Особенности иммунитета детского возраста

М Братанов, Здр. Станчев

Иммунная система имеет основное значение при встрече организма с многочисленными инфекционными и неинфекционными агентами и веществами, обладающими чужеродными антигенными свойствами. Ее предназначение состоит в том, чтобы сохранить антигенный гомеостаз и обеспечить организму адаптацию к вредным для него чужеродным и своим антигенным локусам.

Учение об иммунитете оформилось за последнюю треть XIX столетия. Защитная роль фагоцитоза, это эпохальное открытие И. И. Мечникова, послужило исходной точкой отправления для дальнейшего выяснения роли кровяных и тканевых клеток в сложном процессе иммунного ответа. За последние 30 лет иммунология обусловила значительный прогресс во всех секторах медицины, включительно и в клинических дисциплинах. Педиатрия достигла не только лучшего познания инфекционных болезней и их эффективной иммунопрофилактики, но также и возможности разъяснить патогенетические механизмы большой группы неясных болезненных состояний (аллергических, аутоиммунных, коллагенных. неопластическнх и др.). В педиатрии открыто и исследовано значительное число иммунодефицитных заболеваний, клинические признаки которых наиболее часто проявляются в раннем детском возрасте.

Иммунная защита в широком смысле этого слова обеспечивается двумя основными группами факторов: неспецифическими и специфическими

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ

Существует очень много неспецифических факторов. Спектр их действия не имеет ограничений. Наиболее важными из них являются:

1. Целостность нормальных анатомических барьеров (кожа, слизистые оболочки) вместе с населяющей их защитной флорой.

2. Фагоцитоз, осуществляемый гранулоцитами (полиморфноядерными лейкоцитами), макрофагами и моноцитами, вызывающий активное поглощение чужеродных агентов и последующее их переваривание и уничтожение.

3. Опсонины, являющиеся собственными протеинами организма и способствующие фагоцитозу.

4. Комплементная система, бактерицидная активность которой проявляется уже в раннем периоде жизни плода.

5. Пропердин, высокомолекулярный белок сыворотки крови, оказывающий бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии.

6. С-реактивный белок, обладающий свойствами, подобными иммуноглобулинам, также повышающий подвижность лейкоцитов и таким образом косвенно участвующий в неспецифической сопротивляемости организма.

7. Лизоцим, энзим, содержащийся в слезах, слюне, носовом секрете и материнском молоке, способствующий предотвращению массового размножения сапрофитов, взаимодействуя с IgA. В отличие от комплемента и пропердина его уровень выше всего в сыворотке крови новорожденного.

8. Интерферон, особый белок, который образуется многими клетками и является одним из эффективных защитных средств против вирусных инфекций.

Специфические факторы иммунной защиты.

В отличие от неспецифических факторов, обеспечивающих врожденную невосприимчивость, специфические факторы характерны для приобретенного иммунитета. Он создается в процессе адаптации организма к окружающей его среде, насыщенной неимоверно большим количеством чужеродных субстанций, бактерий, вирусов, грибов и пр. В иммунологии все экзогенные субстанции, которые попав в организм, возбуждают появление иммунного ответа, обозначаются как антигены. Антигены, имеющие в основном белковое или белково-углеводное происхождение, характеризуются специфическими детерминантами, на которые макроорганизм отвечает специфической иммунной реакцией. В зависимости от химического строения и природы антигенов, так же как и от пути, каким они проникли в организм, реакция на них может осуществляться клеточными или гуморальными факторами специфической иммунной защиты.

