Чистый нефротический синдром с минимальными поражениями клубочков

(Липоидный нефроз)

Г. Гизов, Г, Бояджиева, Н. Минков, Ст. Чобанова, А. Анадолийска

Чистый нефротический синдром является наиболее частой формой нефротического синдрома в детском возрасте; по данным различных исследований, частота его составляет приблизительно 50% и более из всех форм нефротического синдрома. Начало заболевания проявляется, как правило, между вторым и третьим годом жизни, но болеют, естественно, и дети грудного возраста, дети старше 7 лет и взрослые. По возрасту более 80% составляют дети от 1 года до 6 лет.

Этиология не выяснена.

У большинства больных не удается установить предшествующего заболевания, инфекции или других причинных факторов развития нефроза. В качестве предрасполагающих факторов можно отметить различные аллергические, пищевые или медикаментозные реакции, иммунизации, укусы насекомых, переливания крови, бактериальные или вирусные инфекции и др. Считается, что стрептококковые инфекции редко играют здесь этиологическую роль. У детей, больных чистым нефрогическим синдромом, часто отмечается наличие атипичных заболеваний.

Патогенез.

Вопросы относительно иммунного генеза чистого нефротического синдрома категорически не решены. При этой форме уровни сывороточного комплемента всегда нормальные, и, как правило, иммунных отложений в клубочковых капиллярах не находят. Эти констатации, однако, не могут быть категорическим доказательством. Допускается, что при подобных случаях речь идет об иммунной реакции с участием клеточных механизмов иммуногенеза или антител типа так наз. патореагинов, наличие которых доказывается трудно. Одним из косвенных доказательств иммунного генеза чистого нефротического синдрома может служить благоприятное влияние кортикостероидного лечения.

Клиника.

Отеки являются первыми симптомами. Еще до появления отеков у больного ребенка существует протеинурия, но повод для исследования мочи часто отсутствует. Протеинурия появляется обыкновенно на несколько дней раньше других клинических проявлений, но не ранее чем за 4 мес. Начальная локализация отеков - веки и лицо, затем быстро в течение нескольких дней они распространяются на половые органы, конечности, тело, иногда принимая большие размеры. В отдельных случаях отеки появляются остро, за одну ночь, так, что здоровый до этого ребенок утром просыпается с генерализированными отеками. Вначале твердые и блестящие, отеки постепенно становится бледными, рыхлыми, мягкими и подлежат законам гравитации. Приблизительно у трети больных они распространяются и на серозные оболочки. Выпоты в брюшную полость, плевру и перикард затрудняют дыхание и сердечную деятельность, обогащая клинику сердечными и легочными симптомами. Олигурия зависит от степени отеков. Общее состояние нарушается - кроме вялости и отсутствия аппетита, появляются поносы, боли в брюшной полости и рвоты, а также дистрофические изменения кожи, боли в брюшной полости и рвоты, а также дистрофические изменения кожи, которая становится сухой, бледной и шелушащейся; волосы становятся тонкими и ломкими, теряют свой блеет. Ломкими и неровными становятся и ногти.

Артериальное давление, как правило, нормальное. В связи с вторичным гиперальдостеронизмом в начале заболевания в отдельных случаях наблюдается быстро преходящая гипертония и быстро преходящая азотемия. Продолжительная гипертония может быть связана с лечением кортикальными гормонами. Почти у всех больных существует умеренная гепатомегалия с нормальной консистенцией печени, гипопротеинемия с показателями общего белка 5,4 г% и ниже, главным образом, за счет значительного уменьшения количества альбуминов, иногда и ниже 30%. Общий уровень глобулинов не меняется или слегка повышен. Соотношение албуминов и глобулинов всегда менее единицы. Налицо выраженная диспротеинемия, которая в отдельных случаях не улавливается электрофорезом. Наличие гипергаммаглобулинемии почти исключает диагноз чистого нефротического синдрома. Чувствительно повышено содержание фибриногена - часто выше 1000 мг%. очень увеличена СОЭ (часто трехцифровые показатели). Характерный симптом - гиперлипидемия - выше 100 мг%, иногда выше 2000 мг%; уровень холестерина тоже высокий - выше 400-500 мг%. Количество триглицеридов повышено. Картина крови, как правило, не показывает изменений за исключением гемоконцентрации. Электролитные нарушения относятся, главным образом, к понижению содержания Са, К, Na и повышению содержания хлора.

Обычное функциональное исследование почек не показывает отклонений от нормы. Нормальная почечная функция - клиническое выражение морфологического субстрата чистого нефротического синдрома. Но эта неопровержимая констатация не исключает быстро преходящих функциональных нарушений в начале заболевания, в фазе выраженных отеков, а также в фазе вторичного гиперальдостеронизма, когда у отдельных больных наблюдаются кратковременное повышение содержания мочевины, креатинина, мочевой кислоты, гипертония и понижение клубочковой фильтрации. После резорбции отеков патологические показатели быстро нормализуются.

Уринарный синдром - существенный показатель. С появлением отеков соответственно уменьшается суточное количество мочи до 300-200-100 мл с высокой удельной массой. Цвет мочи остается нормальным, но интенсивный; быстропреходящая микроскопическая гематурия - редкое исключение. С мочой выделяется большое количество белков, варьирующее в широких границах - от 4 до 30 г и более за 24 ч. Выделившиеся с мочой протеины, как правило, составляют более 150 мг/кг за 24 ч. Протеинурия селективная, выделяемые белки с низкой молекулярной массой - ниже 90 000. Такая селективность характерна для морфологически чистого нефротического синдрома. Липидурия также постоянная. Иногда в моче появляются цилиндры - гранулированные, эритроцитные или жировые, но наличие их не имеет особенною прогностического значения. Лейкоцитурия и бактериурия сопровождают дополнительную бактериальную инфекцию выделительной системы.

Диагноз чистого нефротического синдрома не представляет особенных трудностей. Обосновывается ранним возрастом больных, наличием отеков и характерных биохимических изменений. Справедливо считать отеки началом заболевания, что обязывает исследовать мочу. Массивная протеинурия исключает возможность экстраренального происхождения отеков, связанных с эссенциальной гипопротеинемией, как и принять их за голодные отеки, трофические отеки Мейге-Миллори или отеки, обусловленные мальформацией.

Часто возникает необходимость в дифференциальной диагностике между чистым нефротическим синдромом и другими его формами: смешанным нефротическим синдромом или, чаще всего, экстрамембранозным нефритом.

Клинический диагноз чистого нефротического синдрома основывается на раннем возрасте больных, отсутствии гематурии, гипертонии или азотемии, хотя транзиторная гипертония и азотемия иногда и здесь имеют место. И, все-таки, если нефротический синдром сопровождается продолжительной гематурией, гипертонией и азотемией, это скорее всего не чистая форма. Но и отсутствие этой патологии не всегда решает вопрос о диагнозе. Селективность протеинурии имеет большое дифференциально-диагностическое значение. Однако и этот показатель следует оценивать в комплексе с клиническими симптомами и другими лабораторными результатами исследования; в начальной стадии экстрамембранозного гломерулонефрита протеинурия также бывает селективной. Функциональный тест - важный критерий; персистирование патологических показателей после резорбции отеков не характерно для чистого нефротического синдрома. Окончательно уточняется диагноз только с помощью морфологического исследования. В возрасте от 1 года до 8 лет нефротический синдром наблюдается чаще всего, поэтому биопсия здесь необходима только в тех случаях, когда нефротический синдром сопровождается гематурией, азотемией и гипертонией или если кратковременное лечение кортикостероидами не дает результата. Т. Barrat и сотр. (1979) считают показаниями для почечной биопсии - наличие макроскопической гематурии, гипертонии или азотемии (несвязанных с гиповолемией), гипокомплементемии и неселективной протеинурии у нелечившихся детей в возрасте от 3 мес до 12 лет (девочки).

Течение.

Среди всех остальных форм чистый нефротический синдром имеет наиболее благоприятное развитие и исход. После лечения кортикостероидными гормонами первого приступа ремиссия наступает у 75-90% больных. Только у 62% больных наступает полная ремиссия и у 32% неполная. Лечащиеся больные вступают в ремиссию между 15 и 30 днем от начала лечения. Первые признаки наступления ремиссии - исчезновение протеинурии и резорбция отеков. Иногда, хотя и редко, ремиссия наступает спонтанно, без лечения или после какой-либо вирусной инфекции (корь). У больных детей после начального кортикостероидного лечения заболевание принимает хронически рецидивирующий характер с обострениями, повторяющимся через различные интервалы. Причины этих рецидивов часто известны: медикаменты, отравления, вакцинации, солнечное облучение, укусы насекомых, но прежде всего инфекции, как правило, вирусные, преимущественно у людей типа HLA-B,₂. Первые симптомы рецидива - появление и увеличение протеинурии до 5-6 г/24 ч, гематурия, позднее и отеки, которые держатся от нескольких дней до нескольких месяцев. Ремиссии между отдельными обострениями или только клонические, или и биохимические. По продолжительности они варьируют от нескольких месяцев до года и более, поэтому прежде чем считать, что наступило окончательное выздоровление, необходимо продолжительное наблюдение. Часто рецидивы прекращаются к пубертатному возрасту и хроническая почечная недостаточность не развивается.

