Хроническая почечная недостаточность. Лечение. Трансплантация.

Барри М.Бреннер, Дж. Майкл Лазарус (Barry M.Brenner, J.Michael Lazarus)

Трансплантация взятой у человека почки стала оправданной процедурой лечения при хронической почечной недостаточности в ее поздних стадиях. Во всем мире выполнены десятки тысяч подобных операций, а в некоторых медицинских центрах ежегодно проводят от 50 до более 100 таких операций. При использовании в качестве иммуносупрессивных средств азатиоприна (имурана) и преднизона, результаты трансплантации почки, взятой у соответственно подобранного донора-родственника, более обнадеживающие, чем при трансплантации трупной почки, и успех соответственно составляет 75-90% по сравнению с 50-60% случаев приживления трансплантата. В тех случаях, когда в схему лечения дополнительно вводили антилимфоцитарные глобулины (АЛГ), результаты трансплантации трупной почки приближались к результатам трансплантации почки, взятой у донора-родственника, по меньшей мере в течение первых лет после трансплантации.. В самое последнее время применение нового эндекапептида грибкового происхождения циклоспорина позволило значительно улучшить результаты трансплантации трупной почки и довести выживаемость больных в течение первого года до 80% в тех случаях, когда он используется в сочетании с преднизоном, вместо азатиоприна и АЛГ. При всех видах терапии частота случаев отторжения трансплантата значительно снижается после истечения первого года после трансплантации, хотя иногда может развиться острый необратимый эпизод отторжения через много месяцев хорошего функционирования трансплантированной почки. Вероятность этого возрастает, если больной пренебрегает приемом иммуносупрессивных средств. В последние годы клинические результаты трансплантации почек, оцениваемые по показателям заболеваемости и летальности больных, значительно улучшились; в ряде медицинских центров летальность снизилась до величины менее 5%. Это отражает все возрастающую тенденцию со стороны трансплантационных бригад уменьшать долю иммуносупрессивных средств с тем, чтобы в случае тяжелой реакции отторжения потерять трансплантированную почку, а не самого больного. Получены явные доказательства благоприятного воздействия на результаты трансплантации процедуры переливаний крови потенциальным реципиентам в подготовительном периоде. Реципиенты, которым не проводили переливаний крови, подвергаются более высокому риску отторжения их трансплантатов, в то время как многократные переливания крови от случайных доноров или от специально подобранного донора значительно увеличивают шансы больного на успешное приживление трансплантата. Все чаще выполняются повторные и даже третьи трансплантации, а их суммарные результаты показывают, что частота случаев ожидаемого приживления трансплантата снижается только на 10-20% по сравнению с первой трансплантацией; иными словами, отторжение трансплантата не обязательно предопределяет плохой результат еще одной попытки трансплантации.

Выбор донора.

Источниками получения донорских почек служат трупы или добровольцы-доноры, являющиеся кровными родственниками больного. Добровольцы-доноры должны быть физически здоровыми и иметь ту же группу крови системы АВО, что и реципиент, так как перекрестная несовместимость по основным изоантигенам группы крови (АВО) наносит ущерб приживаемости трансплантата. Однако можно трансплантировать почку от донора, обладающего группой крови О (I), реципиенту с группой крови А (II), В (III) или АВ (IV). Донорам-добровольцам необходимо выполнить селективную артериографию почек, чтобы убедиться в отсутствии у них добавочных или поврежденных почечных артерий, поскольку наличие сосудистых аномалий затрудняет проведение хирургических вмешательств, а время, на протяжении которого трансплантированная почка подвергается ишемическому воздействию, становится недопустимо длительным. При отборе трупной почки для последующей трансплантации необходимо исключить у трупа-донора наличие злокачественных опухолей для того, чтобы избежать передачи заболевания реципиенту.

Разрабатывается базирующаяся на долевом участии заинтересованных организаций координированная в региональном или национальном масштабе система компьютеризованной информации и материально-технического снабжения, обеспечивающая доставку трупных почек к соответствующим реципиентам. В настоящее время существует возможность изъять почки из трупа и поддерживать их жизнеспособность в течение 48 ч при помощи пульсирующей перфузии охлажденной жидкостью или путем простого промывания и охлаждения. Это обеспечивает необходимое время для проведения типирования, проб на перекрестную совместимость, транспортировки и решения проблем отбора.

