Врожденный адреногенитальный синдром (АГС)

Здр. Станчев, М- Дамянова, Ж- Желев

Этиология.

К этой группе относятся аутосомно-рецессивные заболевания с энзимной блокадой на различных уровнях синтеза гидрокортизона, исключающего гиперсекрецию АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и увеличению продукции надпочечниковых андрогенов.

Из известных до настоящего времени энзимных аномалий биосинтеза кортикостероидов 4 протекают как АГС. К ним относятся: 1. Частичный энзимный дефицит стероида 21-монооксидаза (21-гидроксилаза). 2.Полный дефицит стероида 21-монооксидаза (гидроксидаза). 3. Дефицит стероида 11-моноокси-даза (гидроксидаза).

Частичный дефицит стероида 21-монооксидаза (21-деоксигидроксилаза) простая вирилизирующая форма АГС.

Частота в Швейцарии - 1:5000 новорожденных детей, в США - 1:67 000.

Патобиохимия и патофизиология.

Частичный дефицит 21-монооксидазы вызывается блокадой биосинтеза кортикостероидов на уровней ОН-прогестерона. Следствием этого являются нарушение синтеза гидрокортизона с гиперсекрецией АКТГ и накопление на фоне энзимной блокады стероидных метаболитов, андрогенов. Повышение содержания андрогенов приводит к вирилизации наружных гениталий у девочек и маскулинизации у мальчиков, расстройству роста с гипогонадотропным гипогонадизмом; гиперсекреция АКТГ сопровождается гиперсекрецией меланостимулирующего гормона, который усиливает пигментацию кожи и слизистых.

Клиника.

Проявление признаков гиперандрогении определяется полом ребенка и временем развития энзимного дефицита во время внутриутробной жизни. Чем раньше наступает гиперпродукция андрогена, тем сильнее выражены мальформации наружных половых органов у девочек и их внешний вид приближается к мужскому. Девочки рождаются с признаками вирилизации, с различной степенью гипертрофии клитора (иногда его трудно отличить от пениса), со сросшимися большими губами, образующими мошонку (внутри которой отсутствуют тестисы), с гипопластическими или отсутствующими малыми губами, с sinus urcgenitalis, т. е. гениталии, фенотипически оформлены как мужские (женский псевдогермафродитизм).

Пять степеней вирилизации различает Прадер. Мальчики при рождении почти не имеют изменений в гениталиях. К двум-трем годам появляются вторичные половые признаки мужского типа как у мальчиков, так и у девочек. Здесь речь идет о ложном раннем пубертате, обусловленном гипогонадотропным гипогонадизмом. Высота роста и костное созревание ускорены, но из-за раннего закрытия эпифизарных фуг дети остаются низкими, с массивным скелетом, с сильно развитой мускулатурой, с широкими плечами и узким тазом (детский Геркулес).

Полный дефицит 21-монооксидазы (гидроксилазы). Адреногенитальный синдром с потерей соли. Встречается у больных с 21-монооксидазным дефицитом.

Патобиохимия и патофизиология.

Полная энзимная блокада 21-гидрооксилирования приводит к нарушению синтеза, не только гидрокортизона, но и альдостерона. Гипоальдостеронизм повышает выведение натрия и хлора почками и задержку калия, снижает продукцию аммиако- и ацидогенеза в тубулярных клетках, развивается гипотоническая дегидратация с повышением активности ренина, с гиперкалиемией и метаболическим ацидозом.

Клиника.

К клиническим признакам гиперандрогении, описанным при простой форме АГС, присоединяются также и признаки солевого дефицита - анорексия, приступы спастических рвот, непостоянный понос с прогрессирующей дегидратацией и гипотрофией. Интеркуррентная инфекция или погрешность в диете усугубляют обменные нарушения и наступает гиповолемический шок с судорогами, потерей сознания, нарушениями сердечного ритма. При неправильной постановке диагноза и включении несвоевременного лечения наступает смерть. Однако возможны случаи клинической эволюции, когда наступает спонтанное обратное развитие солевого дефицита вероятнее всего вследствие адаптации почек к условиям гипоальдостеронизма.

Энзимный дефицит стероида 11-монооксидазы (гидроксилазы), АГС с гипертонией. Патобиохимия и патофизиология. Энзимный дефицит приводит к блокаде последней ступени синтеза кортикостероидов, что обусловливает, во-первых, повышение образования предшествующих альдостерону фракций (11-дезоксикортнкостерон) и приводит к развитию артериальной гипертонии; во-вторых, к гипокортизолемии с гиперандрогенемией.

Клиника.

Кроме признаков гиперандрогенемии, отмечается в средней степени выраженная артериальная гипертония, развивающаяся в возрасте от 3-х до 12 лет, и, как исключение, в более раннем возрасте. Отеки появляются главным образом при употреблении соленой пищи. В процессе развития клинических признаков болезни возможны осложнения - декомпенсация сердечной деятельности и мозговые кровоизлияния.

Наличие блокады энзимов на одной из первых ступеней стероидного синтеза обусловливает нарушение образования трех видов кортикостероидов. При энзимной блокаде образуется один-единственный андроген - дегидроэпиандростерон, который обладает очень слабым биологическим действием. Вследствие этого энзимного дефицита и в гонадах, там тоже не образуются андрогены, в результате чего наружные половые органы у мальчиков не дифференцируются.

Клиника отличается наличием признаков гипоальдостеронизма, легкой степени вирилизации у девочек и интерсексуальных наружных гениталий у мальчиков. Только при частичной энзимной блокаде жизнь больных может продолжаться.

Лабораторные данные.

Характерным гормональным сочетанием при АГС является сочетание низкой базальной секреции гидрокортизона с высокой концентрацией в плазме АКТГ. Стимуляция АКТГ не повышает уровня гидрокортизона в сыворотке. Базальная секреция альдостерона понижена и не повышается при бессолевой диете.

При АГС с 21-монооксидазным дефицитом сильно увеличивается концентрация 17-ОН прогестерона в сыворотке (более чем в 100 раз), так же, как и андрогенов - дегидроандростерона, андростендиона, тестостерона и соединения S.

Значительно повышено выведение 17-КС с мочой. При 21-монооксидазном дефиците увеличивается фракция 17-ОН прогестерона и прегнантриола; при 11-монооксидазном дефиците - фракция 11-деокси-кетостероидов и особенно этиоголанолона. Дексаметазоновый угнетающий тест нормализует выведение 17-КС с мочой.

Клинико-химическое сочетание при АГС с недостатком соли выражается в гипонатриемии, гипохлоремии, гиперкалиемии и метаболическом ацидозе.

Ценными диагностическими методами при всех формах АГС являются определение секс-хроматина и кариограмм.

При дифференциальном диагнозе АГС с солевым дефицитом следует иметь в виду пилорический стеноз и кардиохалазию и др.

Лечение гидрокортизоном было предложено еще Уилкинсом. Путем замещения гормонов угнетается гиперсекреция АКТГ, избыточное производство андрогенов и нормализуется гонадотропная функция гипофиза. Гидрокортизон дозируется по 25 мг/м*/24 ч перорально, которые делятся на две или три дозы, с небольшой утренней дозой - от V2 до*2/з общей дневной дозы. При АГС с солевым дефицитом к лечению гидрокортизоном добавляются и минералокортикоиды. При острой фазе назначают ДОСА внутримышечно, как при аддисоновом кризе, а после того - фторокортизон по 0,05-0,1 мг.

Контроль за лечением проводится путем прослеживания уровня 17-КС в моче, прегнантриола, роста ребенка, костного возраста.

Хирургическая коррекция наружных половых органон производится в два этапа, первый из которых следует проводить прежде чем ребенку исполнится 2 года.

Клиническая педиатрия Под редакцией проф. Бр. Братинова