Осложнения.

Дети, болеющие нефротическим синдромом, особенно подвержены инфекциям, что до эры антибиотиков было самой частой причиной смерти. Особенно опасны эризипелиодные воспаления кожи брюшной стенки и конечностей, острые дыхательные инфекции, превмококковый или вызванный Е. coli перитонит. Эдематозная подкожная ткань склонна к целлюлиту; следует особенно следить за областью внутривенных вливаний и за кожными участками около половых органов. Часто наблюдаются инфекции мочевых путей, которые иногда протекают с „необъяснимым" фебрилитетом и могут стать причиной рецидива. Вирусные инфекции - корь, ветряная оспа, очень тяжело протекают после лечения кортикостероидами и циклофосфамидом. Образованию артериальных и венозных тромбозов способствуют гиповолемия, гиперлипемия, увеличение числа тромбоцитов (до 1 000 000 в 1 мм³), инфекции, иммобилизации, лечение кортикостероидами и спиронолактонами. Они могут представлять смертельную опасность, если речь идет о тромбозе v. cava, v. mesenterica, сосудов почек или об инфаркте легкого, что требует специального антикоагуляционного лечения. При нефротическом синдроме часто наблюдаются нефротические кризы (абдоминальные и гиповолемические приступы). Общее состояние быстро ухудшается, появляются температура, боли в животе, метеоризм, рвоты, сонливость. Причин может быть много, чаще это только обыкновенный нефротический приступ, при котором боли в брюшной полости и баллонирование обусловлено развитием асцита без наличия других осложнений. Приступы гиповолемии иногда наблюдаются и до появления отеков, а иногда они потенцируются неоправданным назначением диуретических препаратов или поносами. Боль в брюшной полости сильная. Если такой приступ не связан с гиповолемией (гемоглобин выше 16 г%), причиной может быть первичный перитонит, панкреатит, перфорация полых органов брюшной полости или тромбоз брюшных сосудов. Субокклюзионный синдром иногда бывает последствием тяжелой потери калия. Побочные явления при лечении кортикостероидами хорошо известны. Они замедляют рост, вызывают ожирение, кушингоидное состояние, остеопороз (прежде всего позвоночника), гипертонию и миопатию, предрасположение к инфекции. Перфорации органов желудочно-кишечного тракта и повышение интракраниального давления наблюдаются редко. В качестве осложнений при лечении иммуносупрессивными средствами отмечают гематологические изменения (лейкопения, тромбоцитопения), алопецию, геморрагический асцит, азооспермию и карциногенез.

Лечение.

Кортикостероиды являются основным лечебным средством, при этом предпочитают преднизолон. При остро наступившем нефротическом синдроме, не сопровождающимся гипертонией, гематурией и почечной недостаточностью, лечение начинают без колебаний. Если через 10-15 дней протеинурия исчезает, это доказывает, что речь идет о нефротическом синдроме с минимальными поражениями почек. Дозируют преднизолон по 2 мг/кг массы тела ежедневно, максимум 80 мг в продолжение 1 мес. У 80-90% больных менее чем через 4 нед лечения наступает диуретический криз и протеинурия исчезает - кортикочувствительные случаи. Лечение в этих случаях продолжают однократной дозой (по 2 мг/кг массы) утром, через день в продолжение 2 мес, затем дозу уменьшают до 0,5 мг/кг массы каждые 15 дней. Общая продолжительность лечения - 4,5-6 мес. После лечения возможны два результата: полное выздоровление или рецидивирование. Редко наступающие рецидивы, как правило, кортикочувствительны и их лечат таким же образом. Кортикозависимыми считаются те случаи, когда наблюдается больше трех рецидивов, два из которых в первые 6 мес. Рецидивы наступают после прекращения лечения или при уменьшении доз. При некоторых кортикорецидивирующих и зависимых случаях хорошие результаты получают путем назначения поддерживающей, альтернирующей дозы - по 0,5 мг/кг массы на один прием через день, утром. Лечение продолжают 6 мес; при отсутствии симптомов дозу уменьшают. Побочные явления незначительны, хорошо переносятся более высокие дозы - более 0,5 мг/кг массы тела. Кортикорезистентными (10-20%) считаются такие случаи, при которых нефротический синдром персистирует и после одномесячного кортикостероидного лечения достаточной дозой. Возможность добиться ремиссии путем продолжения кортикостероидного лечения у таких больных очень мала в сравнении с опасностью побочных явлений при продолжительном кортикостероидном лечении и персистирующей гипопротеинемии.

Иммуносупрессивные средства используют преимущественно при кортикозависи-мых и кортикорезистентных случаях. Предпочитают алкилирующие субстанции. Циклофосфамид, назначаемый по 3 мг/кг массы тела, или хлорамбуцил по 0,2- 0,3 мг/кг массы в сутки обеспечивают полную, продолжающуюся более года ремиссию у 90% кортикозависимых больных. Более быстрых результатов можно достичь путем назначения иммуносупрессивных средств в сочетании с кортикостероидами (0,2-0,3 мг/кг тела). Лучше начинать лечение иммуносупрессивными средствами при уже наступившей стероидиндуцированной ремиссии с одноразового приема дневного количества. Кортикорезистентным больным иммуносупрессивные средства, как правило, назначают без кортикостероидов; продолжительность лечения от 2 до 6 мес. Кортикозависимым больным часто вполне достаточно двухмесячного лечения. Если во время цитостатического лечения у больного ребенка, резистентного к кортикоетероидам, появляется рецидив, как правило, после этого он становится чувствительным к кортикоетероидам. Иммуносупрессивная терапия противопоказана при наличии полинуклеаров менее 2 000 в 1 мм¹, лимфоцитов менее 500 в 1 мм³ и тромбоцитов менее 100 000 в 1 мм³. При продолжительной иммуносупрессивной терапии необходим ежемесячный гематологический контроль. У мальчиков доза циклофосфамида не должна превышать 150 мг/кг массы тела и хлорамбуцила - 10 мг/кг массы тела на курс лечения. Индометацин при нефрозе оказывает значительно меньшее лечебное действие. Его назначают по 2 мг/кг массы в день. Мнения о результатах воздействия этого препарата на протеинурию противоречивы. Антибиотики используют во время всего курса кортико-стероидного или иммуносупрессивного лечения; при продолжительном лечении назначают депо-препараты. Наиболее подходящим является пенициллин и его дериваты. Если заболевание осложняется инфекцией, до получения антибиограммы к пенициллину добавляют гентамицин, так как часто существует и грамнегативная флора. При гиповолемии переливание по 20 мл/кг плазмы предпочитают перед гуманальбумином. Гипопротеинемию компенсируют путем назначения оптимального количества пищевого белка - по 2,5-3 г/кг массы тела в день. Инфузции альбумина безрезультатны - он быстро выводится с мочей.

Мочегонные назначают с осторожностью (большие дозы могут вызвать гиповолемию, алкалоз и гипокалиемию). Соль в пище ограничивают. Сочетание малых доз фурантрила - 0,5-1,0 мг/кг массы, со спиринолактоном - 1 мг/кг массы, оказывает хорошее натрийуретическое действие с задержкой калия. Продолжительное лечение требует систематического назначения витамина А и препаратов кальция. Постельный режим назначают при больших отеках. После резорбции отеков физическая активность восстанавливается. Во время поддерживающей терапии возможно посещение школы, но контакт с другими детьми увеличивает опасность заражения ветряной оспой и другими инфекциями. Вакцинации антиполиомиелитной и БЦЖ вакцинами возможны в период ремиссии, а все остальные проводятся только после стабилизации, продолжающейся несколько лет. Диспансерное наблюдение осуществляется до конца детского возраста.

Прогноз в общих чертах хороший, но его трудно определить к каждом отдельном случае в начале заболевания; продолжительность нефроза варьирует от нескольких недель до нескольких лет. Родителей знакомят с особенностями течения заболевания.

Клиническая педиатрия. Под редакцией проф. Бр. Братинова