Нейтропения при панкреатической недостаточности (Синдром Швахмана)

Ст. Димитров, Ш Ниньо, Д. Доспевски, Др. Бобев, А. Ангелов

Речь идет об экзокринной панкреатической недостаточности, которая сочетается с нейтропенией, отставанием роста, тромбоцитопенией и галактозурией. Диспептический синдром и отставание физического развития являются основными клиническими проявлениями в грудном возрасте.

Гематологический статус показывает нейтропению в границах 0-25% сегментоядерных нейтрофилов. Анемия появляется до четвертого месяца жизни и не излечивается фолиевой кислотой и витамином В12. Уровень железа в сыворотке и железосвязывающая способность в норме. Часто обнаруживают тромбоцитопению, а в некоторых случаях и повышенные величины HbF. Клеточное содержание костного мозга снижено. При исследовании функции поджелудочной железы отмечается отсутствие трипсина, липазы, амилазы и химотрипсина.

Течение заболевания тяжелое, часть детей умирают от инфекционных осложнений в грудном или раннем детском возрасте.

Лечение результатов не дает. Применение панкреатических ферментов улучшает единственно диспептические явления. Антибиотическая терапия необходима только при наличии инфекционных осложнений.

НЕЙТРОПЕНИЯ ПРИ ОБМЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Наиболее частыми обменными заболеваниями, сопровождаемыми нейтропенией, являются:

а) идиопатическая гиперглицинемия

б) изовалиновая ацидемия.

Основные клинические симптомы связаны с нарушением обмена: сонливость, рвота, кетоацидоз, дегидратация, прогрессирующая гипотрофия и задержка роста. В случаях гиперглицинемии отмечается склонность к рецидивирующим инфекциям и периодическому появлению геморрагической экзантемы в результате тромбоцитопении. При изовалиновой ацидемии нейтропения сочетается с тромбоцитопенией и остеопорозом.

Костный мозг гипопластичен, со сниженным числом миелоидных элементов. Лечение корригирующей диетой оказывает благоприятное действие на нейтропенический синдром.

НЕЙТРОПЕНИЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ СЕКВЕСТРАЦИИ

Периферическая секвестрация эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов обычно наблюдается при гиперспленизме. В детском возрасте этот синдром наиболее часто встречается при портальной гипертонии, кумулятивных заболеваниях, гемоглобинопатии и пр.

В этих случаях в костном мозге обнаруживают миелоидную гиперплазию с нормальным созреванием клеток до нейтрофильных гранулоцитов.

Остро наступающая секвестрация гранулоцитов в легких, сопровождаемая преходящей, но тяжелой нейтропенией, наблюдается после внутривенного введения эндотоксина, гистамина, никотиновой кислоты, гранулоцитов или гранулоцитарных продуктов. Подобный феномен существует и у больных, подвергающихся гемодиализу. Нейтропения в этих случаях появляется на 15-й минуте от начала диализа, причем число лейкоцитов приходит к норме на третий час.

ИММУННЫЕ НЕЙТРОПЕНИЙ

Особый интерес в этой группе заболеваний представляют нейтропении периода новорожденности. Ряд механизмов обуславливают появление и тип иммунного конфликта:

1. Активная иммунизация матери лейкоцитарными изоантигенами плода - изоиммунизация.

2. Пассивный переход существующих у матери антител - аутоиммунизация.

Изоиммунизация (аналогично Rh-несовместимости) обусловлена переходом лейкоцитарных антигенов плода в кровообращение матери. У 25% беременных находят лейкоагглютинины, которые представляют собой 78-антитела, обладающие способностью проникать сквозь плаценту. В значительном проценте случаев проникновение этих антител не вызывает нейтропении у новорожденного. Очевидно, фетальная нейтропения возникает единственно при наличии антител с подчеркнутой активностью к нейтрофилам. Частота заболевания - один случай на 25 тысяч родов. Возможно поражение нескольких детей в одной семье.

Вторичная иммунная нейтропения аутоиммунизационного типа наблюдается значительно реже. Встречается исключительно при наличии системного заболевания (волчанка, ревматоидный артрит), при медикаментозном лечении (хлортиазид), хронической нейтропении, инфекционном мононуклеозе или лимфомы у матери.

Клинические симптомы различного по тяжести инфекционного заболевания появляются обычно после пятого дня жизни. В части случаев картина напоминает септическое состояние с температурой, лимфаденитом, кожными инфекциями, осложнениями со стороны легких или менингитом. Лечение антибиотиками затрудняется выраженностью основной клинической симптоматики. Наличие гемолитической анемии или врожденного порока развития часто являются поводом для обнаружения иммунного происхождения заболевания.

В гемограмме наблюдается лейкопения с нейтропенией. Со стороны костного мозга - матурационная блокада на уровне промиелоцита или миелоцита. При серологическом исследовании с помощью проб на лейкоагглютинацию, лейкоцито-токсичность и потребление антиглобулина обнаруживают активные антитела типа IgG, единственно способные проникать сквозь плацентарный барьер. Реакцию цито-токсичности можно провести выборочно для ограничения антинейтрофильных антител от антилимфоцитных.

Терапевтические мероприятия направлены на прекращение и ограничение инфекционных осложнений. При угрожающих жизни состояниях прибегают к вливанию лейкоцитарной массы. Благоприятная спонтанная эволюция возможна; она наступает в течение 60-70 суток.

ДРУГИЕ ПРИЧИНЫ НЕЙТРОПЕНИИ

Нейтропенический синдром можно наблюдать при ряде заболеваний, вызывающих нарушение клеточной продукции костным мозгом. Внимания в этой группе заслуживают острая лейкемия, апластическая анемия и нейробластома.

Нейтропения встречается в некоторых случаях и при синдроме Чедиака-Хигаси. Она может быть ранним, единственным и постоянным признаком при дефиците меди. В миелограмме этих больных отмечается наличие матурационной блокады в миелоидном ряду и эритробластной гипоплазии.

ИНФЕКЦИОННЫЙ МОНОНУКЛЕОЗ

Инфекционный мононуклеоз (mononucleosis infectiosa) заболевание, встречающееся спорадически и поражающее главным образом детей младшего возраста и подростков. Симптоматика его чрезвычайно разнообразна.

Первые случаи шейной лимфаденопатии при инфекционном мононуклеозе описаны Филатовым (1885). Впоследствии Pfeiffer (1889) на основе своих клинических и эпидемиологических наблюдений над детьми в возрасте между 5 и 8 годами обособил заболевание как самостоятельную единицу, назвав его „железистой лихорадкой".

Значительным шагом вперед в диагностике заболевания было открытие Paul и Bunnel (1932), которые впервые установили, что сыворотка больных инфекционным мононуклеозом содержит антитела против овечьих эритроцитов, причем в количестве, значительно превышающем нормальные величины. Позже (1968) был изолирован и вирус Эпштейна - Барра из периферической крови больных инфекционным мононуклеозом. Существующие доказательства роли этого вируса этиологии заболевания обогатили спектр надежных лабораторных показателей, подтверждающих диагноз.

Большинство авторов считают, что входные ворота инфекции - носоглотка. Путь распространения ее в организме - лимфогенный и гематогенный. У возбудителя отмечается подчеркнутое влечение к лимфоретикулярной ткани, морфологическим выражением которого является гиперплазия лимфатических органов и РЭС.

Эпидемиология.

Инфекционный мононуклеоз наблюдается преимущественно у детей и индивидуумов в возрасте 17-25 лет. Поражению подвергаются одинаково оба пола. Сезонности не отмечается, хотя некоторые авторы сообщают о весенних эпидемиях. Контагиозность весьма высокая и главным образом среди членов одной семьи. Передается чаще всего при непосредственном контакте (поцелуй) и, как исключение, при переливании крови.

Патологическая анатомия. Инфекционный мононуклеоз - системное заболевание, при котором пролиферативный процесс развивается главным образом в ретикулоэндотелиальной системе и. в первую очередь, в лимфатических узлах и селезенке Клеточные инфильтраты состоят преимущественно из нормальных и атипических лимфоцитов, расположенных вокруг сосудов

Гистоморфологическая структура лимфатических узлов обычно не изменена Хорошо обозначена граница синусами и лимфатическими фолликулами В зародышевых центрах наблюдаются гиперплазия типичных мононуклеарных клеток и фокальная пролиферация макрофагов Гиперпластический процесс с описанной морфологической характеристикой отмечается и в фолликулах селезенки В печени мононуклеарные инфильтраты расположены в портальных пространствах, в дольках и синусах Редко обнаруживаются дистрофические изменения паренхимы Изменения со стороны центральной нервной системы чаще всею касаются мягких мозговых оболочек, которые воспаляются и отекают. В единичных случаях можно обнаружить и периваскулярные кровоизлияния Клеточные инфильтраты иногда обнаруживают и в легких, миокарде, почках и других органах

Клиника.