Типирование для определения тканевой совместимости и клиническая иммуногенетика. В течение долгого времени в качестве идеального критерия для отбора доноров почечных аллотрансплантатов была принята совместимость по HLA-антигенам - главному генному комплексу гистосовместимости. Было показано, что в хромосомах млекопитающих всех изученных видов имеется единственный участок, который кодирует сильные, или главные, трансплантационные антигены. У человека имеется аналогичный 6-й хромосомный участок, называемый HLA. Тем не менее и другие антигены, называемые минорными («второстепенными»), могут играть решающую роль, особенно антигены групп крови и эндотелиальный антиген, находящийся в моноцитах периферической крови, но не в лимфоцитах. Данные, указывающие на участок HLA, как на генный участок, кодирующий главные трансплантационные антигены, были получены в результате успешного приживления у реципиентов трансплантатов почек и костного мозга, взятых от доноров-родственников, причем особенно успешные результаты получались у пар донор - реципиент, представляющих собой сингенных сибсов. Тем не менее 10-15% почечных аллотрансплантатов, взятых от сингенных сибсов, часто отторгаются уже в первые недели после трансплантации. Весьма вероятно, хотя и не доказано, что подобные неудачи обусловлены предварительной сенсибилизацией к антигенам, не имеющим отношения к HLA. Антигены, не имеющие отношения к HLA, относительно слабые, и поэтому их можно подавить с помощью обычной иммуносупрессивной терапии. Однако если примирование уже произошло, то вторичные реакции будут намного более устойчивыми. На самом деле несовместимость по антигенам системы АВН представляет опасность вследствие наличия естественных анти-А и анти-В антител.

Доноры-родственники.

На протяжении более двух десятилетий, когда азатиоприн был основным иммунодепрессивным лекарственным средством, полученные у живых доноров-родственников почки лучше всего приживались после трансплантации. Среди родственников в первом колене общий уровень ожидаемого успешного приживления трансплантата находился в прямой зависимости от результатов проб на совместимость по гаплотипам 2, 1 или не-HLA, определяемой при помощи серологического HLA-типирования и по наличию или отсутствию пролиферативной реакции при проведении реакции смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ-реакции). У HLA-несовместимых сибсов показатели приживляемости трансплантатов были ненамного выше, чем средние показатели, получаемые при трансплантации трупных почек (50-60% в течение 1 года), в то время как у полуидентичных по антигенам HLA (гаплоидентичный) пар эти показатели составляли 70-75%. Было установлено, что результаты СКЛ-реакции среди гаплоидентичных родственников являются показателем реактивности. У пар донор-реципиент, обладающих низким уровнем реактивности, частота приживления трансплантата в течение 1 года составляла 90%, в то время как у пар с высоким уровнем реактивности этот показатель составлял 55% (в том случае, если не проводились переливания крови от специально подобранного донора для устранения этого недостатка). СКЛ-реакция представляет собой сравнительно неточный метод, но было неоднократно показано, что как в случае почек, взятых от живых доноров-родственников, так и в случае трупных почек, реактивность СКЛ-реакции со специфическим донором дает более точный прогноз приживляемости трансплантата, чем серологическое типирование по HLA-A, -В, -С или DR-антигенам. Результаты применения циклоспорина наносят сильный удар по предположению о том, что почки, взятые от живых доноров-родственников, имеют преимущество перед трупными почками, поскольку в большинстве выполненных в последнее время серий трансплантаций уровень успешного приживления трупных почек составил 80% от уровня успешного приживления в течение 1 года, ранее достигавшегося только при трансплантации почек, полученных от гаплоидентичных родственников. В настоящее время выбор типа донорской почки должен базироваться на таких факторах, как доступность органов и время ожидания находящегося на диализе больного, а не на ранее существовавшем представлении о частоте успешного приживления трансплантатов. Необходимо подчеркнуть, что различия в показателях долгосрочной приживляемости трансплантатов с учетом различных типов доноров и схем лечения еще предстоит уточнять. В случае применения азатиоприна период полужизни функционирующего трансплантата после первого года составляет 34 года при пересадке почек от HLA-идентичных доноров, 11 лет и 6 мес - при пересадке почек от гаплоидентичных доноров и 7 лет при пересадке трупных почек. Вопрос о том, может ли длительное применение циклоспорина, даже исходя из предположения, что не возникнет проблемы с его кумулятивным нефротоксическим действием, обеспечить более высокие показатели приживляемости трансплантата, в настоящее время остается открытым.

Трупные почки.

При проведении первых трансплантаций с использованием циклоспорина суммарная частота успешного приживления трупных почек в течение 1 года составила 80%. Было чрезвычайно трудно оценить роль совместимости по HLA-антигенам при пересадке трупных почек из-за значительной вариабельности результатов, получаемых в разных медицинских центрах. Так называемая совместимость типа «полный дом» по двум HLA-A и двум HLA-B-антигенам между двумя не состоящими в родстве лицами не обеспечивает совместимости по другим локусам, соседствующим с HLA-A и HLA-B, в отличие от родственников в первом колене, у которых антигены HLA-A и HLA-B являются превосходными маркерами других сцепленных локусов. Степень улучшения приживляемости трупной почки при совместимости по двум А- и двум В-антигенам составляет приблизительно 10%, и, вероятнее всего, такое улучшение обусловлено тем, что некоторые из этих совместимостей будут включать в себя и совместимость по HLA-D-антигенам вследствие неслучайности связи сцепленных аллелей (неслучайное распределение аллелей) в данной популяции. Чем больше расовая гомогенность популяции, тем больше шансов, что любой отдельный маркер будет находиться в неслучайной связи с другим маркером.

Быстро получить результаты СКЛ-реакции (например, в течение 24 ч) невозможно; поэтому используют серологические методы, позволяющие определить приблизительную степень совместимости. Из числа молекул HLA II класса-DP, DQ и DR - последний вид антигенов играет основную роль в СКЛ-реакции; действительно, совместимость по DR обеспечивает наилучшую приживляемость трупных почек.