Специфическими клеточными факторами являются различные популяции Т- и В-лимфоцитов (тимусзависимых и костномозговых), обладающих уникальной способностью специфически распознавать антигенные детерминанты, дифференцироваться и превращаться в сенсибилизированные эффекторные клетки, синтезирующие антитела. Несмотря на то, что в морфологическом отношении неактивированные Т- и В-лимфоциты почти что не различаются между собой, они обладают специфическими мембранными антигенами (маркерами), по которым их можно хорошо разграничить и выявлять. Другой характерной особенностью этих клеток является наличие антигенораспознающих рецепторов, плотность которых у В-лимфоцитов в 100 - 200 раз больше, чем у Т-лимфоцитов. Установлено, что у В-лимфоцитов антигенораспознающие рецепторы являются иммуно-глобулиновыми молекулами, интегрально включенными в клеточную мембрану, а у Т-лимфоцитов механизм иммунного распознавания все еще остается неясным. Оба вида клеток обладают рецепторами, которые могут связывать иммуноглобулины плазменного происхождения. Незначительная часть лимфоцитов не имеет поверхностных рецепторов. Эти клетки, обозначаемые как нулевые, по всей вероятности представляют ранние этапы дифференциации Т- и В-лимфоцитов, т. е. являются их предшественниками. В функциональном отношении иммунные лимфоциты являются особенно гетерогенной популяцией. Между специфически сенсибилизированными Т-лимфоцитами различают клетки „убийцы" (киллеры), обладающие цитотоксической активностью против генетически неродственных клеток; Т-клетки „помощники" (хелперы), ускоряющие дифференциацию В-лимфоцитов в антигенопродуцирующие клетки; Т-клетки „супрессоры", угнетающие специфическую активность В- и Т-лимфоцитов и др.

В течение иммунного ответа под влиянием антигенного раздражения иммунные клетки осуществляют разнообразные и чаще всего сочетаемые между собой взаимодействия (иммунно-клеточное кооперативное взаимодействие) или с другими клетками, наиболее часто с макрофагами. При этом взаимодействии в сенсибилизированных Т-лимфоцитах начинает появляться продукция гуморальных эффекторных факторов, названных лимфокинами. Лимфокины не обладают специфической антигенонейтрализирующей функцией, но оказывают мощное воздействие в положительном и отрицательном направлении на ряд физиологических проявлений клеток, участвующих в иммунной реакции (усиление фагоцитоза, ингибирование миграции макрофагов, активирование несенсибилизированных лимфоцитов и пр.).

В-лимфоциты под влиянием антигенных стимулов и при взаимодействии с Т-лимфоцитами подвергаются бластной трансформации и дифференцируются в плазматические клетки, способные синтезировать антитела (гуморальные факторы специфической защиты). Антитело представляет собой эндогенный протеин (иммуноглобулин), образующийся в результате антигенного раздражения и обладающий специфическими активными комплементарными участками для определенного антигенного детерминанта.

Носителями специфической функции антител являются сывороточные иммуноглобулины. Согласно номенклатуре ВОЗ (1964 г.), различают 5 классов иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE. Все эти иммуноглобулины обладают активностью антител.

Молекулы всех классов иммуноглобулинов построены из тяжелых и легких цепей. Легкие цепи (с молекулярным весом (массой) 20 000) одинаковы для всех классов. Тяжелые цепи (с молекулярным весом (массой) 50 000-70 000) различаются между собой внутренней структурой и антигенными свойствами. Подразделение иммуноглобулинов на классы основывается на различиях их тяжелых цепей. Молекулы иммуноглобулинов имеют характерную форму. Так, например, с помощью электронного микроскопа установлено, что молекула IgG состоит из 3 компактных субъединиц, расположенных в форме буквы Y. Эти данные соответствуют современным представлениям о строении IgG, молекула которого состоит из 2 легких и 2 тяжелых полипептидных цепей, соединенных дисульфидными мостами. В передней части молекулы в т. наз. Fab-фрагменте находятся активные участки, способные специфически связывать антигены. В заднем конце, обозначенном как Fc-фрагмент, имеются места для зацепления комплемента, равматоидного фактора и пр. При связывании антигена с антителом образуются иммунные комплексы (антиген-антитело), которые бывают устранены из циркуляции в основном посредством фагоцитоза. В определенных условиях иммунные комплексы не могут быть элиминированы и отлагаются в некоторых тканях, главным образом в почках. К свободным Fc-фрагментам иммуноглобулинов прикрепляется сывороточный комплемент. Комплексы антиген-антитело-комплемент обладают цитолитическим действием и могут вызвать тканевую альтерацию (например, иммунокомплексный нефрит).

