Механизмы, участвующие в гемостазе

Ст. Димитров, Ш Ниньо, Д. Доспевски, Др. Бобев, А. Ангелов

Трудность изложения гемостатического механизма в хронологическом порядке обусловлена несколькими причинами. Прежде всего, приходится описывать в отдельности взаимосвязанные и взаимообусловленные процессы, что могли бы создать впечатление обязательной последовательности описания гемостатических реакций. По сути дела, это только отчасти верно, что во взаимодействии феноменов, принимающих участие в гемостазе, наблюдается строгая последовательность. В этом смысле имеются закономерности, обуславливающие строгую последовательность реакций. Однако вместе с тем следует отметить, что начало одной реакции не всегда следует после окончания предыдущей, т. е., хотя и последовательные, реакции нельзя считать строго цепными. Весьма показательна в этом отношении взаимосвязь между коагуляцией и фибринолизом. Мы уже упоминали, что фактор контакта (фактор XII) „включает" процессы коагуляции и фибринолиза. Не является ли убедительным потверждением диалектического закона „отрицания отрицания" тот факт, что плазминоген внедряется в фибрин для того, чтобы позже лидировать его? Ясно видно, что с момента образования сгустка в него уже заложено начало его „гибели". Этот пример, кроме того, показывает, что фибринолиз обеспечен уже до полного окончания предыдущего этапа. Известно, что превращение фибриногена начинается не после полного превращения протромбина в тромбин, а несколько раньше, гак что эти два процесса в некоторой степени протекают параллельно на данном этапе пути.

Описание механизма гемостаза создает иллюзию статичности, некоторой строгой ограниченности отдельных этапов. В действительности же они столь динамичны, что ни о какой статичности или о чем-либо подобном не может быть и речи.

Попытаемся теперь проследить динамику гемостаза. При травме, полученной человеческим телом, нарушается целостность кровеносных сосудов, в результате чего начинается кровотечение, различное по интенсивности в зависимости от калибра поврежденных кровеносных сосудов. Последние в силу аксон-рефлекса реагируют сокращением, ослабляющим кровотечение и вызывающим застой тока крови. Это сокращение сосудов усиливается и продлевается под воздействием сосудистоактивных субстанций тромбоцитов: адреналина, норадреналина и серотонина. В некоторых случаях, когда поражены наиболее мелкие капилляры, сокращение сосудов может приостановить кровотечение путем „склеивания" краев раны. В других случаях его недостаточно.

Замедление кровотока ведет к вытеснению тромбоцитов, находящихся в средней части кровяного русла, к периферии его, способствуя их приближению к месту травмы. Здесь тромбоциты подвергаются адгезии, агрегации и вискозитетной метаморфозе. Образуется белый тромб или так наз. „тромбоцитная пробка", закупоривающая разрыв.

При повреждении из тканей освобождается небольшое количество тканевого фактора, который активируется под влиянием плазменных факторов V, VII и X, и спустя лишь несколько секунд активируется внешняя система.

Тем временем из освобожденного коллагена поврежденных тканей активируется и „фактор контакта" (фактор XII). Его активирование приводит в действие энзиматическую реакцию, при которой каждый из активированных плазменных факторов свертывания является активатором следующего (ХНа, XIa, IXa, Villa). Таким образом активируется внутренняя система. Обе системы приводят к образованию тромбина, превращающего фибриноген в фибрин. Внешняя система действует быстрее и более кратким путем, без участия факторов VIII, IX и XI, что позволяет образованию кровяного сгустка и у больных гемофилией. Внутренняя система действует медленнее, но сгусток получается крупнее и надежнее. Обе системы объединяются в одну при помощи X плазменного фактора свертывания. В результате образуется тромбин.

Тромбин прозеолизирует молекулу фибриногена. Затем путем полимеризации и синерезиса создается фибриновая структура сгустка. Теперь включается фактор XIII - фактор стабилизации фибрина, придающий новообразовавшемуся сгустку нормальные тромбодинамические качества.

Ретракция сгустка после его образования осуществляется под действием ретрактоэнзима.

Спустя несколько дней начинается фибринолиз сгустка и кровеносный сосуд снова восстанавливает свою проходимость.

Мы делим геморрагические заболевания на четыре группы в соответствии с нарушением основных факторов гемостаза:

I. Геморрагические заболевания, обусловленные повреждением сосудов (вазопатии).

II. Геморрагические заболевания, обусловленные ненормальным содержанием и нарушением функции тромбоцитов (тромбоцитопении, тромбоцитопатии, тромбоцитемии).

III. Геморрагические заболевания, обусловленные недостаточностью или отсутствием плазменных факторов свертывания крови (коагулопатии).

IV. Геморрагические заболевания, обусловленные патологическим увеличением фибринолиза.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЕФИЦИТОМ ФАКТОРОВ КОАГУЛЯЦИИ (КОАГУЛОПАТИИ)

Дефицит фактора I (афибрионогенемия и фибрионогенопатия) сравнительно редкое заболевание.

Для патогенеза заболевания имеют значение два фактора - нарушение синтеза фибрионогена и повышенная проницаемость кровеносных сосудов. Заболевание передается аутосомно-рецессивным путем с различной степенью пенетрации гена. Поражаются оба пола, у родителей часто находят родство по крови.

Клиническая картина.

Обыкновенно заболевание проявляется еще при рождении. Очень характерным симптомом является кровотечение после перевязывания пуповины. В других случаях еще с первого дня после рождения или в первые несколько недель появляются hacmatemcsis и melaena. Возможны и кровоизлияния во внутренние органы. Интенсивность геморрагии зависит от степени дефицита фактора I.

Приобретенная гипо- или афибриногенемия наблюдается при тяжелых поражениях печени, при деструктивных изменениях в костном мозге и др. Доказано также, что причиной гипофибриногенемии могут быть инфекционные заболевания, тяжелые ожоги, лейкемия, лимфогранулематоз, метастазы опухолей в костный мозг, туберкулез печени, злокачественные заболевания и др. Приобретенная афибриногенемия может быть и последствием icterus neonatorum gravis, острой желтой атрофии печени, тяжелых отравлений и др. При лабораторном исследовании отмечается удлинение времени свертывания, нормальное время кровотечения при отсутствии фактора I.

Лечение.

Единственная терапия - переливание крови (концентрированная или обыкновенная плазма) и введение фибриногена (фактор I Коха) по 1-3 г. в день.

Дефицит фактора II (гипопротромбинемия). Врожденная гипопротромбинемия - исключительно редкое заболевание. Речь идет о больных с генетически обусловленным отсутствием способности продуцировать фактор II.

Клиническая картина.

Заболевание проявляется обильными геморрагиями чаще всего гастроинтестинальными, реже интракраниальными. подкожными, появляющимися после незначительной травмы. Наблюдаются кровотечения из носа, гематурии и очень редко - гемартрозы. Здесь, как правило, время свертывания нормально или слетка увеличено. Протромбиновый уровень в крови понижен (50%) при нормальной активности остальных плазменных факторов. Время кровотечения и количество тромбоцитов - нормальны. Заболевание поражает оба пола и наследуется аутосомно-интермедиерно. Прогноз зависит от степени врожденного дефекта. Лечение состоит в переливании свежей или замороженной плазмы.

Приобретенная гипопротромбинемия встречается при авитаминозе К. Она обусловлена тем, что некоторые факторы коагуляции (II, YII, X) синтезируются с помощью витамина К в печени. При заболеваниях печени усвоение витамина К печеночной клеткой нарушается, напр., при тяжелом гепатите, острой желтой атрофии, циррозе и др.

Дефицит фактора II наблюдается и после продолжительного лечения некоторыми лекарственными веществами, напр.. антибиотиками, антикоагулянтами, салициловыми препаратами и др.

Дефицит фактора VII (гипоконвертинемия) - редко встречающееся врожденное, аутосомно-рецессивно передающееся заболевание, но бывает и приобретенным.

Клиническая картина напоминает гемофилию, но это заболевание поражает оба пола. Первые симптомы могут появиться еще при рождении - кровотечение из культи пуповины. В неонатальном периоде могут наблюдаться мелена, субарахноидальные кровоизлияния, а позднее и гемартрозы.

Приобретенная гипоконвертинемия наблюдается при тяжелых заболеваниях печени, при синдроме мальобсорбции, при лечении дикумароловыми препаратами. Так как в синтезе проконвертина участвует витамин К, то при гиповитаминозе К уменьшается количество проконвертина. как при геморрагической болезни новорожденною. Дифференциальный диагноз проводится прежде всего с гемофилией. В период геморрагии переливают консервированную кровь или плазму. Локальный гемостаз проводится так же, как при гемофилии.

Гемофилия

Дефицит фактора VIII (Гемофилия А).

Это наиболее часто встречающееся заболевание из группы коагулопатий, распространенное во всем мире. Гемофилия - наиболее доказательный пример наследственности заболевания, передающегося через Х-хромосому, связанную с полом. Заболевание проявляется только у мужчин, которые приобрели дефектный ген от Х-хромосомы матери. Женщины являются только латентными носителями заболевания. Половина рожденных ими мальчиков будут болеть гемофилией и половина девочек унаследуют мутантный ген. У мальчиков заболевание проявляется клинически, у девочек же оно явно не проявляется - они являются бессимптомными носителями болезни. Сыновья больного гемофилией мужчины полностью нормальны, так как они приобретают Х-хромосому матери, но все его дочери будут носителями гена гемофилии. Гемофилия у женщины теоретически возможна (при браке страдающего гемофилией мужчины с женщиной, носительницей заболевания), но такие случаи редко встречаются.

Кроме унаследования по вышеизложенным правилам, известно много случаев гемофилии в семействах с доказанной необремененностью семейного анамнеза. Такие случаи обусловлены мутациями в сперматогенезе.

Патогенез.

Гемофилия обусловлена генетически деформированным дефектом в синтезе молекулы фактора VIII, которая становится структурно и функционально анормальной.

Клиническая картина.

Гемофилия характеризуется постоянной тенденцией к кровотечениям. Степень геморрагии зависит от степени дефицита фактора VIII. У больных с тяжелыми спонтанными кровотечениями существует полное отсутствие фактора VIII (т. е. менее 1% от нормального). У больных с уровнем фактора VIII между 1-5% заболевание умеренно выражено, а у больных с уровнем фактора между 5 и 25 до 50% заболевание легко выражено. И все-таки при экстракции зубов, при хирургических интервенциях (тонзиллэктомия) такие больные обильно кровоточат. Возраст оказывает влияние на интенсивность и локализацию геморрагии. У новорожденных это кровотечения из пуповины, кефалогематомы или интракранеальные кровоизлияния. Позднее, в школьном возрасте, наряду с подкожными кровоизлияниями, кровотечениями из слизистых и десен все чаще наблюдаются и гемартрозы. Практически у всех детей больных гемофилией к 10-11-летнему возрасту многократно бывали кровоизлияния в суставы.

Лабораторно доказывается наличие дефекта в коагуляции, в связи с чем время свертывания увеличено, а парциальное тромбопластиновое время не увеличено. Тест потребления протромбина и тромбопластина - анормален. Активность фактора VIII понижена. Не следует пренебрегать подробно снятым анамнезом, особенно в отношении носительства геморрагического заболевания.

Гемофилия - серьезное заболевание, но прогноз зависит от степени недостаточности фактора VIII и метода лечения. Использование концентратов фактора VIII фактически революцианизировало лечение гемофилии А и привело к исключительному улучшению прогноза при этом заболевании.

Фактор VIII может быть перелит в качестве лиофилизированной антигемофильной плазмы, а лучше всего в качестве лиофилизированных концентратов фактора VIII. Переливание полноценной крови необходимо только больным с острой геморрагической анемией.

Приводим формулу, которой можно пользоваться для вычисления необходимою количества концентрированного фактора VIII в единицах (Е): Е = Т.0,50.Х, причем: Е - необходимые единицы фактора VIII: Т - масса тела ребенка в кг:

X - требуемое увеличение фактора VIII в процентах к норме. Для того, чтобы поддерживать необходимый уровень, особенно при тяжелых кровоизлияниях, для подготовки к операции и др., переливания концентрированного фактора VIII или лиофилизированной плазмы должны проводиться 2-3 раза в день до нормализации гемостаза.

Дефицит фактора IX (гемофилия В).

Гемофилия В встречается в 5 раз реже, чем гемофилия А.

Клиническая картина заболевания не отличается от таковой при гемофилии А. Лабораторные исследования показывают уменьшение количества фактора IX или недостаточную активность его молекулы. Лечение гемофилии В то же, что и при гемофилии А. В связи с большей стабильностью фактора IX оно может быть проведено одним вливанием за 24 ч.

Дефицит фактора X Дефицит фактора X-Stuart-Prower, врожденное заболевание, но может быть и приобретенным - последствием тяжелых заболеваний печени, при дефиците витамина К, после лечения кумариноподобными веществами. Болезнь наследуется как аутосомно-рецессивный признак и поражает оба пола. Заболевание очень редкое.