В недалеком прошлом, когда этиологический фактор еще не был уточнен, диагноз ставили исходя из различных клинико-морфологических критериев. Некоторые авторы верным диагностическим признаком считали изменения в периферической крови. Другие рассчитывали главным образом на клинические симптомы, пренебрегая даже данными серологического теста. В настоящее время диагноз инфекционного мононуклеоза ставят, исходя из комплекса клинических, гематологических, серологических, иммунологических и биохимических показателей.

Инкубационный период варьирует в границах от 4 до 50 дней. Заболевание появляется часто неожиданно, внезапно. Ранними клиническими симптомами могут быть упадок сил, потливость, головная боль, отсутствие аппетита, тошнота и рвота. Боли в горле и дисфагия - частые симптомы, встречаемые у 80% заболевших. Повышение температуры, появление фотофобий, боли в глазных мышцах, миалгии и др. обычно дополняют клиническую симптоматику в продромальной стадии.

Специфическим симптомом заболевания является увеличение шейных лимфатических узлов. Чаще всего шейная аденопатия двусторонняя. Появляется в первую неделю. Протекает толчкообразно, задерживаясь в течение 7-8 дней, после чего постепенно уменьшается и исчезает через 15-30 дней. Иногда она может быть односторонней, напоминая лимфаденопатию при злокачественных лимфомах. Лимфатические узлы в подмышечной и паховой областях обычно увеличены, но могут остаться и незамеченными. Величина лимфатических узлов в разных случаях различна - от боба до куриного яйца. Увеличенные лимфатические узлы иногда не подвергаются нагноению. В некоторых случаях процесс распространяется и на слюнные и слезные железы (синдром Микулича).

Спленомегалия наблюдается в 80% случаев. Чаще всего селезенка выступает на 2-3 см из-под реберной дуги, но у некоторых больных ее можно обнаружить и в малом тазе. Гепатомегалия встречается у 40% заболевших. Желтуха наблюдается редко (10%). Гепатит является частым проявлением и обнаружение его осуществляется главным образом с помощью энзиматических проб.

Изменения в полости рта обычно характеризуются картиной фолликулярной, лакунарной, дифтериеподобной или язвенной ангиной. Появляются на первой неделе заболевания и продолжаются в течение 5-8 дней. Геморрагическая энантема (15- 20 точечных кровоизлияний), расположенная на границе между мягким и твердым небом, является важным диагностическим, но не патогномоническим критерием.

Отек верхних век (симптом Басса) наблюдается у 1/3 больных. Причиной его являются гиперплазия фолликулов и местные нарушения дренажа лимфатической жидкости.

Характерными признаками инфекционного мононуклеоза являются и кожные высыпания. Их морфологическая характеристика весьма разнообразна. Появление их не всегда следует объяснять лекарственной аллергией. Интерес в этом отношении представляет ампициллиновая экзантема, встречающаяся почти у 80% больных.

Осложнения.

Наиболее частой причиной легального исхода у больных инфекционным мононуклеозом является разрыв селезенки. На подозрение в этом отношении наводят постоянная боль в левом подреберье, сопровождаемая раздражением брюшины, и внезапное наступление коллапса периферических сосудов. Сердечные осложнения, в том числе миокардит и перикардит, исключительно редки.

Неврологические проявления встречаются у 1-2% заболевших. Их клиническая выраженность и морфологический субстрат весьма разнообразны. Они представлены картиной менингита, менингоэнцефалита, офтальмоплегии, параличей лицевого нерва, миелита, психических нарушений, асимптоматического плеоцитоза и др.

Осложнения со стороны дыхательной системы большей частью протекают с явлениями инспираторного обструктивного синдрома, обусловленного гиперплазией лимфатических узлов в полости рта и в носоглотке. Выпоты и изменения в легочной паренхиме исключительно редки. В 6% случаев может наблюдаться доброкачественный острый нефрит.

Сравнительно редким гематологическим осложнениям являются гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Гемолитическая анемия - иммунного происхождения и с положительным тестом Кумбса. Отмечается в 3% случаях. Антитела обычно типа IgM. Тромбоцитопеническая пурпура наблюдается редко и встречается главным образом у детей. Как правило, возникает после первой недели от начала заболевания. Гемолитическая анемия и тромбоцитопения исчезают спонтанно. В некоторых случаях наличие умеренной тромбоцитопении возможно в течение нескольких месяцев.