В заключение можно сказать, что образование специфических факторов иммунной защиты представляет сложный процесс дифференциации и кооперативного взаимодействия, который начинается с антигенного распознавания и заканчивается формированием специфического иммунитета. Строго специфическое действие этих факторов предопределяет широкие адаптационные возможности высших позвоночных животных (в том числе и человека). Этот иммунологический адаптационный процесс осуществляется в основном путем онтогенеза в детском возрасте - начиная с эмбрионально-фетального периода и кончая пубертатно-юношеским возрастом.

Дифференциация Т-лимфоцитов тесно связана с зобной железой. Процесс созревания предшественников (прекурсоров) Т-лимфоцитов в зрелые иммуноциты зависит от выделения (экстрацеллюлярных медиаторов, секретируемых эпителиальными клетками вилочковой железы.

Существуют противоречивые мнения относительно роли материнских лимфокинов при созревании способности к специфическому иммунному ответу фетальных лимфоцитов. Предполагают, что существует прямая передача сенсибилизированных лимфоцитов от матери к плоду. Однако материнские лимфоциты весьма редко проникают в кровь из пуповины. Экспериментальным путем установлено, что сыворотка пуповинной крови ингибирует пролиферацию лимфоцитов. Таким образом, возможность передачи клеточно детерминированного иммунитета плоду от матери через лимфоциты является маловероятной. Вернее, фетальные Т-лимфоциты могут сенсибилизироваться через пассаж антигенных комплексов от матери к плоду.

Можно обобщить наиболее существенные особенности иммунных реакций в отдельные периоды детского возраста.

Уже на 9-й гестационной неделе в печени и на 12-й неделе в селезенке плода были обнаружены В-лимфоциты с поверхностными иммуноглобулинами IgM и IgG. Но только на 15-й гестационной неделе эти клетки достигают всех свойств зрелости, имеющихся у В-лимфоцитов новорожденного. Конечная дифференциация В-лимфоцитов в плазматические клетки осуществляется в основном в костном мозге и лимфатическом аппарате кишечного тракта лишь к 4-8-й неделе после рождения. Плазматические клетки и герминативные клеточные центры не были обнаружены ни в фетальном периоде, ни у новорожденного. В этом периоде способность к значительному синтезу и секретированию иммуноглобулинов является низкой. Синтез IgG в минимальных количествах доказывается на 12-й гестационной неделе, но и к 17-й неделе его уровень в сыворотке крови продолжает оставаться низким. IgM начинает синтезироваться только с 11-й гестационной недели, но не проходит через плаценту и его нахождение в сыворотке пуповины указывает на его исключительно фетальное происхождение. Синтез IgA начинается на 30-й гестационной неделе, но его уровень весьма низок и обнаружить его с помощью обычных методов можно только через несколько недель после рождения. Высокий уровень в сыворотке пуповины указывает на материнско-фетальную трансфузию. Только следы IgG и IgE обнаруживаются в фетальном периоде.

У новорожденного большое значение имеет пассивный иммунитет, обусловленный переданными от матери разнообразными антитоксинами, противовирусными и антибактериальными антителами, принадлежащими к IgG. Характерным для периода новорожденности является дефицит антител к грамотрицательным микроорганизмам, что предрасполагает к частым инфекционным заболеваниям. Уровень IgG в сыворотке пуповинной крови коррелирует с его содержанием в сыворотке крови матери, но часто бывает выше в связи со способностью плода за последние месяцы беременности концентрировать IgG путем активной плацентарной передачи. Содержание IgG у недоношенных тем ниже, чем больше срок недоношенности. Вскоре после рождения начинается катаболизм пассивно полученных IgG, уровень которых максимально понижается к 6-9-му месяцу грудного возраста.

Становление иммунной системы представляет сложный и продолжительный процесс, заканчивающийся лишь в пубертатно-юношеском возрасте, когда организм уже способен реагировать адекватно и полноценно на различные инфекционные возбудители и чужеродные агенты. Зобная железа осуществляет регуляцию генетически детерминированного иммунологического созревания. Иммунологическая компетентность отдельных клонов лимфоцитарных клеток появляется в различные периоды онтогенетического развития, причем иммунная реактивность достигает своего высшего предела в пубертатно-юношеском возрасте.

Иммунный ответ на инфекционные возбудители. Наиболее наглядным образом иммунный ответ детского организма осуществляется в связи с его почти непрерывным контактом с различными видами микроорганизмов. За период своего внутриутробного развития плод находится в сравнительно стерильных условиях, но после рождения ребенок встречается постоянно со значительным числом бактерий, вирусов, микоплазм и пр. При этой встрече наиболее часто возникают два альтернативных состояния: I. Симбиоз между макроорганизмом и микроорганизмами (напр., нормальная флора, обитающая на коже, в полости рта, толстой кишке, влагалище и пр.) и 2. Развитие инфекционного заболевания и воспалительного процесса, в результате которого осуществляется различная по своей степени и силе иммунная реакция. Эта иммунная реакция в большинстве случаев обусловливает невосприимчивость и резистентность к повторному инфицированию теми же микроорганизмами.

Воспалительный локальный ответ (воспалительная реакция), являющийся характерным для ряда патогенных возбудителей (например, пиогенных бактерий) проявляется нарушением тканевого гомеостаза, нормального клеточного метаболизма и нередко сопровождается тканевой деструкцией. При этом локальном столкновении макроорганизм проявляет комплекс защитных реакций (капиллярная дилатация, выделение богатой комплементом, вазоактивными аминами отечной жидкости, усиленная миграция фагоцитов и пр.), предшествующих включению и развитию специфических иммунных компонентов. Развитие стафилококковых абсцессов является типичным примером возможности неиммунологических факторов самостоятельно ограничивать инфекционный процесс.

Большое число инфекционных возбудителей попадает непосредственно в ток крови или лимфы, не вызывая местной воспалительной реакции. В начальных фазах этих инфекций циркулирующие или фиксированные фагоциты обеспечивают первую защиту организма. В окончательном уничтожении этого вида микроорганизмов основную роль играет более поздно наступающий иммунный ответ.

Другие виды микроорганизмов, т. наз. облигатные внутриклеточные возбудители, также не вызывают отчетливой воспалительной реакции и, скрытые в инфицированных клетках, размножаются беспрепятственно. Однако во внеклеточной фазе развития на этих возбудителей можно воздействовать как неспецифическими, так и специфическими факторами иммунной защиты.

Иммунитет против различных вирусов представляет сложный комплекс из последовательных ответных реакций, в которых принимают участие как неспецифические, так и специфические факторы иммунитета. Из неспецифических факторов немаловажную защитную роль играет нормальная физиологическая целостность кожи и слизистых, препятствующая прониканию вирусов. Например, миксовирусы погибают при воздействии на них кислотой желудочного сока и протеолитических энзимов. Нарушение морфологической и функциональной целостности кожи и слизистых благоприятствует прониканию вирусных инфекций. Интерферон, внутриклеточный синтез которого стимулирует различные инфекционные агенты, занимает важное место между неспецифическими факторами. Он ингибирует размножение вирусов и инфицирование новых клеток.

Предполагают, что естественная невосприимчивость к некоторым вирусным инфекциям детерминирована генетически локусами в системе HLA.

Вирусы, попавшие во внеклеточное пространство, встречаются с иммунокомпетентными лимфоцитами. Макрофаги, поглотившие вирусные частицы, осуществляют внутриклеточный протеолиз вирусных оболочек и могут образовывать вещества, способные передать лимфатическим клеткам информацию о вирусных антигенах. Можно допустить, что существует возможность непосредственной „сенсибилизации" лимфоцитов некоторыми вирусами. Взаимодействие вирус - Т-лимфоцит приводит к бластогенезу и развитию клеточно-детерминированного иммунного ответа.

Образованные специфические антивирусные антитела также играют важную роль при становлении иммунитета.

Существуют два их основных вида:

а) локально секретированные, принадлежащие к IgA и содержащиеся в железистых секретах,

б) циркулирующие в сыворотке крови (из классов IgG и IgM и реже IgA и IgE).

Экспериментальным путем установлено, что местно секретированные антитела определяют возможность повторного заражения организма, если входными воротами вирусной инфекции являются носоглотка, респираторный и пищеварительный тракт. Например, пероральная вакцинация аттеньюированными полиомиелитными вирусами вызывает значительную секрецию антител (IgA) и блокирует размножение вирусов. Однако внутриклеточное введение тех же вирусов вызывает только синтез вирусонейтрализующих антител класса IgG. не обеспечивая локального иммунитета. В том случае, когда местная иммунозащита не в состоянии остановить или ограничить инфекцию, вирусы проникают через слизистые оболочки и попадают в лимфатические узлы или в сыворотку крови, где их атакуют циркулирующие в сыворотке антитела.

Антитела, циркулирующие в сыворотке крови, осуществляют свой антивирусный эффект несколькими способами:

1) путем нейтрализации способности вирусов проникать в прицельные (клетки-мишени) для них органные клетки;

2) фиксацией комплемента;

3) гемагглютинацией ингибирующей антитела

4) усилением фагоцитоза.

Защитная функция вирусных антител проявляется в начальной фазе путем блокирования прикрепления и проникания вирусов в клетку и в терминальной фазе, когда вирусы освобождаются в экстрацеллюлярное пространство. Во время их интрацеллюлярной фазы вирусы не могут атаковать антитела.

Клеточно-детерминированный иммунитет (КДИ), по мнению многих авторов, играет центральную роль в антивирусном иммунитете. В пользу этой гипотезы говорят как экспериментальные, так и клинические наблюдения. Последние доказывают чрезвычайно высокую чувствительность к вирусным инфекциям у детей с врожденным или приобретенным иммунным дефицитом. Такие дети реагируют прогрессирующим развитием вакцинальной инфекции, генерализацией varicella zoster, цитомегаловирусной пневмонией, некротизирующим аденовирусным бронхиолитом и пр.

Доказано, что значительная часть известных вирусных штаммов способна возбудить властную трансформацию лимфоцитов от доноров, которым вводили вирусные антигены, или переболевших вирусной инфекцией. Наступающий бластогенез является специфическим и поражает в основном циркулирующие в крови Т-лимфоциты. От активированных лимфоцитов освобождаются антивирусные протеины - лимфокины, в том числе и интерфероны. Экспериментальные данные показывают, что искусственное угнетение КДИ «нммуносупрессивными средствами, кортикостероидами или антилимфоцитарной сывороткой) способствует размножению вирусов, ухудшая течение вирусной инфекции.

Формирование иммунитета при атипичных (латентных, персистирующих и медленно эволюционирующих) вирусных инфекциях еще не выяснено вполне и имеет сложное течение. Подобная эволюция наблюдается в группе герпетических вирусов, парамиксовирусов, вирусов гепатита и др. Предполагают, что в наиболее раннем детстве развитие инфекции заторможено (но не полностью) циркулирующими, переданными трансплацентарно от матери специфическими антителами. Однако вирусы, не уничтоженные окончательно, остаются в течение долгого времени в латентном состоянии. Примером медленно эволюционирующей вирусной инфекции может служить заболевание корью. После типичного заболевания корью наступает продолжительный бессимптомный период, во время которого вирусы в неактивном состоянии обнаруживаются в мозговых нервных клетках. В определенный момент они могут вновь стать активными и вызвать т. н. подострый прогрессирующий панэнцефалит, при котором титр антивирусных антител в сыворотке крови гораздо выше, чем при обычной коревой инфекции. Иммунологический ответ на бактериальные инфекции заключает в себе как неспецифические, так и специфические факторы.

Неспецифические факторы занимают важное место. Кожа и слизистые оболочки являются первым защитным барьером. Кислая реакция эпидермы способна инактивировать ряд бактерий. Лизоцим слез, слюны и крови эффективно разрушает оболочки грамположительных бактерий. Низкий рН желудочного и вагинального секрета ингибирует рост грамположительных и грамотрицательных бактерий. Фагоцитоз также играет первостепенную роль. При случайном или целенаправленном движении (хемотаксис) фагоциты вступают в контакт с бактериями. Усиленная циркуляция крови и лимфы в месте бактериальной инвазии благоприятствует этому контакту. Фагоцитоз является эффективным как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов.

В раннем периоде бактериальных инфекций защитная реакция организма характеризуется неспецифичностью. Однако в том случае, если инфекция не будет ликвидирована в течение короткого времени или если наступит реинфекция, ответная реакция на патогенный возбудитель уже становится специфической. Специфический ответ на бактерии характеризуется подчеркнутой индивидуальностью и значительной вариабельностью его силы и степени. Эта вариабельность соответствует большому разнообразию антигенных структур, токсинов, специфических энзимов и других продуктов, которыми обладают и которые выделяют отдельные бактериальные штаммы.

При взаимодействии бактерий и специфических антигенов наблюдается ряд закономерностей. При первичной инфекции наиболее рано появляются опсонизирующие антитела класса IgM. IgG также могут проявить опсонизирующую активность, но она наступает позднее и весьма часто после повторной инфекции. Опсонизация бактерий специфическими антителами является процессом, способствующим фагоцитозу. Другим способом действия антибактериальных антител является агглютинация бактерий и нейтрализация их токсинов. Агглютинация эффективна в отношении грамположительных бактерий, способствует ограничению инфекции и усиливает фагоцитоз. Нейтрализация бактериальных токсинов представляет собой мощный способствующий выздоровлению фактор при бактериях, выделяющих как экзо-, так и эндотоксины. Наиболее часто антитоксины принадлежат к IgG.

Специфические антикапсулярные антитела являются активными при иммунном ответе на менингококки, пневмококки и Hemophilus influenzae. Они предохраняют организм от повторного заражения.

Комплементарная система способствует фагоцитозу и хемотаксису и в сочетании с антибактериальными сывороточными антителами класса IgM и IgG вызывает бактериолиз в основном грамположительных микроорганизмов.

Развитие клеточно-детерминированного иммунитета является важным ограничивающим фактором в отношении инфекций, вызванных некоторыми бактериями (сальмонеллы, листерии, спирохеты). Экспериментальным путем доказано, что иммунная защита против этих инфекций может быть перенесена лимфоцитами от одного животного на другое.

Наиболее слабо изучен иммунитет при грибковых (плесневых) инфекциях. Доказано существование гуморальных антител в сыворотке крови при инфекциях Candida albicans, Histoplasma capsulatum и пр., но эти антитела играют незначительную роль в выявлении возбудителей и защите против них. У больных с изолированной иммуноглобулиновой недостаточностью не наблюдается учащения этих инфекций, но при дефиците адекватного клеточно-детерминированного иммунитета они быстро распространяются, характеризуются тяжелым течением и часто приводят к смертельному исходу (эрозивный эзофагит, кандидозная пневмония, кандидозный менингит и септицемия). Неспецифическая защита имеет существенное значение в начальной фазе грибковых инфекций. Защитные свойства кожи, желудочных и кишечных секретов, протеолитических энзимов и нормальной кишечной флоры, а также и фагоцитоз альвеолярных макрофагов в легких препятствуют распространению этих инфекций.