Врожденные гемолитические анемии, связанные с интраэритроцитарными нарушениями

Ст. Димитров, Ш. Ниньо, Д. Доспевски, Др. Бобев, А. Ангелов

Наследственная микросфероцитарная анемия (синдром Минковского - Шоффа-ра-Ганзлена). Этиопатогенез заболевания не выяснен. Определенное значение придается наследственному нарушению в углеводном обмене эритроцитов (нарушение энзиматической системы при образовании АТФ и 2-3-фосфоглицериновой кислоты). Некоторые авторы считают, что стимулирование эритропоэза эндогенными андрогенами приводит к повреждению эритроцитов, которые постоянно откладываются в ретикулогистиоцитарной системе преимущественно в селезенке. Таким образом развивается вторичный гиперспленизм, что со своей стороны также приводит к повышенному распаду эритроцитов.

Такой анемией болеют преимущественно индивиды белой рассы. Это наследственное заболевание и передается аутосомно-доминантным путем. Больные являются только гетерозиготами.

Клинически это заболевание иногда проявляется еще в грудном возрасте, а иногда позднее. Основные симптомы - анемия, желтуха и спленомегалия.

Кожа и видимые слизистые слегка желтушны. Анемия нормогипохромная или умеренно гипохромная с характерным микросфероцитозом. Количество ретикулоцитов значительно увеличено (100-500%о). Лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево находят только при гемолитическом кризе. Количество тромбоцитов нормальное или слегка уменьшено. В пунктате костного мозга гиперплазия эритробластного ряда.

Желтуха особенно выражена при характерных для заболевания гемолитических кризах, которые в большинстве случаев появляются внезапно и протекают с сильно выраженной слабостью, желтой окраской кожи и слизистых, с болями в брюшной полости и увеличением селезенки. Уровни билирубина (преимущественно непрямого) и железа в сыворотке крови увеличиваются. Анемия и гиперплазия эритропоэза усиливаются. Появляется гемоглобинурия. В большинстве случаев гемолитические кризы длятся несколько дней и исчезают. Но бывают и очень тяжелые кризы, кончающиеся смертью.

Увеличение селезенки выражено в различной степени Обыкновенно она плотная и болезненная (особенно при гемолитическом кризе). Гепатомегалия менее выражена.

С возрастом появляются характерные изменения выражения лица больных (удлинение черепа, иногда башневидный череп, широкое основание носа, гипертелоризм). В костях развивается так наз. миелоидная остеопатия (остеопороз, широкая спонгиоза и тонкий кортикальный слой плоских костей).

Заболевание хроническое. В связи с продолжительной гипербилирубинемией у некоторых больных образуются билирубиновые камни в желчном пузыре.

Дифференциальный диагноз с довольно широким диапазоном и охватывает все хронические гемолитические анемии (талассемия, аномальные гемоглобинозы) и все заболевания, протекающие с желтухой и спленогепатомегалией (хронический гепатит, цирроз печени, функциональная гипербилирубинемия, интермиттирующая венильная желтуха и др.). При сильных болях в брюшной полости, сопровождающих гемолитические кризы при болезни Минковского-Шоффара-Ганзлена, необходимо исключить острый живот (холелитиаз, нефролитиаз, острый панкреатит, аппендицит и др.).

Лечение. Сравнительно хорошие результаты иногда дает спленэктомия. Переливать кровь не рекомендуют. Во время гемолитического криза назначают постельный режим и симптоматические успокаивающие средства. Иногда селезенку удаляют и во время гемолитического криза.

ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ (ГЕМОГЛОБИНОЗЫ)

К гемоглобинопатиям относятся талассемия и так наз. аномальные гемоглобинозы Частота их распространения более высока в южном полушарии. Исследования показали, что распространение гемоглобинозов совпадает с поясами эндемической малярии Генетическая связь между малярией и гемоглобинозами, как и некоторыми энзиматическими дефектами в эритроцитах в настоящее время признается большинством авторов как неоспоримый факт

Одна из наиболее приемлемых классификаций гемоглобинов при гемоглобинопатиях следующая

1 Аномальные гемоглобины, несвязанные с физиологическими отклонениями

2 Агрегирующие гемоглобины (S. С, D, О-Аравия)

3 Нестабильные гемоглобины, денатурирующиеся интрацеллюлярно (НЬ Цириха и др)

4 Гемоглобины с аномальной функцией гема (НЬМ и др).

