, поэтому она не появляется в моче до тех пор, пока не будет превышен порог реабсорбции. Та концентрация в плазме, при которой перешедшая в клубочковый фильтрат глюкоза начинает «ускользать» от реабсорбции в проксимальных канальцах, составляет 2000-2400 мг/л. Максимальная реабсорбционная способность почек оказывается превышенной, когда фильтрационная нагрузка достигает 325±36 мг/мин на 1,73 м² поверхности тела; эта величина называется канальцевым максимумом для глюкозы (КмГ).

Известно два типа глюкозурии: тип А характеризуется снижением максимальной способности канальцев к реабсорбции, а тип Б - снижением порога глюкозурии, увеличением «наклона» кривой титрования и нормальным значением КмГ. У гомозигот по каждой из этих рецессивно наследуемых мутаций и при генетическом сочетании таких предположительно аллельных мутаций отмечается выраженная гликозурия. У облигатных гетерозигот из некоторых семей обнаруживается умеренное снижение почечного порога и КмГ; в случае повышения уровня глюкозы в плазме у них возникает умеренная гликозурия. Ген, ответственный за почечную гликозурию, сегрегируется вместе с набором лейкоцитарных антигенов гистосовместимости человека (HLA), что свидетельствует о его локализации на 6-й хромосоме. Неравновесного сцепления не отмечено, не был обнаружен и специфический антиген HLA, ассоциированный с почечной гликозурией.

Нарушение всасывания глюкозы и галактозы.

При этом состоянии у ребенка, получающего молоко или пищу, содержащие лактозу, сахарозу, глюкозу или галактозу, развивается профузная водная диарея. Фруктозу или безуглеводную диету он переносит хорошо. Специфическое нарушение всасывания в кишечнике можно подтвердить с помощью перорального глюкозотолерантного теста, при котором не происходит сколько-нибудь выраженного повышения уровня глюкозы или галактозы в плазме. Соблюдение диеты, не содержащей глюкозы или галактозы, приводит к ликвидации симптомов. Несмотря на то что основной дефект транспорта сохраняется в течение всей жизни, с возрастом у большинства больных толерантность к глюкозе и галактозе повышается.

У больных детей отсутствует активный транспорт D-глюкозы и D-галактозы, а у их родителей он в какой-то степени сохранен, что подтверждает специфичность и аутосомный рецессивный характер наследования аномалии.

У некоторых больных почечная гликозурия отмечается при нормальной концентрации глюкозы в плазме. При этом обнаруживают обычно снижение порога реабсорбции глюкозы (почечная гликозурия типа Б) при нормальном значении КмГ. Потери глюкозы с мочой не столь велики, как при изолированной почечной глюкозурии. Это свидетельствует о присутствии в почках многих белков, осуществляющих транспорт глюкозы. Один из них, ответственный за реабсорбцию основной массы глюкозы и специфичный только для нее, изменяется при почечной гликозурии. Другой, общий для глюкозы и галактозы и ответственный за транспорт меньшего количества фильтруемой глюкозы, изменяется при нарушении всасывания глюкозы и галактозы. Либо первый из них отсутствует в слизистой оболочке кишечника, либо в ней большее значение имеет общая система транспорта. При той и другой аномалии транспорт Сахаров во всех других исследуемых тканях оставался в пределах нормы, что отражает множественность и тканевую специфичность мембранных белков-переносчиков.

Нарушение транспорта уратов: гипоурикемия

У лиц с избирательным нарушением реабсорбции в почечных канальцах урата натрия отмечается выраженная гипоурикемия. Поскольку ураты слабо связаны с белками плазмы, потеря способности реабсорбировать фильтруемый урат приводит к тому, что его концентрация в сыворотке уменьшается до 2-18 мг/л. Отмечается умеренная урикозурия, и у половины больных образуются камни в почках.

Почечный клиренс урата в норме составляет 15 % от скорости клубочковой фильтрации, а выводимое его количество слагается как из избежавшего реабсорбции, так и из секретируемого урата. При изолированной гипоурикемии клиренс урата составляет 33-85%-от скорости клубочковой фильтрации; у некоторых больных он даже превышает ее. Результаты исследований с пробенецидом, который блокирует канальцевую реабсорбцию урата, и пиразинамидом, блокирующим канальцевую секрецию, свидетельствуют о том, что у членов шести семей из восьми был выявлен дефект реабсорбции выше участка секреции, а у членов двух семей транспорт был нарушен по всей длине канальца. У членов четырех семей отмечалась и гиперкальциурия из-за повышенного всасывания кальция в кишечнике, но у членов других семей выявляли только урикозурию. Эта аномалия наследуется как аутосомный рецессивный признак. Транспорт урата во внепочечных тканях или у облигатных гетерозигот не изучали. Нарушение отражает, по-видимому, мутацию в проксимальных почечных канальцах одного или обоих мембранных белков, которые переносят урат натрия. Результаты обследования членов этих семей подтверждают гипотезу, согласно которой реабсорбция урата в почках осуществляется более чем одним транспортным белком.

Нарушение транспорта анионок хлоридорея

Это редкое аутосомное рецессивное заболевание обусловливается нарушением активного транспорта хлорида в подвздошной и толстой кишке. Отсутствие хлоридогидрокарбонатионообменной помпы сопровождается выраженной симптоматикой еще до рождения ребенка (полигидрамниоз и отсутствие мекония). С первых же дней жизни у ребенка появляется массивная водная диарея. Эта потеря жидкости с сопутствующим нарушением гомеостаза электролитов создает опасность для жизни. На фоне дегидратации и вторичного гиперальдостеронизма развивается гипокалиемический, гипохлоремический, гипонатриемический метаболический алкалоз. В жидких испражнениях количество ионов хлорида превышает сумму сопровождающих его катионов - натрия и калия. Концентрация хлорида в испражнениях, даже при коррекции объема и электролитного состава сыворотки, всегда превышает 90 ммоль/л; эта хлоридорея имеет диагностическое значение. Почечный транспорт хлорида не изменяется. Снижение уровня хлорида в моче обусловлено «попыткой» почек сохранить в организме соль и воду.

Лечение заключается в адекватном восполнении потерь электролитов и жидкости в течение всей жизни больного, так как пока не существует метода коррекции этого нарушения транспорта. Точное восполнение количества воды, хлорида натрия и калия может предотвратить задержку роста и психомоторного развития, а также прогрессирующую почечную недостаточность. Повреждение почек с гиалинизацией клубочков, гиперплазией юкстагломерулярного аппарата, кальцинацией и изменением артериол обусловливается, вероятно, хроническим уменьшением объема циркулирующей крови. Лечение при гиперренинемии и гипокалиемии ингибиторами синтеза простагландинов может ослаблять почечные нарушения, но не влияет на кишечные симптомы или на необходимость хронического введения хлорида натрия.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского