Опухоли желез внутренней секреции.

Нейробластома

Н. Дончева, П. Петров

Этиология.

Нейробластома одна из наиболее часто встречаемых эмбриональных брюшных опухолей в детском возрасте. Частота ее распространения немного больше, чем нефробластомы. В 2/3 случаев она ведет свое начало из медуллярной части надпочечника, а в остальной трети - из симпатических ганглиев, расположенных паравертебралыю, абдоминально, в грудной полости, на шее, в тазе и других местах тела.

Как все эмбриональные опухоли, она чаще всего развивается в первые 4 года жизни ребенка, особенно моложе двух лет. Одинаково часто она поражает детей обоего пола. Могут быть охвачены оба надпочечника одновременно. Существуют три гистологических варианта: нейробластома, ганглионейробластома, доброкачественная ганглионеврома. В настоящее время рост и регрессия нейробластомы вызывают большой интерес. Наличие гуморальных субстанций, известных под названием „блокирующие факторы", имеет большое значение. Эти факторы считаются комплексами антиген - антитело или это могут быть антигенные комплексы, которые, по-видимому, интерферируют с связанным с клетками иммунитетом. Такие факторы обнаруживают при прогрессировании заболевания. „Деблокирующие факторы" обнаруживают у пациентов с другими злокачественными опухолями, которые подвергались лечению.

Клиника.

Характерна клиническая триада: бледность кожных покровов, фебрильность, костно-суставные и брюшные боли. Нейробластома локализуется чаще всего ретроперитонеально и в начале трудно прощупывается. Консистенция ее плотная, поверхность гладкая или дольчатая. Опухоль вызывает расстройства желудочно-кишечного тракта и мочевыделения вследствие сдавливания соседних органов. Появляются боли в области живота и рвота, а при инвазии в лимфатические узлы в области ad portam hepatis и застойная желтуха. Иногда наблюдается понос, который может напоминать целиакию, и в плазме обнаруживают повышенные величины вазоактивного кишечного пептида, установленного радиоиммунологически. Повышенное давление крови наблюдается примерно в 20% случаев. При локализации опухоли в грудной клетке устанавливаются кашель, одышка и респираторные инфекции. При инфильтрации межпозвонковых пространств и спинного мозга опухоль имеет форму песочных часов или гирь. Наблюдаются радикулиты, парезы и параплегии. Общие явления выражаются повышенной температурой, бледностью, утомляемостью и потерей массы тела.

Нейробластома метастазирует по лимфному пути в регионарные лимфатические узлы и гематогенным путем - в кости, костный мозг, печень и, реже, в легкие и кожу. В 50 -70% случаев метастазы обнаруживаются во время постановки диагноза. Особенно часты костные метастазы, встречающиеся почти в половине случаев и локализующиеся преимущественно в костях черепа и длинных костях. В зависимости от локализации метастазов различают следующие три синдрома: 1. Синдром Хутчинсона с метастазами в костях черепа, нередко симметрично локализованные в обеих глазницах. На своде черепа устанавливают опухоли, двусторонний экзофтальм, периорбитальные кровоизлияния, напоминающие темные очки. Бывают также случаи расхождения швов вследствие повышенного внутричерепного давления. 2. Синдром Раррег характеризуется метастазами в печень и гепатомегалией. 3. При синдроме Smith налицо множественные кожные метастазы, чаще всего еще при рождении. Костные метастазы встречаются у детей более старшего возраста, а метастазы в печень - у детей младшего возраста. Наблюдается анемия в периферической крови, обусловленная интоксикацией освобожденными из опухоли токсическими веществами, кровоточивостью опухоли или гемолизом. Анемия бывает нормохромной или гипохромной. Устанавливают также анизоцитоз, пойкилоцитоз, наличие эритроцитов, форма которых напоминает зубчатое колесо, пойкилоцитоз - в виде слезинок. Количество ретикулоцитов снижено. В начальных клинических стадиях заболевания количество лейкоцитов нормальное. По мере развития заболевания наступает лейкоцитоз и сдвиг влево,а при распаде и вторичной инфекции - гиперлейкоцитоз, токсические грануляции в нейтрофилах, эозинофилия. реже появляются базофилы, значительный сдвиг влево до миелоцитов и промиелоцитов, лейкемоидная реакция. С развитием заболевания наблюдается лейкопения. Нейтропения является выражением истощения резервов кроветворения. Для диагноза особенно важны ретропневмоперитонеум в сочетании с венозной урографией и томографией или нижней венокавографией. Тень почки увеличена и неправильной формы, смещена книзу и в сторону. Мочеточник сдвинут выпуклой частью кнаружи. Характерно наличие кальцификатов в области новообразования, мелких как пудра. Рентгенологически устанавливаются характерные для заболевания симметричные костные метастазы. При помощи внутривенного введения селенометионина очень рано можно выявить наличие метастазов в скелете. Особое значение имеет повышенная экскреция катехоламинов в мочу. Более чем в 10 до 100 раз повышено сверх нормы выделение ванилминдальной и гомованилиновой кислоты и, реже, адреналина, норадрепалина и допамина. После операции или радиотерапии уровень катехоламинов приходит к норме. У значительного числа больных, особенно с далеко зашедшими клиническими стадиями заболевания, в миелограмме обнаруживают властные клетки (у 30 - 65% детей). Клетки скапливаются группами в виде псевдорозеток, тяжей или же рассеяны диффузно. В миелограмме обнаруживают анемию, с подавлением эритробластного ряда клеток и понижением нормобластов. Анемия более сильно выражена при недифференцированных формах. Необходимы многосекторные пункционные биопсии или трепанобиопсии. При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживают характерную ультраструктуру нейробластомных клеток. В них наблюдаются нейросекреторные гранулы и микротубулы в цитоплазме и в десмосомах. При тотальной инвазии костного мозга наступает панцитопения. Проведением иммунофлуоресцентного исследования в тканях и клетках нейробластомы обнаруживают энзим - допамин-бета-гидроксилазу. В сыворотке крови у детей с нейробластомой находят nerve growth factor, активность которого очень высокая. Нейробластому можно культивировать in vitro.

