Болезни клеточного иммунитета

М Братанов, Здр. Станчев

Болезни клеточного иммунитета встречаются сравнительно редко в связи с их тяжелым течением и смертельным исходом уже в раннем детском возрасте. Дети с частичной или полной недостаточностью Т-лимфоцитов наиболее часто заболевают тяжелыми инфекциями, неподдающимися лечению. Уровень сывороточных иммуноглобулинов при этих состояниях или нормален, или повышен. Главными представителями этой группы являются синдром Ди Джорджи (гипоплазия тимуса) и синдром Nezelof (клеточный иммунодефицит с иммуноглобулинами).

ГИПОПЛАЗИЯ ТИМУСА (СИНДРОМ ДИ ДЖОРДЖИ)

При этом синдроме врожденная аномалия поражает 3-й и 4-й эмбриональный мешок, из которого развиваются паращитовидные железы и зобная железа. В результате дисморфогенеза паращитовидные железы и зобная железа гипопластичны или находятся в состоянии полной аплазии. Поражаются и соседние органы, что выражается дисморфией лица: гипоплазия нижней челюсти, короткая верхняя губа, гипертелоризм, антимонголоидно расположенные глазные щели, низкое расположение и деформация ушных раковин. Заболевание появляется спорадически, однако имеются данные, указывающие, что это заболевание обусловлено генетически и наследуется аутосомно-рецессивным путем.

Клиника. Клинические проявления синдрома, характеризующиеся дисморфией лица, производят впечатление уже при рождении. Тогда же можно установить и врожденные сердечные пороки развития. Наиболее характерным симптомом в неонательном периоде являются гипокальциемические судороги. Иммунодефицитный синдром развивается чаще всего на втором или третьем квартале жизни грудного ребенка и проявляется рецидивирующими политопными инфекциями (вызванными вирусами, грибками и условно-патогенными бактериями) и тяжелыми септическими инвазивными процессами. В зависимости от степени гипоплазии зобной железы, симптомы иммунодефицита могут быть весьма различными, в связи с чем в легких случаях говорят о парциальном синдроме Ди Джорджи.

Установление пониженных уровней кальциевых ионов в крови и повышение количества фосфора, так же как и понижение или полное отсутствие паратгормона подтверждают гипоплазию или аплазию паращитовидных желез.

ТЯЖЕЛЫЕ КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Благодаря интенсивным исследованиям выделена группа заболеваний иммунной системы, названных тяжелыми, комбинированными иммунодефицитными состояниями (ТКИС). Определенные при начальном изучении как заболевания, поражающие одновременно гуморальный и клеточный иммунитет, впоследствии ТКИС были определены как группа заболеваний с клинической и генетической гетерогенностью. Выявление энзимного дефекта у некоторых больных этими состояниями положило начало новым исследованиям патогенеза иммунодефицитных состояний.

Тяжелые комбинированные иммунодефицитные состояния являются сравнительно редкими заболеваниями. Систематические исследования доказали; однако, что они встречаются чаще, чем бывают диагностированы. В настоящее время считают, что эти заболевания встречаются 1 на 20 000 до 1 : 100 000 у живорожденных детей.

Независимо от сходной клинической картины, тяжелые комбинированные иммунодефицитные состояния можно разделить на основании патогенического и патофизиологического принципа на несколько подгрупп.

ШВЕЙЦАРСКИЙ ТИП (ТИП ЛИМФОИДНОЙ СТВОЛОВОЙ КЛЕТКИ)

У большинства наблюдаемых больных устанавливают наследственный характер заболевания. Наследование может быть или рецессивным сцепленным с X-хромосомой, или аутосомно-рецессивным. Наблюдались и спорадические случаи. Нельзя утверждать с уверенностью, существует ли новая мутация или приобретенное в пренатальной периоде состояние, как, например, краснушная эмбриопатия.

ДЕФИЦИТ АДЕНОЗИН-ДИАМИНАЗЫ

У 50% больных с тяжелыми комбинированными иммунодефицитными состояниями и аутосомно-рецессивным наследованием наблюдается дефицит энзима аденозии-диаминазы. Впервые это состояние описано Gvblet и соавторами (1972), но затем появились сообщения о многих семьях, в которых наблюдалось это состояние. Недостаток аденозин-диаминазы ведет к накоплению аденозин-монофосфата, который в высоких концентрациях является токсичным для лимфоцитов.