5 Структурно нормальные гемоглобины с небалансированным синтезом (таласемии. НЬ Лепоре)

Безусловно, последовательность описания этих заболеваний должна быть в зависимости от их клинического значения

ТАЛАССЕМИЯ (БОЛЕЗНЬ КУЛИ; СРЕДИЗЕМНОМОРСКАЯ АНЕМИЯ)

Большая талассемия.

Заболевание наследственное и передается доминантным путем. Больные относятся к гомозиготным индивидуумам. Патогенез его связан с обменом гемоглобина.

Клиническая картина.

Первые симптомы большой талассемии (отсутствие аппетита, бледность, небольшая гепатоспленомегалия) появляются еще в грудном и раннем детском возрасте, но полное развитие клинической картины наступает в более позднем возрасте, когда отмечается явное отставание в развитии ребенка с наличием характерного выражения лица (башневидный череп и азиатская структура лица), выраженной анемии, большого живота (сильно выраженная спленомегалия и менее выраженная гепатомегалия). Постепенно появляются и характерные костные изменения: выраженный остеопороз, особенно длинных и плоских костей, разрастание диплоэ плоских костей со значительным истончением кортикального слоя (особенно в области черепа с образованием характерного для заболевания щеткообразного остеопороза). Рентгенологическая картина легких характеризуется усиленным пятнистым легочным рисунком, что связано с отложениями гемосидерина в паренхиме легких. Отмечаются изменения и со стороны сердечно-сосудистой системы: расширение границ сердца, систолический шум на верхушке, а в некоторых случаях - нарушения системы проводимости.

Безусловно, наиболее характерна гематологическая находка, проявляющаяся сильно выраженной гипохромной анемией (анизопойкилоцитоз, шизоцитоз, анизохромия, таргетные клетки), увеличением HbF (от 12 до 100%) и НЬА₂, ретикулоцитозом. Количество лейкоцитов увеличено, а тромбоцитов умеренно понижено. Исследование пунктата костного мозга указывает на сильно выраженную эритробластную гиперплазию и угнетение миелоиоэза. Уровень железа и билирубина (непрямого) в сыровотке крови повышен.

В дифференциально-диагностическом отношении следует иметь в виду другие формы талассемии (малая и минимальная), аномальные гемоглобинозы, наследственную микросфероцитарную анемию, овалоцитарную анемию, несфероцитарные гемолитические анемии, а также симптомы большой талассемии (анемия, спленогепатомегалия, остеопороз костей, гипербилирубинемия и др.), такие как хронический гепатит, циророз печени, болезнь Гоше, синдром Банги, хроническая малярия, висцеральный лейшманиоз и др.

Прогноз quo ad sanationem неблагоприятный. С течением времени анемия прогрессирует, устойчивость организма больных по отношению к инфекции значительно понижается. Частые переливания крови дают нежелательные осложнения (гемосидероз, гемолизы и др.). Спленэктомия у некоторых больных дает известное временное улучшение.

Малая талассемия.

Заболевание также наследственное, но больные являются гетерозиготами. Чаше всего первые клинические симптомы проявляются в более позднем детском возрасте. Описаны легкие и средней тяжести формы, которые протекают со слабостью, легкой желтушностью кожи и слизистых, небольшой или умеренно выраженной спленомегалией, трофическими изменениями кожи (преимущественно на нижних конечностях), остеопорозом костей. Картина крови характеризуется умеренно выраженной гипохромной анемией с анизопойкилоцитозом, умеренным увеличением HbF и небольшим повышением НЬА ₂. В миэлограмме гиперплазия эритробластного ряда.

Лечение (переливания крови и спленэктомия) назначают только при тяжелых формах заболевания.

Минимальная талассемия.

