Стафилококковые инфекции

Ричард M. Локсли (Richard M. Locksley)

Стафилококки, из которых золотистый стафилококк относится к наиболее важным патогенным агентам для человека, представляют собой стойкие грамположительные бактерии, обитающие на кожных покровах. При нарушении целостности кожных покровов или слизистых оболочек во время операции или в результате травмы стафилококки могут попадать в подлежащие ткани и размножаться в них, что сопровождается образованием типично локализованных поверхностных абсцессов. Несмотря на то что эти кожные инфекции обычно не несут в себе опасности и разрешаются спонтанно, размножающиеся микроорганизмы могут проникать в лимфатическую и кровеносную системы, обусловливая потенциально опасные осложнения, связанные со стафилококковой бактериемией. К этим осложнениям относятся септический шок, который может быть неотличим от шока при инфицироваиии грамотрицательными бактериями, а также тяжело протекающие метастатические очаги фактически в любом органе, в том числе эндокардиты, артриты, остеомиелит, пневмония и абсцессы. Определенные штаммы золотистого стафилококка продуцируют токсины, которые могут быть причиной кожных высыпаний или вызывают дисфункцию многих систем, например при синдроме токсического шока. Коагулазоотрицательные стафилококки, в частности эпидермальный, относятся к возбудителям внутрибольничных инфекций, особенно инфицированию подвержены сосудистые катетеры и протезы. Частой причиной инфекции мочевых путей служат сапрофитные штаммы.

Этиология и микробиология.

Стафилококки представляют собой грамположительные неподвижные аэробные или факультативно анаэробные каталазоположительные кокки, относящиеся к семейству микрококков. Их название обусловлено типичным скоплением микроорганизмов (греческое «staphyle» означает гроздь винограда) в окрашенном препарате, приготовленном из колоний, выросших на твердой питательной среде. Патогенные стафилококки отличают от непатогенных микрококков по их способности к анаэробной ферментации глюкозы и чувствительности к лизостафинэндопептидазе. Золотистый стафилококк, наиболее важный из представителей этого рода патогенный агент для человека, получил свое название из-за золотистого цвета колоний, вырастающих в аэробных условиях на твердой питательной среде, в связи с выработкой каротиноидов. Все штаммы стафилококков, продуцирующие коагулазу, называют золотистыми. В отличие от коагулазоотрицательных стафилококков золотистый стафилококк ферментирует маннитол, продуцируют ДНКазу и проявляют высокую чувствительность к лизостафину. При культивировании на кровяном агаре он проявляет обычно гемолитические свойства. Доступные коммерческие тест-системы основаны на использовании специфических антител, связанных с частичками или бусинками латекса; с их помощью можно отличить золотистый стафилококк от коагулазоотрицательного по агглютинации частиц. Штаммы золотистого стафилококка обычно проявляют более высокую биохимическую активность (продуцирование коагулазы, токсинов, гемолизинов), чем коагулазоотрицательные стафилококки.

В настоящее время известны 12 и предполагается существование еще двух штаммов коагулазоотрицательных стафилококков, из которых эпидермальный и сапрофитный имеют наибольшее клиническое значение. Последний может быть идентифицирован по устойчивости к новобиоцилину и налидиксовой кислоте, хотя это относится только к выделенным из мочи.

Различия штаммов золотистого и эпидермального стафилококков имеют значение при идентификации общего источника во время эпидемии при внутрибольничиых вспышках стафилококковой инфекции. Штаммы золотистого стафилококка могут быть идентифицированы по чувствительности к антибиотикам, лизису под воздействием стафилококкового бактериофага (фаготипирование) и выявлению плазмид внутри микроорганизма. Из этих трех методов наименее точен метод определения чувствительности к антибиотикам, а наиболее точен метод выявления плазмид. Попытки дифференцировать штаммы эпидермального стафилококка методом только биотипирования, определения чувствительности к антибиотикам или серотипирования в целом не сопровождаются удовлетворительными результатами. Только 20-40% его больничных культур могут быть типированы с помощью стандартного метода фаготипирования. Плазмидный анализ наиболее надежен в отношении дифференцирования штаммов.

Эпидемиология.