Как исключение наблюдается и гранулоцитопения, в ее происхождении возможно и участие медикаментозной терапии.

Лабораторные исследования.

Гематологический статус является одним из важнейших, но не абсолютным аргументом диагноза. Гематологические критерии включают лимфоцитоз в периферической крови - более 50%, в границах которого около 20-25% мононуклеарных клеток являются атипичными переходящими формами, появляющимися на второй или третьей неделе от начала заболевания. Эти клетки содержат обильную базофильную цитоплазму и большое ядро (иногда с ядрышками), напоминая своей морфологической структурой моноцитарные элементы. В прошлом происхождение этих клеток было объектом оживленных прений. Не так давно было установлено, что атипичные моноцитоподобные клеточные формы при инфекционном мононуклеозе происходят из Т-лимфоцитов. Их морфологическая характеристика весьма близка к характеристике трансформированных после стимуляции фитогемагглютининами лимфоцитов. Поскольку вирус Эпштейн-Барра растет исключительно в среде В-лимфоцитов, предполагают, что вирусные антигены, приобретенные этими инфицированными клетками, являются непосредственной причиной трансформации Т-лимфоцитов в антителообразующие мононуклеарные клетки.

Число тромбоцитов и содержание гемоглобина обычно в норме, но тромбоцитопения и Кумбс-положительная гемолитическая анемия в некоторых случаях не исключены.

Положительный тест Пауля-Буннела с титром 1:56 подтверждает подозреваемый клинический диагноз. Тест „Monospot" представляет собой быстрый метод, при помощи которого обнаруживают наличие специфических гетерофильных антител, агглютинирующих овечьи эритроциты. Часто оба теста оказываются отрицательными у детей с явными признаками инфекционного мононуклеоза.

После изолирования вируса Эпштейна-Барра (ЭБ) из лейкоцитов в периферической крови и смыве из носоглотки были установлены следующие новые критерии диагностирования заболевания:

а) положительный тест Пауля-Бунеля и высокий титр ЭБ-вирусных антител;

б) характерная клиническая картина;

в) лимфоцитоз с атипичными мононуклеарными клетками;

г) положительные энзиматические печеночные показатели;

д) иммунофлуоресцентный тест.

МОНОНУКЛЕОЗОПОДОБНЫЙ СИНДРОМ

В этот синдром включаются случаи с гематологическим статусом и клинической картиной инфекционного мононуклеоза, при которых отсутствуют гетерофильные агглютинины (тест Пауля-Буннеля отрицательный) и не обнаруживаются анти-ЭБ-вирусные антитела. Следует иметь в виду некоторые этиологические моменты описываемого синдрома. Особый интерес в этом отношении представляет цитомегаловирусная инфекция, которой обусловлены свыше 50% случаев отрицательного на гест Пауля-Буннеля мононуклеоза. Чаще всего она наблюдается при „пост-трансфузионном синдроме", встречающемся в случаях с открытыми операциями на сердце. Возникает 1-4 нед после оперативного вмешательства. Клинические симптомы и гематологические изменения (без лейкоцитоза) полностью напоминают картину инфекционного мононуклеоза. У некоторых из этих больных находят титр гетерофильных агглютининов порядка 1:7, 1:14, 1:28.

Второе место среди причин мононуклеозоподобного синдрома занимают аденовирусные инфекции, простой герпес, токсоплазмоз, краснуха и вирусный гепатит. В этих случаях существенное значение для этиологического диагноза и специфического лечения имеет тщательное вирусологическое и серологическое исследование.

Изменения в периферической крови, аналогичные изменениям при классическом типе инфекционного мононуклеоза, могут вызвать и некоторые медикаменты.

Лечение.

При классической форме инфекционного мононуклеоза лечение симптоматическое. Применение пенициллина оправдано лишь при выделении из горлового секрета В-гемолитических стрептококков. Кортикостероиды показаны лишь при обструктивном респираторном синдроме, аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении или осложнениях со стороны центральной нервной системы. Необходимым условием для введения кортикостероидных гормонов является исследование костного мозга в целях исключения острой лейкемии.

Клиническая педиатрия Под редакцией проф. Бр. Братинова