Суммарные данные по более чем 5000 трансплантаций трупных почек, проведенных во всем мире, показывают, что показатели приживляемости трансплантата повышаются на 20% в случае совместимости по двум антигенам DR по сравнению с теми случаями, когда по обоим этим антигенам наблюдается несовместимость. Кроме того, если имеется также совместимость и по HLA-B-антигенам, показатели приживляемости трансплантатов еще более возрастают. Вероятность получения совместимости по DR-антигенам зависит от готовности и желания трансплантационных центров оценивать органы по этим критериям. При проведении некоторых программ трансплантации была достигнута совместимость по DR-антигенам в 20% случаев. Данные о влиянии циклоспорина на значение совместимости по HLA-B и HLA-DR-антигенам показывают его аддитивную роль. Поскольку улучшению результатов трансплантации способствуют многие факторы (лечение, определение совместимости, переливания крови), становится все труднее различить, какие именно факторы оказывают дополнительное влияние. Однако еще никем не было заявлено о достижении превышающего 90% показателя успешного приживления трансплантата при, пересадке трупных почек.

Предсенсибилизация.

Положительный результат пробы на перекрестную совместимость между сывороткой крови реципиента и Т-лимфоцитами донора, относящимися к антигенам HLA-класса I, служит прогностическим признаком острой сосудистой реакции, называемой гиперострым отторжением. Еще несколько лет назад полагали, что больные, у которых вырабатываются такие антитела против суррогатной панели нормальных лимфоцитов, подвержены высокому риску ускоренного, если не гиперострого отторжения, даже если проба на перекрестную совместимость с донором была отрицательной. Чтобы опровергнуть это, потребовалась большая работа по исследованию биохимических показателей у больных, находящихся на диализе, в ходе которых определяли не только наличие или отсутствие антител, но и HLA-антигены, против которых направлены эти антитела. Больным, у которых вырабатываются aнти-HLA-антитела, можно с большой уверенностью в успехе трансплантировать почку, если тщательно провести пробу на перекрестную совместимость. У больных, длительное время находящихся на гемодиализе, часто наблюдаются колебания титра антител и их уровень иногда, но не всегда, временно связан с переливаниями крови. При получении предназначенной для пересадки трупной почки выполняют работы на перекрестную совместимость с несколькими высоко реактивными сыворотками, принимая во внимание ранее отмечавшуюся специфичность антител. Недавно было установлено, что обнаруженные ранее реакции анти-HLA-антител необязательно развиваются вновь через несколько месяцев, когда несовместимый антиген попадает в организм больного при переливании продуктов крови. Действительно, по-видимому, можно игнорировать положительные результаты пробы на перекрестную совместимость с сывороткой, хранившейся в течение нескольких месяцев, если результаты пробы со свежей сывороткой будут отрицательными. Потеря памяти о HLA у больных, находящихся на хроническом диализе, может быть результатом развития у них специфической иммунологической толерантности, обусловленной подавлением активации клеток, или результатом антиидиотипического иммунитета. Предсенсибилизация антителами, представленными на В-лимфоцитах, но не на Т-лимфоцитах, не служит противопоказанием к проведению трансплантации. Некоторые из этих антител являются aнти-DR-антителами, в то время как другие представляют собой нe-HLA-антитела IgM, активные на холоде и при комнатной температуре, но, по-видимому, не оказывающие влияния на приживление трансплантата.

Эндотелиально-моноцитарная система.

В некоторых случаях неожиданного ускоренного отторжения были обнаружены антитела, реагирующие на эндотелий почек и моноциты крови; их выявляли как в циркулирующей крови, так и в жидкостях, полученных из отторгнутых трансплантатов. Практическое осуществление типирования и проведения проб на перекрестную совместимость с этой He-HLA-антигенной системой затруднительно. По-видимому, особенно большая опасность отторжения существует при повторной трансплантации после быстрого отторжения первого трансплантата.

Суммарный обзор трансплантационной иммуногенетики. В дополнение к антигенам АВН(О) группа крови в настоящее время известно, что важными антигенами гистосовместимости являются антигены HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR и эндотелиально-моноцитарная антигенная система. Самые последние данные позволяют предположить, что основная иммуногенность связана с DR-антигенами, в то время как антигены А, В, С и эндотелиально-моноцитарные антигены служат основными целями для эффектора IgG, а в случае А-, В- и С-антигенов по меньшей мере для Т-лимфоцитов-киллеров. Поэтому в настоящее время основное внимание уделяется пробам на перекрестную совместимость антигенов А, В, С и типированию DR-антигенов.

Переливания крови.

В тот период, когда полагали, что индуцированная переливанием крови сенсибилизация к случайной панели лимфоцитов является прогностическим признаком высокой частоты отторжения трансплантата, в ряде трансплантационных отделений была взята на вооружение концепция отказа от переливаний крови как можно большему числу находящихся на диализе больных. Было решено, что клиническая потребность в переливаниях крови больным не столь велика, как считали прежде, и что особенно это справедливо в отношении больных с неудаленными почками; дополнительными соображениями в пользу такого подхода служило и стремление предотвратить возможное заражение больного гепатитом. Суммарный опыт лечения больных без проведения переливаний крови оказался драматичным, что было подтверждено неоднократно впоследствии: у таких больных был самый высокий риск отторжения трансплантата. По-прежнему предметом обсуждения все еще остается число переливаний, необходимое для оптимального приживления трансплантата; большой объем собранных данных указывает на то, что оптимальным является пять или более переливаний, хотя в некоторых исследованиях утверждают, что вполне эффективными оказываются одно-два переливания, проведенные заранее или во время трансплантации. Опубликованные в настоящее время данные не содержат сведений о том, переливалась свежая или замороженная кровь или отмытые клетки крови, а также не указывают, какие именно конкретные методы хранения крови применялись. В этой области, как и во многих других разделах клинической трансплантологии, еще не хватает необходимого количества данных. Тем не менее большое число наблюдений, включенных в проспективные исследования, уже представило собой внушительное суммарное свидетельство о том, что отказ от проведения переливаний крови снижает частоту успешного приживления трансплантата на 20-30%.

Гистосовместимость при трансплантации почек

Относительная важность типирования и перекрестной совместимости для серологически определяемых антигенов

Механизмы воздействия переливаний крови неизвестны, но они могут включать в себя избирательный процесс выявления лиц, реагирующих на определенные HLA-антигены, с другой стороны, переливания крови могут вызывать развитие состояний подавления специфических иммунных реакций. Оценка сочетанного влияния переливаний крови и DR-типирования показывает, что они не оказывают аддитивного действия. Если имеется хорошая совместимость по HLA-DR-антигенам, то необязательно проводить предварительное примирование для индуцирования пониженной реактивности. С другой стороны, если больному многократно проводили переливание крови, то перекрестное типирование HLA-DR не принесет дополнительных преимуществ. Переливания крови оказывают благоприятное действие и при использовании гаплоидентичных трансплантатов от живых доноров. В частности, использование крови от предполагаемого донора для трех переливаний перед трансплантацией приводит к наилучшему приживлению трансплантата у тех 70% реципиентов, у которых не развивается сенсибилизации к HLA-антигенам. Отчасти действие переливаний крови состоит в выявлении лиц, не реагирующих образованием антител; кроме того, возможно, что переливания индуцируют специфическую супрессию иммунитета. Предварительные данные о переливании крови от специфического донора показывают, что частота успешного приживления трансплантата в течение 1 года превышает 90%, т. е. находится в диапазоне тех результатов, которые получают в случае HLA-идентичных трансплантатов. Опять-таки, применение циклоспорина может изменить отношение к использованию переливаний крови, но в настоящее время определенные результаты еще отсутствуют.

Иммунология отторжения.

Знания об иммунологии трансплантации тканей получены главным образом в экспериментах на животных. Однако уже накоплено достаточно данных, относящихся к человеку (особенно при трансплантации почек), указывающих на то, что иммунные процессы сходны, но не идентичны у животных разных видов. Иммунные механизмы трансплантации не отличаются качественно от механизмов, выявленных в других областях иммунологии. Существуют доказательства того, что раннее отторжение трансплантата связано с действием Т-лимфоцитов, направленным непосредственно и специфически против антигенов донора. Это могут быть цитотоксические клетки (Т8 или Т4) или клетки, опосредующие действие ДТН (Т4); однако в ранних стадиях процесса отторжения в инфильтрате присутствует значительное число В-лимфоцитов, ноль-лимфоцитов, естественных клеток-киллеров (ЕК) и макрофагов; присутствуют также и клетки, способные опосредовать антителозависимую клеточно-опосредуемую цитотоксичность (АЗКЦ). Многие из В-лимфоцитов продуцируют иммуноглобулины. Спектры клеточного и гуморального ответов и повреждения трансплантата довольно вариабельны и зависят от специфических генетических различий между донором и реципиентом и от степени предсенсибилизации. Чем больше степень предсенсибилизации, тем более вероятно, что будут обнаружены опосредуемые через антитела поражения сосудов. Любой из процессов возможен, но относительный вклад этих процессов различен в каждом конкретном случае. Дальнейшее аналитическое рассмотрение гетерогенности реакции на аллотрансплантат человека с использованием более совершенных методик выявления подклассов лимфоцитов повысит ценность результатов биопсийного исследования трансплантата как ориентира для лечения и прогнозирования. Контролирование подклассов лимфоцитов в периферической крови с помощью моноклональных антител для функционального связывания поверхности таких молекул, как Т4 (Т-клетки-хелперы) и Т8 (Т-клетки-супрессоры), в некоторых обзорах связывали со степенью активности отторжения, но в действительности величина соотношения Т4/Т8 не всегда имеет клиническое значение. Часть этой проблемы, возможно, заложена в том факте, что эти подклассы лимфоцитов не так однозначно связаны с их функцией, как предполагалось ранее. И наконец, как было показано, цитокинные медиаторы клеточного иммунного ответа (IL1, IL2, IL3, IFNa) играют важную роль в контроле и выраженности аллоиммунной реакции отторжения. Например, продуцирование Т-клетками IFNy вызывает увеличение экспрессии HLA-антигенов на эндотелиальных клетках. В нормальной иммунобиологии этот процесс может состоять в том, чтобы способствовать более эффективному проявлению инородного антитела, в то время как при трансплантации он увеличивает иммуногенность васкуляризованного трансплантата.

Отторжение трансплантированных почек через 2 или даже 3 года нормального функционирования обусловлено одной из форм «хронического отторжения». В таких почках развивается нефросклероз с пролиферацией внутренней оболочки почечных сосудов, фиброзом, заметным уменьшением просвета сосудов. В результате этих изменений возможны ишемия почек, гипертензия, распространенная атрофия канальцев, интерстициальный фиброз и атрофия клубочков, приводящие в конечном итоге к развитию почечной недостаточности.

Иммуносупрессивное лечение.

В случае, если между донором и реципиентом существуют различия в гистосовместимости, необходимо модифицировать или подавить иммунный ответ для того, чтобы дать возможность реципиенту принять трансплантат. Иммуносупрессивная терапия в общем подавляет все иммунные реакции, включая реакции на бактерии, грибы и даже на злокачественные опухоли. В 50-е годы, когда только начинали проводить клиническую трансплантацию почек, применяли тотальное облучение больного в сублетальных дозах. В настоящее время достичь подавления иммунного ответа можно с меньшим риском при помощи лекарственных средств. Лекарственные средства и методика, применяемая для подавления иммунного ответа у человека, рассматриваются в последующих параграфах.

Лекарственные средства.

Азатиоприн (имуран), представляющий собой аналог меркаптопурина, является основой проведения иммуносупрессивной терапии у человека. Этот препарат может угнетать синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), рибонуклеиновой кислоты (РНК) или синтез их обеих. Поскольку деление клеток и их пролиферация являются необходимой частью иммунного ответа на антигенную стимуляцию, супрессивное действие азатиоприна может быть опосредовано через угнетение митоза иммунокомпетентных лимфоидных клеток, нарушая синтез ДНК. С другой стороны, иммуносупрессия может быть вызвана блокированием синтеза РНК (возможно, информационной РНК), вызывающим угнетение процессирования антигенов до стимуляции ими лимфоцитов. Метаболиты азатиоприна блокируют образование розеток Т-клетками с эритроцитами овец. Этот последний феномен вызывается рецепторами на молекуле Т11, которая является частью системы, активирующей Т-клетки. Однако воздействие этого лекарственного средства в отношении подавления вторичного иммунного ответа весьма невелико. Лечение азатиоприном обычно начинают за 2 дня до трансплантации у реципиента, получающего почку от живого донора, и в день трансплантации в случае трансплантации трупной почки с дозы 4 мг/кг в сутки. Позднее эту дозу снижают до 1,5- 3 мг/кг в сутки и назначают прием препарата на весь период функционирования трансплантата. Поскольку азатиоприн быстро метаболизируется в печени, нет необходимости изменять его дозировку в прямой зависимости от функции почек, даже если задержка в организме метаболитов азатиоприна вызовет развитие почечной недостаточности. Некоторые больные обладают необычайно высокой чувствительностью к этому лекарственному средству, особенно при нарушенной функции почек, и уменьшение дозы для них необходимо из-за развития лейкопении или, иногда, тромбоцитопении. Введение избыточных количеств азатиоприна может вызвать желтуху, анемию и алопеции. При необходимости сочетанного введения азатиоприна и аллопуринола дозу первого следует резко снизить, поскольку угнетение ксантиноксидазы замедляет деградацию азатиоприна. Однако лучше всего избегать сочетания этих лекарственных средств.

Глюкокортикоиды - важное дополнительное средство при проведении иммуносупрессивной терапии. Из всех используемых препаратов преднизон оказывает такое воздействие, которое легче всего оценить, и при его использовании в больших дозах он, бесспорно, является самым эффективным лекарственным средством для приостановки процесса отторжения. Обычно 30-40 мг преднизона вводят непосредственно перед или во время трансплантации, а затем эту дозу постепенно снижают. Хорошо известные побочные эффекты глюкокортикоидов, в частности замедление заживления ран и развитие предрасположенности к инфекционным болезням, делают желательным снижение дозы как можно быстрее в раннем послеоперационном периоде. Обычно 1-2 г метилпреднизолона вводят внутривенно сразу после того, как будет диагностировано начало отторжения, и продолжают вводить ежесуточно в течение 3 сут. Если препарат эффективен, то результаты его действия обычно проявляются в течение 48- 96 ч. Такое «импульсное» дозирование препарата менее эффективно при медленно текущих процессах отторжения, которые могут не проявляться в течение 2 или 3 лет после трансплантации. Большинство из тех больных, у которых функция почек стабильна через 6 мес или 1 год после трансплантации, не нуждаются в введении больших доз преднизона; как правило, им назначают поддерживающие дозы в 15-20 мг/сут. Многие больные лучше переносят введение стероидов через сутки, чем ежесуточные дозы; при этом риск отторжения не увеличивается.

Основное действие стероиды оказывают на моноцито-макрофагальную систему, предотвращая высвобожение IL1. Хотя в результате применения больших доз кортикостероидов развивается лимфопения, это обусловлено в первую очередь депонированием рециркулирующих в крови лимфоцитов в лимфоидной ткани.

Если у больных, получающих поддерживающие дозы азатиоприна, развиваются желтуха или нефрит, то в качестве заменителя можно использовать циклофосфамид. Он, по-видимому, столь же эффективен, как и азатиоприн, в отношении сохранения почечного трансплантата и несколько более эффективен в отношении сохранения печеночного трансплантата. Если доза недостаточно тщательно подобрана, могут развиться лейкопения, облысение, цистит, фиброз яичников и аспермия. Лицам, которые завещали свои почки для использования их в качестве материала для трансплантации после их смерти, вводили массивные дозы циклофосфамида и метилпреднизолона с целью снижения антигенности аллотрансплантата путем уничтожения «информационных лейкоцитов». Результаты такой методики неясны.

Циклоспорин А представляет собой грибковый пептид, обладающий сильным иммуносупрессивным действием при экспериментах на животных и в системах in vitro. Он, по-видимому, оказывает основное влияние на ранние этапы активации Т-лимфоцитов-хелперов, тем самым усиливая реакцию Т-клеток-супрессоров. Применение этого препарата при трансплантации почек человеку в общем показало, что он действует хорошо только в сочетании с кортикостероидами. Поскольку циклоспорин блокирует образование IL2 Т-клетками-хелперами (Т4+), то ожидают, что его сочетание со стероидами будет создавать двойной блок. Как уже отмечалось, клинические результаты использования циклоспорина при проведении нескольких сотен трансплантаций почек были очень впечатляющими. Из всех токсических эффектов циклоспорина (нефротоксичность, гепатотоксичность, гирсутизм, дрожание, гиперплазия десен) только нефротоксичность представляет собой серьезную проблему для ведения больного и рассматривается ниже.

Антилимфоцитарный глобулин (АЛГ).

Если сыворотку крови животных сделать иммуннол к лимфоцитам организма-хозяина и ввести ее реципиенту, то происходит заметное подавление клеточного иммунитета к тканям трансплантата. Причем это действие значительно более выражено по отношению к клеточному иммунитету, чем к гуморальному. Для этих целей обычно используют глобулиновую фракцию сыворотки крови. Для получения препарата, пригодного к использованию у человека, лимфоциты периферической крови (тимоциты) или лимфоциты, взятые из селезенки или из грудного протока человека, вводят лошадям, кроликам или козам с целью получения антилимфоцитарной сыворотки, из которой затем выделяют глобулиновую фракцию. Хотя АЛГ, или АТГ (антитимоцитарный глобулин), несомненно, эффективен для увеличения продолжительности жизни трансплантата экспериментальных животных, его эффективность при трансплантации тканей человека менее очевидна, поскольку она варьирует в разных исследованиях. Гетероиммунные антитела против определенных подклассов Т-лимфоцитов в виде IgG-химерного моноклонального антитела «мышь - человек» могут представлять собой более выверенные подходы к лечению такого вида. Два таких антитела ОКТ3 и анти-1₁₂, направленные против молекул, имеющихся фактически на всех зрелых Т-лимфоцитах, прошли начальные испытания при лечении больных с установленными случаями отторжения. Реагент ОКТ3, хотя и оказывал сначала некоторое токсическое действие, в общем был эффективным, в то время как анти-Т₁₂ не оказывал никакого действия. Эти реагенты считаются прототипами таких реагентов, которые в будущем призваны улучшать селективность иммунологических воздействий.

Другие методы.

Среди других методов иммуносупрессии тимэктомию и спленэктомию используют редко. Применяли также локальное облучение трансплантированной почки, проводимое два или три раза в дозе 3500 мГр (350 рад). Этот метод снижает риск отторжения трупной почки в ранние сроки после трансплантации по сравнению с больными из контрольной (необлученной) группы. Дробное тотальное облучение лимфоидной ткани (как при лечении больных с лимфогранулёматозом) представляет собой новую интересную разновидность метода облучения, исследуемую в настоящее время.

Клиническое течение болезни и ведение реципиента.

Двустороннюю нефрэктомию, проводимую в некоторый момент времени, предшествующий трансплантации, выполняют по каким-либо специфическим соображениям, но не как рутинную процедуру. Двумя чаще всего встречающимися показаниями к ее проведению являются гипертензия, которую трудно контролировать, или инфекционное заболевание, приводящее к развитию терминальной стадии почечной недостаточности. У больных с удаленными почками значение гематокритного числа значительно снижено, но теперь это не считают недостатком, так как нет необходимости избегать проведения переливаний крови в период подготовки к трансплантации. Трудности действительно возникают в тех случаях, когда у больных, которым были проведены многочисленные переливания крови, развивается сенсибилизация и они вынуждены оставаться на диализе. Нефрэктомия сама по себе, по-видимому, не влияет на последующее приживление почечного аллотрансплантата.

За 48 ч до операции больному необходимо провести адекватный гемодиализ. Следует также позаботиться о том, чтобы у него не произошло заметного повышения концентрации калия в сыворотке крови, что могло бы повлечь за собой развитие аритмий сердца во время операции. В послеоперационный период необходимо тщательно контролировать диурез; во многих случаях он может быть довольно значительным, что отражает неспособность ишемизированных почечных канальцев регулировать экскрецию натрия и воды. Массивные потери калия могут приводить к появлению аритмий сердца. У большинства хронических больных с уремией наблюдается некоторый избыток внеклеточной жидкости, что вызывает необходимость обеспечить до некоторой степени отрицательный баланс жидкости, при условии, конечно, что циркуляционная гемодинамика остается стабильной. Острый некроз канальцев может вызвать немедленное развитие олигурии или же последовать за первоначальным коротким периодом функционирования трансплантата. Развитие острого некроза канальцев у реципиента наиболее вероятно в том случае, если погибший донор при жизни страдал гипотензией или интервал между прекращением кровотока в его организме и изъятием органа (время теплой ишемии) превышал несколько минут. Восстановление функционирования органа обычно происходит в течение 3 нед, хотя были сообщения и о более продолжительном восстановительном периоде - до 6 нед. Нередко процесс отторжения происходит одновременно с развитием острого некроза канальцев, что затрудняет дифференциальную диагностику. Применение циклоспорина утяжеляет течение острого некроза канальцев, и у некоторых больных мочеиспускание невозможно до тех пор, пока их не переведут на лечение азатиоприном.

Отторжение трансплантата.

Постановка диагноза отторжения в ранние сроки после трансплантации позволяет немедленно начать проведение мероприятий, направленных на сохранение функции почек и предотвращение их необратимого повреждения, обусловленного фиброзом. Клинические признаки отторжения характеризуются лихорадкой, припухлостью и болезненностью в области трансплантата, а также значительным уменьшением объема мочи. У тех больных, у которых функция почек первоначально была удовлетворительной, олигурия может сопровождаться снижением концентрации натрия в моче и повышением ее осмоляльности. Изменений может не быть в более поздних стадиях отторжения или в тех случаях, когда функция почек нарушается в начале процесса отторжения.

Для подтверждения наличия изменений в сосудах почек и почечном кровотоке целесообразно выполнить артериографию и получить ренограммы с помощью введения радиоактивного йодогиппурата натрия (гиппуран), даже в случае отсутствия тока мочи. Диагностическое ультразвуковое исследование позволяет исключить вероятность обструкции мочевых путей или подтвердить наличие околопочечных скоплений мочи, крови или лимфы. В тех случаях, когда функция почек первоначально была удовлетворительной, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение клиренса креатинина служат наиболее чувствительным и надежным показателем процесса отторжения.

Циклоспорин может вызвать нарушение функции почек, в некотором роде сходное с тем, которое имеет место во время эпизода отторжения. Фактически процесс отторжения в случае использования циклоспорина протекает более вяло, и единственным способом, обеспечивающим постановку точного диагноза, может оказаться биопсийное исследование почек. Не существует однозначных общепризнанных критериев для постановки диагноза цитотоксического действия циклоспорина, хотя некоторые патологи и отмечают такие изменения, как интерстициальный фиброз и утолщение стенок артерий. В целом же, если при биопсийном исследовании не будут выявлены умеренная и активная реакции клеточного отторжения, то, вероятнее всего, уровень содержания креатинина в сыворотке крови будет соответствующим образом реагировать на уменьшение дозы циклоспорина. Определение уровня содержания циклоспорина в крови может быть целесообразным в том случае, если он будет чрезмерно высоким или низким, но строгой корреляции между этим уровнем и функцией почек не существует. Если при биопсийном исследовании будет выявлено активное отторжение, больного необходимо лечить соответствующим образом.

Трудности, возникающие при ведении больного.

Изменение характера обычных клинических проявлений инфекционных болезней в результате иммуносупрессивной терапии создает главную трудность при ведении больного в посттрансплантационном периоде. Признаки и симптомы инфекционного процесса могут быть замаскированными и искаженными, и обычным его проявлением служит лихорадка, развивающаяся без видимой причины. Лишь через несколько суток или даже недель становится очевидным его вирусное или грибковое происхождение. Невозможно переоценить важность проведения бактериологического исследования крови у таких больных, поскольку часто происходит системное инфицирование без явных очаговых изменений, хотя чаще всего отмечается инфицирование раны при наличии или отсутствии мочевого свища. Особого внимания требует быстро развивающееся инфекционное поражение легких, которое может привести к летальному исходу уже через 5 сут после начала его развития. Когда наличие таких поражений станет очевидным, следует прекратить введение иммуносупрессивных препаратов, за исключением поддерживающих доз преднизона. Основным токсическим эффектом азатиоприна является угнетение костного мозга, в то время как циклоспорин такого влияния не оказывает. Однако оба этих препарата могут предрасполагать к развитию необычных инфекционных заболеваний. В случае инфицирования Pneumocystis carinii препаратом выбора является триметоприм - сульфа-метоксазол; амфотерицин. В эффективен при лечении больных с системными грибковыми заболеваниями. При поражении ротовой части глотки Candida эффективно местное применение нистатина. Небольшие дозы (суммарно 300 мг) амфотерицина, применяемые в течение 2 нед, эффективны при лечении рефрактерного кандидоза полости рта. Может также произойти инфицирование Aspergillus, Nocardia и цитомегаловирусом (ЦМВ). Инфицирование последним особенно распространено у больных с трансплантированной почкой, причем активное инфицирование ЦМВ часто сочетается с эпизодами отторжения. Осложнения, порождаемые кортикостероидной терапией, хорошо известны и включают в себя желудочно-кишечное кровотечение, замедление заживления ран, остеопороз, диабет, образование катаракт и гемморагический панкреатит. Лечение желтухи у больных с трансплантированной почкой должно включать в себя полное прекращение приема азатиоприна или циклоспорина. Удивительно, что полное прекращение лечения азатиоприном часто не приводит к отторжению трансплантированной почки. В некоторых случаях заболевания желтухой азатиоприн можно заменить циклофосфамидом.

Хотя теоретически антитромбоцитарные средства и антикоагулянты должны были бы быть эффективными при попытках предотвратить с их помощью хроническое повреждение сосудов, на практике этого не наблюдалось. Стойкое увеличение концентраций креатинина в сыворотке крови свыше 25 мг/л у больных, получающих поддерживающие дозы циклоспорина, может служить показателем к переводу больного на лечение азатиоприном, особенно в том случае, если уменьшение дозы циклоспорина провоцирует начало отторжения или токсические реакции. Другим показанием к переводу на лечение азатиоприном было бы выздоровление больного после целого ряда инфекционных заболеваний, развившихся у него во время приема циклоспорина. Наш собственный опыт с такими изменениями вида терапии в период между 4-м и 8-м месяцами после трансплантации дал вполне удовлетворительные результаты. Однако у 30% больных в это время развивались эпизоды отторжения, требовавшие дополнительного лечения стероидами. Последующее наблюдение показало, что в большинстве случаев функция почек улучшалась. Из всего сказанного следует, что поскольку нефро-токсическое действие циклоспорина возрастает с каждым минувшим годом, то больного целесообразно перевести на лечение азатиоприном.

Несмотря на возможные потенциально тератогенные эффекты иммуносупрессивных средств, частота врожденных аномалий развития у детей, родившихся от лиц, перенесших трансплантацию почек (как женщины, так и мужчины), не превышает обычных показателей.

Поражение клубочков.

Даже у однояйцевых близнецов, которым не требуется проведения иммуносупрессивной терапии, после трансплантации может развиться поражение клубочков, представляющее собой рецидив гломерулонефрита. Поражение клубочков может произойти в 10-15% аллотрансплантатов, даже в тех случаях, когда первоначальное заболевание представляло собой случайную утрату единственной почки. Патогенез поражения клубочков в этом случае связан с процессом хронического отторжения. В других случаях рецидивирующие поражения клубочков сходны с теми, которые развивались у больного в результате его первоначального заболевания. Примерами таких поражений служат рецидив нефротоксического синдрома с «нулевым» заболеванием в трансплантированных почках у реципиента, у которого первоначальное «нулевое» заболевание развилось в почечную недостаточность с очаговым склерозом; рецидив классической нефропатии IgA в почечных аллотрансплантатах, а также мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, сопровождающийся болезнью отложений иммунных комплексов. Частота рецидивов последнего из этих осложнений достигает 30-40%. Однако в большинстве случаев рецидив первоначальных поражений почек не представляет угрозы для прогноза состояния больного на ближайшее время, и первичный диагноз гломерулонефрита редко рассматривают в качестве противопоказания к проведению трансплантации.

Злокачественные опухоли.

Частота развития опухолей у больных, получающих иммуносупрессивную терапию, составляет 5-6% или приблизительно в 100 раз выше, чем в обычной популяции у лиц одинаковых возрастных групп. Распространенными видами злокачественных опухолей являются рак кожи и губ; карцинома шейки матки, а также лимфосаркома, в частности ретикулосаркома центральной нервной системы и пищеварительного тракта.

Другие осложнения.

Гиперкальциемия, возникающая после трансплантации, как правило, указывает на отсутствие регресса подвергшихся гиперплазии паращитовидных желез. Асептический некроз головки бедренной кости, вероятно, обусловлен существовавшим ранее гиперпаратиреозом. В результате совершенствования контролирования метаболизма кальция и фосфора во время проведения хронического диализа частота развития осложнений, связанных с функцией паращитовидных желез, резко снизилась.

Как среди находящихся на хроническом диализе больных, так и среди больных с трансплантированной почкой отмечается более высокий показатель летальности от инфаркта миокарда и инсульта, чем в общей популяции, и это особенно справедливо в отношении больных диабетом. Нельзя недооценивать также роль гипертензии и гипертриглицеридемии. Пониженные значения концентрации липопротеина холестерина высокой плотности (ЛВП), отмечаемые у больных, находящихся на диализе, могут сохраняться у них и после трансплантации.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского