Болезни гуморального иммунитета

М Братанов, Здр. Станчев

СЦЕПЛЕННАЯ С X-ХРОМОСОМОЙ АГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ

Изолированный дефект В-лимфоцитов, которые не могут созревать до плазматических клеток, наследуется рецессивно, сцепленный с Х-хромосомой, и является первым описанным состоянием иммунного дефицита. Больные мальчики не могут производить иммуноглобулин всех классов и без лечения умирают в раннем детском возрасте от рецидивирующих инфекций. В большей части случаев больные развиваются хорошо до 6-8-месячного возраста, по всей вероятности в связи с трансплацентарной передачей иммуноглобулинов от матери, и заболевание проявляется лишь при окончательном исчерпывании полученных запасов.

Заболевание встречается сравнительно редко - приблизительно 13 больных на 1 000 000 мальчиков.

Клиника.

Пораженные мальчики чаще всего болеют рецидивирующими инфекциями, вызванными экстрацеллюлярно расположенными пиогенными микроорганизмами: пневмококками, стрептококками, П. influenzae. Реже наблюдаются инфекции, вызванные менингококками, стафилококками и Pseudomonas aeruginosa. Наиболее частой локализацией инфекционного процесса являются верхние и нижние дыхательные пути (придаточные пазухи носа, среднее ухо, бронхи, легкое), так же как и оболочки головного мозга. Часто, как выражение генерализованной инфекции, наблюдаются септические состояния. В противовес этим инфекциям хронические грибковые инфекции встречаются редко, а течение вирусных инфекций такое же, как и у здоровых детей, за исключением вирусного гепатита и энтеровирусных инфекций. Описаны параличи после принятия полиомиелитной вакцины, поэтому мальчиков с иммунным дефицитом не следует вакцинировать.

У некоторых больных наблюдаются хронические прогрессирующие инфекции центральной нервной системы, вызванные ЭХО-вирусами. Приблизительно в 5% случаев обнаруживается злокачественное вырождение гематопоэтической системы. Часто встречаются осложнения со стороны больших суставов, весьма напоминающие своей клинической картиной ювенильный ревматоидный артрит. В некоторых случаях у больных развивается клиническая картина, подобная дерматомиозиту, связанная этиологически с развивающейся медленно ЭХО-вирусной инфекцией, доказываемой выявлением вируса в спинномозговой жидкости. У больных мальчиков отсутствует тонзиллярная ткань, так же как и лимфатические узлы.

При лабораторном исследовании обычно чисто лимфоцитов бывает нормальным. При определении В- и Т-лимфоцитов обнаруживается сильно выраженное уменьшение числа В-лимфоцигов и нормальное количество Т-лимфоцитов.

Лечение требует субституции отсутствующего гаммаглобулина. Обычно его назначают в дозе 0,1 -0,2 г гаммаглобулина (кг массы тела), что равняется 1 мл 16% раствора гаммаглобулина каждые три недели. Необходимо знать, что гаммаглобулиновая терапия может вызвать тяжелые роковые осложнения, выражающиеся гипотонией, шоком, цианозом, дыхательными расстройствами (кашель, одышка, астматический приступ) и крапивницей.

СЕЛЕКТИВНЫЙ ДЕФИЦИТ IgA

Изолированный дефицит IgA (сывороточный и секреторный) с нормальным или повышенным уровнем других иммуноглобулинов является наиболее частым иммунодефицитным состоянием, которое обнаруживается у здоровых лиц в 1 : 300 до 1 : 3000 случаев при различных популяционных обследованиях и при исследовании здоровых доноров.

Отсутствие IgA весьма часто сочетается с хромосомными аномалиями (в особенности 18 пары хромосом), Ataxia teleangiectatica, с дефектами развития после внутриутробных инфекций. Считается вероятным, что в 18-й паре хромосом находится ген-регулятор синтеза IgA.

Клиника заболевания весьма разнообразна и варьирует от полного отсутствия симптомов до тяжелых заболеваний. Наиболее часто встречаются: синопульмональные инфекции, атопии, поносы и аутоиммунные заболевания.

Весьма часто характер заболеваний, связанных с селективным дефицитом IgA, определяется профилем того лечебного учреждения, в котором исследуют больных - в клинике аллергических и иммунных заболеваний у большинства больных были установлены хронические и рецидивирующие заболевания дыхательной системы, а в клинике ревматических заболеваний - аутоиммунные и коллагеновые заболевания. Поражение пищеварительной и дыхательной систем объясняется отсутствием секреторного компонента IgA. Бактериальные агенты, вызывающие заболевания, являются теми же, которые встречаются и у больных другими формами дефицита антител. Больные с селективным дефицитом IgA имеют повышенную склонность к образованию иммунных комплексов. Это объясняет часто наблюдающийся селективный дефицит IgA при следующих заболеваниях: красная волчанка, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, дерматомиозит, пернициозная анемия, тиреоидит, сахарный диабет, болезнь Аддисона, хронический активный гепатит, синдром Sjorgen, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, Coombs - положительная гемолитическая анемия, легочный гемосидероз, региональный энтерит и ульцерозный колит. Секреторные IgA не только предохраняют от вторжения бактериальных возбудителей, но, по всей вероятности, и препятствуют абсорбации и других агентов, в основном алиментарного происхождения. Больные с IgA дефицитом абсорбируют уже в грудном возрасте нерасщепленные протеины молока, образуя высокий уровень преципитирующих антител против них. Эти антитела указывают на перекрестный иммунитет против тканей организма и действуют таким образом как аутоантитела.

Лечение селективного IgA дефицита не является успешным. Независимо от того, что в последние годы стало возможным получать высококонцентрированные иммуноглобулины с высоким содержанием IgA, эта терапия таит в себе опасность появления антител с развитием тяжелых шоковых реакций. В связи с этим для лечения рекомендуется применять иммуноглобулины, не содержащие IgA.

ИММУННЫЙ ДЕФИЦИТ С ПОВЫШЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ IgM

Заболевание описано впервые lsrael-Asselain с соавт. (1960). Заболевание является генетически обусловленным, наследуемым рецессивно, сцепленным с Х-хромосомой и характеризуется повышением IgM при нормальных или пониженных уровнях IgG к IgA в плазме крови. В литературе заболевание известно как дисгаммаглобулинемия I или II.

Клиника.

Обычно симптомы тяжелых, рецидивирующих бактериальных инфекций появляются на первом или втором году жизни. Наиболее часто наблюдаются пиогенные инфекции: кожные абсцессы, разъязвление слизистых полости рта, отиты, тонзиллиты, лимфадениты, синуиты, так же как и инфекции дыхательных путей. У некоторых больных заболевание генерализуется и приводит к сепсису. В отношении клиники заболевание очень напоминает агаммаглобулинемию типа Bruton, но в отличие от нее при физикальн. исследовании устанавливают гиперплазию лимфоидной ткани. Миндалины сильно гипертрофированы, лимфатические узлы увеличены, у некоторых больных обнаруживается гепатоспленомегалия. Как и при других формах недостаточности антител, у больных с гипеp-IgM синдромом часто развиваются аутоиммунные заболевания. Течение заболевания осложняется нейтропенией, наиболее часто постоянной, а и некоторых случаях циклической или транзиторной.

Для лечения необходимо применить непрерывную заместительную терапию иммуноглобулинами. Назначают каждые 3-4 недели 0,7-1 мл/кг массы тела 16% раствора стандартного человеческого гаммаглобулина.

ТРАНЗИТОРНАЯ ГИПОГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ У ГРУДНЫХ ДЕТЕЙ

Установлено, что трансплацентарно переходят только антитела класса IgG. Эта передача не является пассивной, а после неполного расщепления иммуноглобулинов антитела скопляются в плацете. Перенесенные в плод в таком виде, они снова ресинтезируются в целые молекулы IgG. В связи с этим у некоторых новорожденных уровень IgG в крови может быть выше их уровня в крови матери. Материнские антитела и иммуноглобулины после рождения обычно подвергаются метаболическим изменениям и концентрация IgG начинает понижаться, достигая своего минимума между 1 им и 6-ым месяцем жизни.

Клиника.

Клинически эти изменения выражаются пониженной сопротивляемостью к инфекциям во втором полугодии их жизни. Здоровые грудные дети могут преодолеть эту физиологическую гипогаммаглобулииемию, поскольку уже после рождения ребенок подвергается влиянию антигенных стимулов, вызывающих в определенном порядке собственную продукцию иммуноглобулинов. Прежде всего активируется IgM-система, в результате чего через несколько дней после рождения в кровотоке могут быть обнаружены антитела этой системы. IgG реагируют медленнее - в продолжение нескольких недель, а концентрация IgA достигает их величин у взрослых только через несколько месяцев или даже лет. По всей вероятности, секреторный IgA образуется в больших количествах в значительно более короткие сроки.

Пренатальное активирование собственного синтеза иммуноглобулинов у плода возможно при интенсивной антигенной стимуляции. При этом особенно быстро и интенсивно реагирует IgM-система. В связи с этим выявление повышенных уровней IgM в сыворотке крови новорожденных указывает на внутриутробную инфекцию.

У грудных детей существует несколько патогенетических типов транзиторной гипогаммаглобулинемии. Наиболее часто встречается физиологическая гипогаммаглобулинемия, обычно проходящая к концу 6-го месяца жизни. У недоношенных детей наблюдается патологическая гипогаммаглобулинемии, поскольку трансплацентарная передача иммуноглобулинов начинается по истечении 20-й гестационной недели и продолжается в повышающихся количествах до рождения. Этим объясняются низкие величины иммуноглобулинов у недоношенных, причем существует ясная корреляционная связь между гестационным возрастом и уровнем иммуноглобулинов. Для низких величин имеет, по всей вероятности, значение и ограниченная возможность синтеза иммуноглобулинов у недоношенных детей. При гипогаммаглобулинемии матери может наблюдаться и патологическая гипогаммаглобулинемии у грудных детей, которая компенсируется под влиянием их собственной продукции. На последнем месте патологическую гипогаммаглобулииемию транзиторного характера можно наблюдать в случаях замедленного созревания системы производства иммуноглобулинов. Это может быть вызвано отсутствием антигенных стимулов (отсутствием контакта), а также и неизвестными до сих пор причинами.

Диагноз транзиторной гипогаммаглобулинемии у грудных детей ставится на основании низких величин иммуноглобулинов и на основании способности образовывать антитела после иммунизации, что не наблюдается при персистирующих гипогаммаглобулинемиях.

Применять специфическую заместительную терапию при транзиторной гипогаммаглобулинемии не рекомендуется. Помимо стимуляции развития антиаллотипных антител, антитела IgG, примененные пассивно, могут затормозить эндогенную продукцию антител. К тому же, препараты гаммаглобулина, имеющиеся в продаже, содержат неиммунологические протеины, в основном плацентарного характера, которые могут вызвать побочные явления, включительно при возможных гемотрансфузиях, а также и бесплодии у женщин.

ИММУНОПРОЛИФЕРАТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ, СЦЕПЛЕННАЯ С Х-ХРОМОСОМОЙ

Сцепленная с Х-хромосомой иммунопролиферативная (лимфопролиферативная) болезнь характеризуется иммунным дефицитом, в особенности в отношении вируса Epstein-Bar и повышенной склонностью к заболеванию лимфомой. Синдром описан Purtilo с соавт. (1975) и носит название первой описанной семьи - болезнь Дункан. В семье Dunkan три брата погибли от инфекционного мононуклеоза (ИМ), а у других четырех мужчин, родственников матери, была лимфома и необычные осложнения после ИМ, включая иммунобластную саркому, гипогаммаглобулинемию и иммунный дефицит с гипериммуноглуболинемией М. Впоследствии это заболевание было описано и в других семьях. У большинства больных наблюдались клинические и лабораторные признаки длительной инфекции ИМ. Одновременно с этим значительное число больных болели быстро прогрессирующими и фатально протекающими лимфо-пролиферативными заболеваниями, как плазмоцитома, африканская лимфома Буркитта, иммунобластная саркома В-клеток, гистиоцитная лимфома.