Кроме типичной клинической картины тяжелого комбинированного иммунного дефицита у больных с дефектом аденозин-диаминазы приблизтельно в 50% случаев наблюдаются аномалии хрящевой ткани: мультипленный дизостоз. Раньше этих больных относили к группе иммунного дефицита и низкого роста с короткими конечностями. При лабораторном исследовании устанавливают сильно выраженную лейкопению (200 - 1800 лейкоцитов/мм³) и отсутствие гранулоцитов и их предшественников в костном мозге. В крови отсутствуют IgA и IgM, в то время как количество IgG соответствует величинам перенесенным трансплацентарно.

Кроме описанных подформ, известны еще случаи дефицита транскобальтамина, вызывающего тяжелую панцитопению и иммунный дефицит, приобретенные формы (при квашиоркор), идиопатические формы с поздним началом.

Клиника (тяжелых комбинированных иммунодефицитных состояний). Главным симптомом этой группы заболеваний является сильно выраженная наклонность к инфекционным заболеваниям, которые появляются уже с первого месяца жизни и бывают политопными: поражаются все контактные поверхности тела (кожа, пищеварительная система, дыхательная система). Наиболее часто наблюдаются пиодермии, абсцессы и различные виды сыпи. Тяжелые кожные эффлоресценции напоминают болезнь Абта-Леттерера-Сиве. Поражение пищеварительной системы причиняет рецидивирующие, неподдающиеся лечению поносы, вызывающие тяжелую гипотрофию. Инфекции дыхательной системы проявляются сухим, коклюшеподобным кашлем и пневмониями. Интермитирущая температура наиболее часто является выражением гематогенной септической инвазии, весьма часто сопровождаемой менингитом.

Инфекции при таких состояниях бывают вызваны самыми различными микроорганизмами: сапрофитными и пиогенными бактериями, вирусами, протозойными возбудителями и грибками. Вакцинация против вариолы вызывает Vaccinia necroticans. БЦЖ-вакцина также может вызвать генерализованные поражения.

При лабораторных исследованиях устанавливают тяжелую лимфопению. Количество В- и Т-клеток значительно понижено. На боковой рентгенографии не устанавливают тимус. Обычно тяжелая депрессия синтеза иммуноглобулинов проявляется по истечении 3-го месяца жизни ребенка, т е. после исчерпывании трансплацентарно перенесенного IgG. Дефицит IgM может быть установлен и раньше. В крови не обнаруживаются гемагглютинины, а также и специфические антитела после иммунизации. И клеточный иммунитет значительно нарушен.

При помощи гистоморфологического исследования на вскрытии устанавливают небольшие лимфатические узлы с нарушением структуры, лимфопенией, отсутствием герминативного центра и плазматических клеток. В слизистой кишок наблюдается тяжелая атрофия лимфатической системы Если удается обнаружить зобную железу, то в ней констатируют весьма характерные морфологические изменения, значительное нарушение структуры, тяжелую лимфопеию, отсутствие телец Гассаля.

Лечение обычными противоинфекционными средствами может оказать временный эффект. Вливание плазмы или иммуноглобулинов не дает желаемых результатов, поскольку не оказывает влияния на клеточный иммунитет. Переливание цельной крови противопоказно.

При тежелых комбинированных иммунодефицитных состояниях с дефицитом аденозин-диаминазы можно добиться весьма благоприятного эффекта, применяя заместительную терапию. Наиболее удачные результаты дает трансплантация иммунологически антивных тканей - костного мозга, фетального тимуса, фетальной печени.

ЧАСТИЧНЫЕ КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

ИММУННЫЙ ДЕФИЦИТ С ТРОМБОЦИТОПЕНИЕЙ И ЭКЗЕМОЙ (СИНДРОМ ВИСКОТТА- ОЛДРИЧА)

Этот синдром характеризуется триадой -- тромбоцитопенией, экземой и повышенной склонностью к инфекционным заболеваниям. Наследуется рецессивно, сцеплен с Х-хромосомой, встречается сравнительно редко.

Клиника. Заболевание проявляется уже в период новорожденности кожными кровоизлияниями (в основном петехиями) и кровавой диареей. Позднее появляются носовые кровотечения. Наблюдались фатально протекающие кровоизлияния. До конца первых трех месяцев жизни появляется экзема, часто осложненная кровоизлияниями. Экзема напоминает инфантильный атопический дерматит. Могут наблюдаться и другие проявления аллергии, как бронхиальная астма и уртикария с высокой эозинофилией. Между вторым и третьим кварталом жизни ребенка в течении болезни на первый план выступают тяжелые политопные инфекции (суперинфекция экземы, инфекции дыхательной системы, сепсис, менингит). Характерно, что с увеличением возраста углубляется и отягощается иммунный дефицит. Наиболее частыми возбудителями инфекций в раннем грудном возрасте являются пневмококки и другие бактерии с полисахаридной капсулой, причиняющие рецидивирующие пневмонии, отиты, менингиты и сепсис. Впоследствии, когда поражается и клеточный иммунитет, заболевания могут иметь грибковую и вирусную этиологию.

Интерес представляет тот факт, что при синдроме Вискотта-Олдрича выявляется повышенный риск заболеваний злокачественными опухолями, который' составляет 10-15% случаев.

Лечение, требующее контроля кровоизлияний, проводят в основном переливанием эритроиитарной массы и тромбоцитарным концентратом. На экзему оказывают локальное воздействие препараты кортизона. Частые инфекции лечат симптоматически антибиотиками, однако имеются сообщения о воздействии на иммунный дефект инъекциями трансферфактора. Имеются сообщения об успешном применении костномозговой трансплантации. Независимо от терапии, прогноз неблагоприятен и только в отдельных случаях больные могут пережить детский возраст.

АТАКСИЯ-ТЕЛЕАНГИЭКТАЗИЯ (СИНДРОМ ЛУИ-БАРА)

Эта болезнь является комплексным заболеванием иммунной, нервной и эндокринной систем, с частым поражением кожи и печени. Наследуется через патологический аутосомно-рецессивный ген.

В клинике наиболее характерным симптомом заболевания является прогрессирующая церебеллярная атаксия, наступающая обычно в школьном возрасте у детей, бывших до сих пор здоровыми. При внимательном исследовании телеангиэктазии можно установить в возрасте от 3 до 6-и лет, причем чаще всего поражаются конъюнктивы. Часто, в особенности в начале заболевания, считают, что налицо глазное воспаление, но при внимательном осмотре устанавливают сильно расширенные и извилистые малые вены. Подобные расширения наблюдаются и на ушных раковинах и на щеках. Кожа выглядит преждевременно постаревшей и часто встречается поседение волос в пубертатном периоде.

Склонность к инфекциям обычно обнаруживается у больных в 80% случаев и является монотопной, поражая в основном дыхательные органы под формой синопульмональных воспалений. Генерализация инфекционного процесса, так же как и поражения пищеварительной системы, не наблюдаются.

Кроме этих кардинальных симптомов, наблюдаются также и эндокринологические расстройства (гонадная дисгенезия, низкий рост, непереносимость глюкозы, сахарный диабет, резистентный к инсулину) и нарушения печеночной функции. У больных существует склонность к злокачественным заболеваниям лимфоретикулярного типа.

Наиболее частой иммунологической аномалией является селективный дефицит IgA, в то время как величины IgG нормальны или незначительно понижены, а концентрация IgM нормальна или повышена. Уровень IgE обычно является низким.

У большинства больных обнаруживаются признаки нарушений клеточного иммунитета: замедленная кожная анергия, продолжительное приживление трансплантата. Общее число лимфоцитов уменьшено незначительно, но у некоторых больных оно бывает ниже 1000, мм. Число циркулирующих Т-лимфоцитов понижено значительно.

Лечение неврологических проявлений обычно не дает результатов. При наступающих инфекционных осложнениях следует применять антибиотики.

ХРОНИЧЕСКАЯ ГРАНУЛРМАТОЗНАЯ БОЛЕЗНЬ

Заболевание причисляют к врожденным заболеваниям иммунитета, связанным с нарушениями фагоцитарной функции нейтрофильных лейкоцитов. При хронической гранулематозной болезни гранулоциты не в состоянии уничтожать каталазоположительные микроорганизмы.

Заболевание встречается сравнительно редко и представляет собой генетически обусловленный гетерогенный дефект. Может наследоваться через рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, патологический ген или через аутосомно-рецессивный ген.

Клиника заболевания характеризуется многочисленными рецидивирующими инфекциями, которые могут наступить в самый ранний период жизни. Наиболее часто поражается кожа, на которой вначале наблюдаются небольшие абсцессы, быстро проникающие затем в подлежащие ткани и весьма трудно вылечивающиеся. У большей части больных поражаются и лимфатические узлы (особенно часто шейные), с образованием абсцессов. Часто появляются и шейные свищи. Могут поражаться и легкие с появлением рецидивирующей пневмонии. Участие пищеварительной системы может быть выражено воспалительными процессами в пищеводе, печени и средостении.

При обычных лабораторных исследованиях устанавливают сильно выраженный лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение СОЭ, гипергаммаглобулинемию, анемию. Патогномоническими являются отрицательный Nitroblau tetrasol-тест и невозможность гранулоцитов уничтожать in vitro staphylococcus aureus и Candida albicans.

Прогноз хронической гранулематозной болезни плохой. Большая часть больных погибает еще в дошкольном возрасте.

Лечение. Специфической терапии не существует. Необходимо предохранять больных от инфекций и применять этиологическое антибиотическое лечение