Дифференциальный диагноз зависит от локализации нейробластомы и его проводят с лейкозом, коллагенозами, саркомой Юинга, остеомиелитом, специфическим спондилитом, неходжкиновской лимфомой, ретинобластомой, нефробластомой, гидронефрозом, кистами и дивертикулами пищевода, менингоцеле, эхинококком, мальабсорбционным синдромом, острыми инфекциями, гранулематозной болезнью.

Постановку диагноза решают на основании следующих клинических критериев: фебрильность, бледность, боли в костях и суставах, в брюшной области, периферическая полиадения (особенно в области шеи), неврологические и глазные изменения, анемия, тромбоцитопения, в миелограмме устанавливаются опухолевые клетки, наличие катехоламинов в моче, данные прямой и профильной рентгенографии черепа, внутривенная урография или нижняя венокавографин, лимфографня. При необходимости проводят сцинтиграфию печени, почек и костей и компьютерную томографию.

Прогноз считается относительно хорошим в грудном возрасте и особенно после выживания в течение двух лет больного ребенка. Имеются сообщения о выживании в 13 - 35% случаев, причем 90% детей погибают в первый год после начала заболевания. Под влиянием лечения нейробластома может дифференцироваться в доброкачественную ганглионейрому. Спонтанная регрессия и „созревание" нейробластомы встречаются в возрасте младше 2 лет и особенно младше 3 месяцев. Излечение наступает и при метастазах в лимфатические узлы и печень. Костные метастазы ухудшают прогноз, хотя и имеются случаи с диссеминированными костными метастазами, при которых наблюдается длительное выживание больных. Особенно важно следить за уровнем катехоламинов в моче. Нормализация их является хорошим прогностическим признаком. Прогноз бывает хорошим и при шейной, и при внутригрудной локализации нейробластомы, как и при ганглионейробластоме. Формирование розеток, содержание крупного ядра, обильная эозинофильная цитоплазма в клетках и лимфоцитарная инфильтрация связываются с более хорошим прогнозом. Прогноз также бывает хорошим на ранних клинических стадиях (I, II и IVa), а по мнению некоторых авторов - у мальчиков, так как у них чаще встречаются диффенцированные гистологические варианты.

Лечение комбинированное.

Рекомендуется хирургическое удаление опухоли во всех случаях, даже при наличии метастазов. После операции и в неоперабельных случаях проводить радиотерапию. Используются очаговые дозы до 4000 рад. Из цитостатиков предпочитают алкилирующие агенты (нитроген мустард, циклофосфамид), DTIC, винкристин, винбластин, VM-26, адриамицин, дауномицин, актиномицин Д. Описай хороший эффект применения комбинации циклофосфамида и винкристина, или адриамицииа и DTIC (диметил-триазеио-имидазол-карбоксамид). Используют также и сочетание трех химио-терапевтиков: циклофосфамида, винкристина и дауномицииа, или комбинацию из пяти цитостатиков - преднизона, актиномицина Д, винкристина, циклофосфамида и дауномицииа. Очень хорошей считается комбинация: винкристин -+- циклофосфамид + дауномицин. Пациентам с метастазами в скелете назначают комбинации из: винкристина, циклофосфамида и DTIC (DTIC 200 мг/м поверхности тела) в сутки внутривенно в течение 5 дней; циклофосфамид в первый день в дозе 600 мг/м2 поверхности тела внутривенно; и винкристин в первый день в дозе 1,5 мг/м2. Курсы лечения повторять с интервалами в 3 - 4 недели. Комбинация циклофосфамида с адриамицином приводит к регрессии опухоли в 86% случаев. При диессминированной пейробластоме, неподдающейся другому лечению, применяют VM-26 в дозе 100 мг/м2, два раза в неделю. VM-26 комбинируют также с адриамицином. По мнению некоторых авторов, химиотерапию не следует проводить детям моложе одного года, находящимся в I и в IVa клинической стадии болезни.

Клиническая педиатрия Под редакцией проф. Бр. Братинова