Коагулазоотрицательные стафилококки - это часть обычной флоры кожных покровов, слизистых оболочек и нижнего отдела кишечника; из них чаще всего выделяют эпидермальный стафилококк. Золотистый стафилококк временно заселяет передние отделы носовых ходов у 70-90% лиц и может выделяться в течение относительно продолжительного периода у 20- 30% из них. Носительство в носовых ходах часто сопровождается вторичной колонизацией кожи. Независимая колонизация области промежности регистрируется у 5-20% лиц, а во влагалище он выявляется у 10% менструирующих женщин. Более высок уровень носительства золотистого стафилококка у персонала больниц (в том числе у врачей и медицинских сестер), стационарных больных и у больных, при лечении которых требуются частые проколы кожи, например при инсулинзависимом диабете, почечной недостаточности, когда необходим гемодиализ, и при аллергии (частые инъекции с целью десенсибилизации). Среди больных наркоманией также увеличен процент носителей золотистого стафилококка. Как полагают, нарушение целостности кожных барьеров способствует его колонизации.

Сапрофитный стафилококк отличается от эпидермального повышенной способностью к адгезии к эпителиальным клеткам мочевых путей. Примерно у 5% здоровых мужчин и женщин относительно невелико количество этого микроорганизма в уретре или периуретральной области.

Несмотря на то что стафилококки могут выживать в окружающей среде в течение продолжительного периода, а некоторые штаммы распространяются воздушно-капельным путем, передача от человека к человеку через загрязненные руки служит наиболее важным путем передачи инфекции. Госпитализированные больные с острой стафилококковой инфекцией или с интенсивной колонизацией, особенно на коже (хирургические раны, ожоги, язвы от пролежней) представляют собой важнейший источник для возникновения внутрибольничных инфекций. Они выделяют огромное количество микроорганизмов и при уходе за ними происходит загрязнение рук персонала больницы. Нарушения правил асептики и пренебрежение мытьем рук способствуют передаче микроорганизмов от одного лица другому. Как золотистый, так и эпидермальный стафилококк может стать причиной эндемичной инфекции в палате для больных с обширными поражениями кожи, особенно при множественной лекарственной устойчивости микроорганизмов в результате интенсивного лечения противобактериальными препаратами (ожоговые отделения, отделения интенсивной терапии, отделения по пересадке костного мозга). Практически здоровые лица из числа обслуживающего персонала, носителей возбудителей в носовых ходах, могут служить источником вспышки внутрибольничных инфекций. При тщательном обследовании обнаруживают, что в период усиленной передачи стафилококков у большей части носителей кожная инфекция активизируется.

Если исключена инфекция мочевых путей, то наиболее частой причиной внутрибольничных вспышек в США служат золотистый и эпидермальный стафилококки. Они чаще выделяются в качестве возбудителей как первичной, так и вторичной бактериемии, а также при кожных и хирургических раневых инфекциях.

Патогенез.

Стафилококковые инфекции обычно развиваются в результате сочетания таких факторов, как вирулентность бактерий и снижение защитных сил организма. К важным факторам вирулентности стафилококков относятся их способность к выживанию при неблагоприятных условиях, компоненты клеточной стенки, продукция ферментов и токсинов, содействующих проникновению в ткани, способности к внутриклеточной персистенции в определенных фагоцитах и приобретению резистентности к противобактериальным препаратам. К важным защитным функциям организма человека относят целостность слизисто-кожного барьера, достаточное количество функционально активных нейтрофилов и удаление чужеродных тел или омертвевших тканей.

Факторы вирулентности микроорганизма.

К компонентам оболочки золотистого стафилококка относятся большой пептидогликановый комплекс, придающий ей прочность и способствующий выживанию в неблагоприятных условиях осмотического давления, уникальная тейхоевая кислота, связанная с пептидогликаном, и протеин А, существующий как в связанной с пептидогликаном форме на большей части поверхности клетки, так и в свободной, растворимой, форме. Как пептидогликан, так и тейхоевая кислота может активировать превращение комплемента по альтернативному пути. Наряду с опсонизацией микроорганизмов для их поглощения фагоцитами активация комплемента может также играть определенную роль в патогенезе шока и диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Протеин А связывается с Fc-фрагментом определенных классов IgG и с Fc-рецептором фагоцитов и может служить блокирующим фактором, предотвращающим поглощение микроорганизмов нейтрофилами. Специфические рецепторы для ламинина, основного гликопротеина базальной мембраны сосудов, могут способствовать реализации возможности широкого распространения золотистого стафилококка. Некоторые штаммы эпидермального стафилококка могут быть покрыты антифагоцитарной капсулой, для переваривания которой требуются специфические антитела. Клеточная стенка определенных штаммов этого стафилококка может активировать комплемент; при этой инфекции развиваются шок и диссеминированное внутрисосудистое свертывание, хотя и реже, чем при инфекции, вызываемой золотистым стафилококком. Способность эпидермального стафилококка прилипать к канюлям, введенным в сосуд, и сосудистым протезам можно объяснить его склонностью инфицировать чужеродные тела; природа лигандов неизвестна.