В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно. Обычно имеется небольшая анемия с незначительным повышением HbF и HbA_2. Больные являются гетерозиготными индивидуумами, передающими талассемический ген следующим поколениям, которые при соответствующем сочетании наследуют одну из двух более тяжелых форм заболевания (большую или малую). Кроме талассемий, высокий процент HbF в эритроцитах находят при так наз. гередитарном персистировании HbF при бессимптомном течении у его носителей

Наследственное персистирование HbF характеризуется наличием большого количества HbF в течение всей жизни его носителей без клинических и гематологических проявлений. Ген наследственного персистирования HbF связан с аллелью из серии множества аллелей гемоглобинов A, S, С, D и Е. Аномалия обусловлена наличием мутантного гена-оператора. Постоянная высокая продукция HbF проявляется у этих индивидуумов компенсаторно в результате угнетения синтеза НЬА. По мнению некоторых авторов, аномалия может быть обусловлена а- и в-структурными цистронами. Отсутствие НЬА1 и НЬА₂ у гомозиготов HbF доказывает, что а- и в-структурные цистроны тесно связаны и находятся в одном опероне. У гетерозиготов концентрация HbF варьирует между 15 и 33%. Больше всего носителей наследственного персистирования HbF обнаружено среди негритянского населения Западной Африки с HbF от 25 до 40% и 1%о в Греции с более высоким количеством HbF (от 10 до 25%).

Аномальные гемоглобинозы.

Наличие аномальных гемоглобинов в эритроцитах индивидуума самостоятельно или в сочетании с повышенным содержанием HbF клинически проявляется в более тяжелой степени

Метгемотлобин (НЬМ) - первый аномальный гемоглобин, впервые открытый в 1948 г Horlein и Weber. В его молекуле размен одной аминокислоты приводит к проявлению высокой спонтанной оксидационной способности, разрыву связи с кислородом и значительному понижению кислородного аффинитета. Метгемоглобинемии бывают токсическими (в грудном возрасте при употреблении в пищу некоторых продуктов и при контакте с определенными химическими веществами - анилином, нитробензолом и др ) и энзимопеническими (при дефекте энзима метгемотлобинредуктазы) Заболевание наблюдается в трудном возрасте и проявляется цианозом и нарушением общего состояния ребенка, выраженного в различной степени. Наследуется аутосомно-доминатпным путем. Гомозиготные индивидуумы не жизнеспособны.

Дифференциальный диагноз. Наиболее близки к метгемоглобинозу врожденные пороки сердца с цианозом

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ (ДРЕПАНОЦИТНАЯ) АНЕМИЯ

Она обусловлена наличием HbS в эритроцитах больных HbS кристаллизуется при низком давлении кислорода в эритроцитах, при этом они приобретают форму серпа (дрепаноциты) В эритроцитах некоторых больных можно найти и другие аномальные гемоглобины (С, D, Е и др), а также и увеличение НЬГ Заболевание чаще всего встречается среди негритянского населения в Центральной Африке и Америке Клинически у гомозиготных индивидуумов оно протекает очень тяжело со значительным отставанием в физическом и интеллектуальном развитии больных, с башнеобразным черепом, желтухой, сильно выраженной спленомегалией. гепатомегалией, трофическими изменениями и язвами на коже (особенно на нижних конечностях) Часто наступают тяжетые гемолитические кризы. Изменения в костях и внутренних органов и статус напоминают таковые при большой талассемий.

Наследуется серповидноклеточная анемия по законам Менделя Ген HbS является не полностью рецессивным Гомозиготное сочетание гена HbS-сублетальный фактор, поэтому носители этой генетической аномалии умирают до наступления пубертатного возраста. В таком случае носители гена HbS в популяции должны постоянно убывать Однако этого не происходит, так как в Африке, где эта гемоглобиновая аномалия больше всего распространена, поддерживается балансированный полиморфизм генного локуса HbS. Гетерозиготные индивидуумы составляют более 20% населения. Наличие такой большой частоты в популяции поддерживает убеждение о существовании компенсаторных механизмов, которые за счет обреченных на смерть гомозиготов сохраняют ген HbS у гетерозиготов, постоянно передающих заболевание дальнейшим поколениям. С другой стороны, большое разнообразие гена HbS в малярийных областях объясняется большой устойчивостью гетерозиготных индивидуумов к Plasmodium falciparum. Большая частота гена HbS в малярийных областях Африки говорит о сбалансированном полиморфизме населения.

Дифференциальный диагноз (см Большая талассемия). Прогноз плохой. Больные умирают еще в детском возрасте. Лечение (переливания крови и спленэкгомия) безрезультатно.

Клиническая педиатрия Под редакцией проф. Бр. Братинова