Клиническая картина.

У больных появляется умеренная кровоточивость, преимущественно в виде подкожных кровоизлияний, кровотечений из слизистых и внутренних органов (мелена, гематемезис, гематурия) Гемартрозы - редкость

Из лабораторных исследований характерно удлиненное протромбиновое время и замедленное частично тромбопластиновое время

Лечение локальное и общее - переливание свежей крови и плазмы

Дефицит фактора XI (РТА) Дефицит фактора XI - редко встречающееся наследственное заболевание которое передается как аутосомно-рецессивный признак Болеют оба пола Клиническая картина напоминает гемофилию Лечение локальное и общее - переливание крови или плазмы.

Дефицит фактора XII не имеет клинических проявлений, так как геморрагии отсутствуют Наличие этого дефицита обнаруживают при исследовании времени свертывания Оно удлинено только у гомозиготных индивидуумов Поэтому больных с дефицитом фактора XII выявляют случайно.

Дефицит фактора XIII (FSF) Дефицит фактора XIII - коагулопатия с наследственной передачей аутосомно-рецессивным путем.

Клиническая картина характеризуется геморрагиями, обыкновенно из культи пуповины, появляющимся после десятою дня со дня рождения В более позднем возрасте спонтанные геморрагии наблюдаются редко однако минимальные травмы сопровождаются продолжительными кровотечениями, начинающимися через несколько часов после удара. При дефиците фактора XIII образующийся сгусток нестабилен и легко отпадает. Поэтому через 24-36 ч после травмы кровотечение возобновляется. Часто наблюдаются гематомы и экхимозы.

Недостаточноегь фактора XIII может быть не только врожденным дефектом, но и последствием поражения печени, при лейкемии и др.

Лабораторные исследования.

Тромбобластограмма очень характерна.

Дифференциальный диагноз проводится прежде всего с афибриногенемией, которая также характеризуется кровотечениями из культи пуповины после рождения, но здесь они появляются в первые дни после рождения, а при недостаточности фактора XIII - после десятого дня. У детей старшего возраста это заболевание необходимо дифференцировать с гемофилией.

Лечение состоит в переливании крови или плазмы. Локальная терапия как при гемофилии

Синдром Виллебранда

Заболевание встречается редко, но сравнительно часто является причиной кровотечения в детском возрасте Описано Willebrand (1926) как аутосомно-доминантное заболевание, которое характеризуется продолжительным временем кровотечения. Более поздние исследования выявляют и другие симптомы, напр. понижение уровня фактора VIII и уменьшение адгезивности тромбоцитов.

Синдром Виллебранда в полном своем проявлении характеризуется удлинением времени кровотечения незначительным до умеренного понижением уровня фактора VIII, положительным и прогрессивным повышением уровня фактора VIII после трансфузии, уменьшением адгезивности тромбоцитов к стеклу, анамнестическими данными о наличии врожденного геморрагического заболевания, наследуемостью в качестве аутосомно-доминантного признака и неспособностью тромбоцитов больного агрегировать после прибавления рисгоцетина.

Клиническая картина напоминает легкую форму гемофилии. Заболевание проявляется эпистаксисом геморрагиями под кожу. Гематурией, меленой и др. Гемартрозы наблюдаются исключительно редко. Геморрагический синдром проявляется еще в раннем детском возрасте.

Лечение.

Назначают свежую плазму или криопреципитат. Достаточный уровень фактора VIII может поддерживаться вливанием релятивно малых количеств этих продуктов через два-три дня. Прогноз хороший.

Циркулирующш ингибиторы. Спонтанные, иногда циркулирующие антикоагулянты могут стать причиной геморрагии Чаше всего они направлены против фактора VIII у больных гемофилией А, но их находят и при коллагеновых заболеваниях, как, напр , при системной красной волчанке и ревматоидном артрите.

Из ингибиторов факторов коагуляции открыты таковые к факторам V и VIII. Такие ингибиторы находят в очень редких случаях у больных с врожденным дефицитом фактора XIII и у некоторых больных лечившихся изоланидом. Доказательством существования клинически значимых циркулирующих ингибиторов является наличие фибрин-деградационных продуктов.

Лечение трудное и неэффективное. Для этой цели используют два антикоагулянта - гепарин и кумарин.

Клиническая педиатрия Под редакцией проф. Бр. Братинова