Определенные ферменты, продуцируемые золотистым стафилококком, могут играть роль в его вирулентности. Каталаза расщепляет перекись водорода и может тем самым защитить, микроорганизмы в процессе фагоцитоза, когда процессы дыхания в фагоцитах особенно активны. Это может быть важным моментом в процессе внутриклеточной персистенции некоторого количества захваченных стафилококков. Коагулаза может существовать как в растворимой, так и в связанной с клетками форме, вызывать свертывание плазмы путем образования тромбиноподобного вещества. Высокий уровень корреляции между продукцией коагулазы и вирулентностью микроорганизмов позволяет предположить, что этот фермент имеет важное значение в патогенезе стафилококковых инфекций, но точная его роль как фактора, предопределяющего степень патогенности возбудителя, не определена.

Многие штаммы также продуцируют гиалуронидазу, фермент, расщепляющий гиалуроновую кислоту в основном веществе соединительной ткани и способствующий распространению инфекции. Сапрофитный стафилококк продуцирует уреазу, расщепляющую мочевину до аммония, подщелачивающую мочу и способствующую образованию камней.

Золотистый стафилококк может продуцировать многочисленные токсины. Они могут быть закодированы с помощью хромосомной или плазмидной ДНК. По крайней мере один из токсинов, энтеротоксин А, может быть закодирован путем интеграции ДНК бактериофага с бактериальной хромосомой. Идентифицированы четыре различных гемолизина эритроцитов, которые обозначены как альфа, бета-, гамма- и дельта-токсины. Альфа-токсин при подкожном введении животным вызывает некроз кожи, дельта-токсин ингибирует всасывание воды, увеличивая количество сАМР (аденозин-3,5-циклофосфат) в подвздошной кишке морской свинки и может играть роль в развитии острой водянистой диареи при некоторых видах стафилококковой инфекции. Лейкоцидин лизирует мембраны гранулоцитов и макрофагов путем формирования мембранных пор, проницаемых для катионов.

В то время как роль упомянутых факторов в вирулентности полностью не изучена, несомненное значение в развитии болезни имеют стафилококковые энтеротоксины, эксфолиативные токсины А и В, токсин-1, вызывающий синдром токсического шока (СТШ). Пять серологически различных энтеротоксинов (от А до Е) играют роль в развитии пищевых отравлений, вызванных золотистым стафилококком. Токсины усиливают перистальтику кишечника и, по-видимому, вызывают рвоту, непосредственно воздействуя на ЦНС. Эксфолиативные токсины обусловливают дерматологические проявления при стафилококковом ожоговом кожном синдроме. Они вызывают внутриэпидермальное переваривание кожи до гранулезного слоя с образованием пузырей и утратой кожного покрова. Антитела к токсинам играют защитную роль как у человека, так и у животных. Полагают, что СТШ связан с действием токсинов, поскольку функции многих систем макроорганизма нарушаются при отсутствии положительных результатов посевов крови. Токсин-1, ответственный за СТШ, обозначен так в связи с тем, что есть данные о существовании других токсинов. Он продуцируется более чем в 90% случаев золотистым стафилококком, выделенным от женщин с менструальным СТШ, и более чем в 60% случаев, не связанных с менструацией. Токсин снижает кровяное давление, вызывает гиперемию конъюнктивы и кожи, а также лихорадку у кроликов; летальный исход может быть результатом полисистемных нарушений, подобных встречающимся при СТШ у человека. Токсин-1 индуцирует моноциты человека к выделению интерлейкина-1 (эндогенный пироген), который может вызывать некоторые симптомы СТШ. Интерлейкин-1 обусловливает лихорадку, нейтрофилию, синтез белка в острой фазе и, влияя на метаболизм арахидоновой кислоты в клетках, протеолиз мышц и, возможно, диарею и снижение артериального давления. Небольшая концентрация ионов магния способствует усилению продукции токсина-1. Проведено клонирование гена, кодирующего токсин-1, вызывающий СТШ; у токсинотрицательных штаммов золотистого стафилококка он отсутствует или видоизменен.

Резистентность стафилококков к противобактериальным препаратам благоприятствует их персистенции в условиях больницы. Более 90% госпитальных и бытовых штаммов золотистого стафилококка, вызывающих инфекцию, обладают резистентностью к пенициллину. Она обусловлена р-лактамазами, которые обычно продуцируются с помощью плазмид. Вскоре после внедрения в практику противобактериальных препаратов, устойчивых к пенициллиназе, вначале в Европе и Скандинавии были выделены так называемые метициллинустойчивые золотистые стафилококки. Они резистентны ко всем р-лактамовым противобактериальным препаратам и к цефалоспоринам несмотря на то, что результаты стандартного теста с чувствительными дисками могут указать на чувствительность к последним. Резистентность золотистого стафилококка к метициллину определяется хромосомами, а не изменением препарата под влиянием ферментов. Это, возможно, обусловлено изменениями белков, связывающих стафилококки с пенициллином. Довольно часто метициллинустойчивые золотистые стафилококки приобретают R-плазмиды, вызывающие некоторые комбинации резистентности к эритромицину, тетрациклину, левомицетину, клиндамицину, аминогликозидным антибиотикам. Этот вид стафилококка все шире распространяется в мире, особенно в консультативных клиниках третьего уровня. В США приблизительно 5% золотистых стафилоккоков. в больницах устойчивы к метициллину. В 1/3 обследованных больниц были зарегистрированы случаи бактериемии, вызванной этим видом стафилококка. Несмотря на его выживаемость, частота выделения микроорганизма оставалась относительно постоянной с 1980 г. Вспышки инфекции периодически встречались в виде внутрибольничных эпидемий. Показатель носительства среди населения в целом невысок, хотя у некоторых больных, например у больных наркоманией, вводящих наркотики парентерально, этот вид стафилококка определяется уже при поступлении в больницу. Они остаются чувствительными к ванкомицину.

Толерантность к р-лактамам in vitro характеризуется резистентностью микроорганизма к воздействию бактерицидных противобактериальных препаратов. Для нее типично заметное различие между минимальной подавляющей и бактерицидной концентрациями препарата. Этот механизм, возможно, связан с дефектом в обычной активации аутолитических ферментов бактерий при воздействии на их стенку препаратов. Проявление этого свойства во многом зависит от физикохимических условий, причем о сущности и значении феномена толерантности нет единого мнения. Несмотря на данные о том, что толерантность отрицательно влияет на исход стафилококковой инфекции, трудно считать толерантность к р-лактамам важной причиной неэффективности антибиотиков при экспериментальных инфекциях у животных. Возможно, данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что длительное воздействие р-лактамов может привести к гибели толерантного золотистого стафилококка, хотя этот процесс происходит медленнее.

Чаще всего заражение эпидермальным стафилококком происходит внутрибольнично, причем случаи заражения отличаются более выраженной вариабельностью и степенью устойчивости возбудителей к противобактериальным препаратам по сравнению с инфекциями, вызванными золотистым стафилококком. Фактически все выделенные микроорганизмы содержат плазмиды R, продуцирующие р-лактамазу, и резистентны к пенициллину. Примерно 1/3 их часть обладает резистентностью к аминогликозидам и 2/3 - к тетрациклину, эритромицину, клиндамицину и левомицетину. Выделенные у госпитализированных больных эпидермальные стафилококки, содержащие плазмиды с множественной устойчивостью к противобактериальным препаратам, могут служить важным источником для приобретения устойчивости золотистым стафилококком; передача плазмид R от эпидермального стафилококка золотистому в результате конъюгации осуществлена как in vitro, так и in situ на коже.

Устойчивость к метициллину широко распространена среди штаммов экспериментального стафилококка. По данным одного из исследований, более 80% микроорганизмов, выделенных от больных эндокардитом с протезами клапанов сердца, были резистентны к метициллину. Устойчивость к метициллину гетеротипична: только одна клетка из 10 может проявлять устойчивость в случайных условиях. Температурные условия, рН, осмотическое давление и существование хелатов и тяжелых металлов могут влиять на степень устойчивости. Метациллинустойчивые микроорганизмы могут оказаться чувствительными при определении с помощью обычных методов. Наиболее надежный метод идентификации микроорганизмов-это определение их способности к росту при инокуляции 10⁷ клеток в агар, содержащий 20 мкг/мл метициллина. Перекрестная устойчивость к другим р-лактамовым антибиотикам и цефалоспоринам определяется всегда, хотя как и в случае с метициллинустойчивыми золотистыми стафилококками, они могут оказаться чувствительными к цефалоспоринам при проведении обычных тестов с дисками. Как и золотистый стафилококк, штаммы эпидермального стафилококка остаются чувствительными к ванкомицину и обычно к рифампицину, хотя устойчивость к последнему может возникнуть быстро, если используется только этот препарат.

Факторы макроорганизма.

О большом значении факторов макроорганизма в формировании сопротивляемости к стафилококковым инфекциям свидетельствует то, что для их развития в эксперименте у человека и животных требуется огромное количество бактерий. Входными воротами для стафилококков служат поврежденные участки кожи и слизистых оболочек. Более 50% тяжело протекающих стафилококковых инфекций глубоких тканей начинается с кожных очагов, реже они обусловлены заболеванием органов дыхания, желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей. Инокуляция микроорганизмов непосредственно в кровь - важный путь инфекции у госпитализированных больных с внутривенными катетерами, у больных наркоманией.

Стафилококки часто инвазируют наружные покровы через закупоренные волосяные фолликулы и сальные железы или места ожогов, ранений, ссадин, укусов насекомыми или участки дерматитов. Колонизирование и инвазия в легкие могут произойти в тех случаях, когда механизм удаления слизи реснитчатым эпителием либо исключен, что происходит при эндотрахеальной интубации, либо подавлен, например при вирусной инфекции органов дыхания (грипп) или муковисцидозе. Повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта цитотоксическими химиопрепаратами или в результате лучевой терапии предрасполагает к инфекции, исходящей из этих очагов.

При нарушении целостности наружных покровов местное размножение бактерий сопровождается воспалительной реакцией и некрозом тканей. В этом очаге быстро появляются нейтрофилы, захватывающие большое число стафилококков. Происходит тромбоз прилегающих капилляров, по периферии откладывается фибрин, затем фибробласты образуют бессосудистую стенку вокруг этой зоны. Полностью развившийся стафилококковый абсцесс состоит из центрально расположенного ядра, разрушенных и разрушающихся лейкоцитов и микроорганизмов, которые постепенно расплавляются, превращаясь в характерный густой, кремообразный гной, окруженный фибробластами. Когда защитные механизмы макроорганизма не в состоянии ограничить инфекцию в пределах кожи или подслизистого слоя, стафилококки могут проникать в лимфатическую систему и кровоток. Обычными участками обсеменения бывают диафизы длинных костей у детей, а также легкие, почки, клапаны сердца, миокард, печень, селезенка и головной мозг.

Многоядерные лейкоциты, обладающие способностью к нормальному хемотаксису, захватыванию и уничтожению микроорганизмов и, по-видимому, составляют важнейший элемент защитных механизмов организма хозяина против стафилококковых инфекций. Лица с врожденными или приобретенными дефектами любой из этих функций лейкоцитов или с нейтропенией особенно чувствительны к стафилококковым инфекциям. Небольшое количество стафилококков выживает внутри фагоцитов, что, по-видимому, объясняет относительно вялую реакцию на противобактериальные препараты и возможность рецидива.

Несмотря на то что эти инфекции встречаются у лиц любого возраста, тяжело они протекают чаще всего у детей и престарелых, особенно у страдающих хроническими заболеваниями. Первичная стафилококковая пневмония встречается обычно у детей и реже у взрослых. Острый стафилококковый остеомиелит регистрируется только у детей, поверхностная стафилококковая пиодермия - чаще у новорожденных, тогда как абсцедирование происходит в основном у взрослых. В то время как эти примеры позволяют предположить некоторую роль иммунной системы в резистентности к стафилококковой инфекции, до сих пор не получено удовлетворительного подтверждения тому, что у человека она сопровождается развитием эффективного иммунитета либо что вакцинация может существенно изменить ее течение. Фактически у 100% взрослых в сыворотке определяются антитела к стафилококкам. Влияние гуморального иммунитета на течение инфекции и формирование защиты против нее изучено недостаточно, за исключением роли нейтрализующих антител к эксфолиативному токсину и указаний на защитный эффект антител против токсина-1, вызывающего токсический шок.

Инородные тела, например шовный материал или протезы, существенно влияют на число стафилококков, необходимое для того, чтобы вызвать экспериментальную инфекцию. Лечение в этом случае весьма затруднено, если не удалить инородное тело. Штаммы эпидермального стафилококка обладают выраженной способностью прилипать к пластиковым катетерам и размножаться на них, секретируя защитный гликокаликс, покрывающий образовавшиеся колонии. Функция нейтрофилов также изменяется в присутствии инородного тела; способность к фагоцитозу и уничтожению золотистого стафилококка снижается.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского