Особенности лечения ингибиторами АПФ (эналаприлам) больных с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипотонией

М.В. Котельников, В.О. Алешин, С.В. Апурин, Г.В. Гордеева, Н.Ю. Котельникова

Клинический госпиталь Главного управления внутренних дел г.Москвы.

Введение.

Необходимость назначение ингибиторов АПФ пациентам, страдающим хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на сегодняшний день не вызывает сомнений и является обязательным при отсутствии противопоказаний к их назначению [1].

Во всех крупных многоцентровых исследованиях с ингибиторами АПФ, в которых доказана возможность снижения риска смерти и значительного улучшения течения ХСН, применялись достаточно высокие дозы препаратов: до 40мг эналаприла (SOLVD, CONSENSUS, V-HEFT II), до 150мг каптоприла (SAVE, ISIS-4), до 10мг рамиприла (AIRE), до 4 мг трандолаприла (ТRAСЕ) и до 20 мг лизиноприла (GISSI-3).

В исследовании АTLAS с лизиноприлом и NETWORK с эналаприлом, а также ряде других исследований было показано, что большие дозы ингибиторов АПФ являются более эффективными в плане улучшения клинической картины заболевания, по сравнению с малыми дозами, по крайней мере, у больных с тяжелой сердечной недостаточностью [3,4,5,6].

Однако в практической медицине врачи далеко не всегда стремятся к достижению максимально эффективных доз ингибиторов АПФ. Одной из основных причин, останавливающих врачей в подборе рекомендованных доз ингибиторов АПФ, является опасение развития гипотонических реакций.

Ситуация значительно осложняется тем, что частота встречаемости артериальных гипотоний значительно нарастает с увеличением тяжести функционального класса ХСН. В результате, подбор оптимальных доз ингибиторов АПФ приходится проводить в диапазоне исходного САД от 85 мм рт. ст. до 120 мм рт. ст., который является зоной “повышенного риска”.

Именно риск возникновения феномена, так называемой, “J”-кривой является реальной причиной заставляющей врачей назначать неадекватно низкие дозы ингибиторов АПФ, а в ряде случаев, просто отказываться от назначения этой основной группы препаратов пациентам, которым такая терапия наиболее необходима.

Значимость феномена “J”-кривой при подборе максимально эффективных доз ингибиторов АПФ больным ХСН с артериальной гипотонией до конца не ясна и, с нашей точки зрения, часто переоценивается.

С целью выяснения вопроса о значении исходной артериальной гипотонии и гипотонических реакций на прием ингибиторов АПФ у пациентов с тяжелыми функциональными классами ХСН (по классификации NYHA) было проведено настоящее исследование.

Материалы и методы.

В исследование было включено 30 пациентов в возрасте от 43 до 85 лет, с тяжелым течением ХСН, осложнившимся развитием артериальной гипотонии. У 1 пациента ХСН соответствовала II ФК, у 16 пациентов - III ФК и у 13 пациентов - IV ФК. ХСН у всех пациентов развилась вследствие ИБС.

Критериями отбора пациентов в исследование явилось:

• тяжелый функциональный класс ХСН (по классификации NYHA), развившейся в результате ИБС;
• признаки ХСН по данным ЭхоКГ (ФВ ЛЖ<50% и/или КДР ЛЖ>55мм);
• наличие артериальной гипотонии (систолическое АД<120 мм рт. ст.), которая не регистрировалась у пациентов до развития у них ХСН.

В исследование не включались больные с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда или нарушением мозгового кровообращения, произошедшим в течение последних трех месяцев, нарушением почечной и печеночной функции, гемодинамически значимыми клапанными стенозами.

Всем больным до включения в исследование назначалась традиционная медикаментозная терапия ХСН диуретиками и сердечными гликозидами. Терапия продолжалась до момента клинической стабилизации состояния. Ингибиторы АПФ на этом этапе исследования не назначались.

После стабилизации состояния пациентам проводилось исходное контрольное обследование, которое включало проведение: общеклинического обследования с акцентом на выраженность проявлений сердечной недостаточности, одно- и двухмерной эхокардиографии, теста с физической нагрузкой - 10-минутной ходьбой на дальность, суточного мониторирования АД, биохимического исследования крови (АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, калий, натрий), исследование мочи на наличие белка и тестирование по 7-балльной шкале субъективной оценки пациентами качества своей жизни в соответствии с симптомами сердечной недостаточности. В таблице 1 представлена характеристика больных, включенных в исследование.

После окончания исходного контрольного обследования всем больным назначался эналаприл (ренитек) и начиналась титрация дозы с целью достижения “целевой” дозы - 20 мг/сут. Критериями прекращения титрации дозы эналаприла являлось:

• достижение максимальной “целевой” дозы эналаприла - 20 мг/сут.;
• развитие клинически значимой гипотонической реакции на терапию ингибиторами АПФ;
• снижения систолического артериального давления (САД) до 85 мм рт. ст.;
• возникновение других побочных реакций - гиперкалиемия, повышение креатинина крови больше 0,200 ммоль/л, кашля, крапивницы и т.п.

Титрация дозы осуществлялась под ежедневным контролем АД и при необходимости - суточного мониторинга артериального давления.

Критерием гипотонической реакции на прием эналаприла являлось снижение САД больше чем на 4 мм рт. ст. относительно исходного, подтвержденное данными суточного мониторирования АД.

После окончания титрации дозы ингибитора АПФ вновь проводилось суточное мониторирование АД, биохимическое исследование крови (АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, калий, натрий) и мочи на наличие белка с целью выявление возможных побочных эффектов.

На “целевых” дозах эналаприла пациенты находились на протяжении 90 дней, после чего вновь проводилось контрольное обследование, аналогичное исходному.

Полученные данные обработаны методом корреляционного анализа с использованием критерия t Стьюдента и представлены в виде М+m.

Резульаты исследования.

Из 30 пациентов, участвовавших в исследовании, максимальная “целевая” доза эналаприла 20 мг/сут. была достигнута у 24 человек (80%) и у 6 пациентов (20%) “целевая” доза эналаприла была ниже 20 мг/сут. (в среднем 5,75 мг/сут.) в связи с развитием клинически значимых гипотонических реакций. Случаев отмены ингибиторов АПФ в связи с развитием гипотонических реакций или других осложнений не было.

После окончания титрации дозы эналаприла до “целевых” значений у 16 пациентов (54,3%) САД сохранялось на цифрах не ниже исходного и у 14 пациентов (45,7%) были отмечены гипотонические реакции на прием ингибитора АПФ.

За время исследования из 16 пациентов без снижения САД скончалось 2 человека и из 14 пациентов с гипотоническими реакциями скончался 1 пациент. Причинами летальности были в двух случаях внезапная смерть и в одном случае острое нарушение мозгового кровообращения. Из дальнейшего анализа результатов исследования эти трое пациентов были исключены.

Таким образом, закончили исследование 27 больных: 14 пациентов без снижения САД после достижения “целевой” дозы эналаприла и 13 пациентов с гипотоническими реакциями на “целевые” дозы эналаприла.

Из 13 пациентов с гипотоническими реакциями на прием ингибиторов АПФ у 8 больных удалось достигнуть максимальной “целевой” дозы эналаприла - 20 мг/сут (61,5%). У 5 больных (38,5%), в связи с развитием клинически значимой артериальной гипотонии, титрация целевой дозы эналаприла была прекращена на более низких значениях и составила в среднем 5,75 мг/сут.

Дальнейший анализ результатов исследования проводился по трем группам пациентов:

1-ая группа - без понижения САД относительно исходного на максимальной “целевой” дозе эналаприла (n-14 чел.);

2-ая группа - с гипотонической реакцией, достигшая максимальной “целевой” дозы эналаприла (n-8 чел.);.

3-ья группа - с гипотонической реакцией, не достигшая максимальной “целевой” дозы эналаприла (n-5 чел.).

В таблице №2 представлены основные результаты, полученные при анализе всех трех групп. Во всех группах, не зависимо от выраженности гипотонической реакции и “целевой” дозы эналаприла, за время исследования наблюдалась положительная динамика состояния больных, объективизированная уменьшением ФК ХСН, увеличением толерантности к физическим нагрузкам и улучшением показателей центральной гемодинамики по данным ЭхоКГ. Функциональный класс ХСН в 1-ой группе уменьшился на 31,9% (р<0,001), во 2-ой группе - на 33,3% (р<0,001), в 3-ей группе - на 33,3% (р<0,02). Дистанция ходьбы при проведении теста с физической нагрузкой за время мониторинга увеличилась в 1-ой группе на 28,2% (р<0,005), во 2-ой группе на 33,8% (р<0,008) и в 3-ей группе на 50,0% (р<0,02). Конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ) в 1-ой группе уменьшился на 8,8% (р<0,003), во 2-ой группе на 8,2% (р<0,001) и в 3-ей группе на 6,7% (р>0,05). Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) увеличилась в 1-ой группе на 9,6% (р<0,009), во 2-ой группе на 12,8% (р<0,001) и только в 3-ей группе практически не изменилась - +0,6% (р>0,5). Результаты субъективной оценки пациентами качества своей жизни в соответствии с симптомами сердечной недостаточности также свидетельствовали о значительном улучшении самочувствия. В 1-ой группе оценка качества своей жизни улучшилась на 58,3% (р<0,001), во 2-ой группе - на 61,0% (р<0,001), в 3-ей группе - на 47,4% (р<0,02 ).

При сравнении результатов исследования в 1-ой и 2-ой группах отмечается высокая степень сопоставимости исходных показателей в обеих группах больных: практически одинаковые ФК ХСН - 3,43 и 3,37 (р>0,05), мало существенные отличия в исходном КДР ЛЖ 62,5 мм и 60,0 мм (р>0,05), ФВ ЛЖ 42,6% и 40,7% (р>0,05) и САД - 110,1 мм рт. ст и 113,6 мм рт. ст (р>0,05). Пациенты обеих групп получали одинаковые дозы эналаприла - 20 мг/сут.

И лишь одно существенное отличие во 2-ой группе больных - выраженная гипотоническая реакция на подбор “целевой” дозы эналаприла. САД снизилось со 113,6 мм.рт.ст до 102,5 мм рт. ст. (р<0,002)

При сравнительном анализе этих двух групп через 90 дней приема эналаприла отмечается практически одинаковое уменьшение ФК, улучшение показателей центральной гемодинамики по данным ЭхоКГ и толерантности к физическим нагрузкам. В 1-ой группе больных ФК уменьшился 31,9% (р<0,001), во 2-ой группе - на 33,3% (р<0,001). В 1-ой группе больных ФВ ЛЖ увеличилась на 9,6% (p<0,001), а во 2-ой группе на 12,8% (p<0,001). КДР ЛЖ в 1-ой группе уменьшился на 8,8% (p<0,003), во 2-ой группе - на 8,2% (p<0,001). Дистанция ходьбы при проведении теста с физической нагрузкой в 1-ой группе увеличилась на 28,2% (p<0,005), во 2-ой группе - на 33,8% (p<0,008 ). Субъективная оценка качества жизни в 1-ой группе улучшилась на 58,3% (p<0,001), во 2-ой группе - на 61,0% (p<0,001).

После приема эналаприла в течение 90 дней во 2-ой группе больных отмечено исчезновение гипотонической реакции, вызванной подбором “целевой” дозы эналаприла. САД увеличилось со 113,6 мм рт. ст. до 119,0 мм рт. ст. (p>0,05).

Существенно отличалась от 1-ой и 2-ой групп 3-ья группа пациентов, в которой не была достигнута максимальная “целевая” доза эналаприла 20 мг/сут. в связи с развитием клинически значимых гипотонических реакций.

В этой группе больных средняя максимальная доза эналаприла, которую удалось достигнуть, составила 5,75 мг/сут. В 3-ей группе больных отмечалась тенденция к большей выраженности объективных критериев тяжести ХСН. ФВ равнялась 35,2% по сравнению с 42,6% в 1-ой группе (р>0,05) и 40,7% во 2-ой группе (р>0,05). Значительно ниже была толерантность к физическим нагрузкам. Дистанция ходьбы при проведении теста с физической нагрузкой составила 347,4 метров по сравнению с 562,3 метрами в 1-ой группе (р<0,05) и 461,2 метрами во 2-ой группе (р>0,05). КДР ЛЖ отличался не существенно: 63,0 мм в 3-ей группе, по сравнению с 62,5 в 1-ой группе (р>0,05) и 60,0 во 2-ой группе (р>0,05).

За время исследования в 3-ей группе больных, наблюдалась лишь незначительная тенденция к улучшению показателей центральной гемодинамики: ФВ ЛЖ ло исследования равнялась 35,2% и после - 35,5% (p>0,05), КДР ЛЖ - 63,0 мм до 58,8 мм соответственно (p>0,05).

К концу наблюдения в этой группе больных, в отличие от двух других групп, сохранялась гипотоническая реакция, вызванная назначением ингибиторов АПФ. До начала исследования САД равнялось 110,8 мм рт. ст., после подбора “целевой” дозы эналаприла - 101,4 мм рт ст. и после окончания исследования 100,0 мм рт. ст. (p<0,002).

Четкая положительная динамика наблюдалась только в увеличении толерантности к физическим нагрузкам и улучшении самочувствия. Дистанция ходьбы при проведении теста с физической нагрузкой увеличилась на 50% (р<0,05), а улучшение качества жизни по 7-балльной шкале на 47,4% (р<0,05).

Обсуждение.

В исследование специально были отобраны больные с артериальной гипотонией, обусловленной тяжелым течением ХСН и максимально высоким риском развития гипотонических реакций на прием любых гипотензивных препаратов.

Действительно, гипотонические реакции на терапию ингибиторами АПФ встречались в нашем исследовании у 45,7% пациентов, были достаточно выражены (снижение САД со 113,6 мм рт. ст. до 102,5 мм рт. ст. во 2-ой группе больных и со 110,8 мм рт. ст. до 101,4 мм рт. ст. в 3-ей группе больных) и значительно превышали частоту гипотонических реакций, отмеченную в исследованиях других авторов [2,6,7].

Однако, только в 20% случаев эти реакции имели существенное клиническое значение и заставили врачей прекратить титрование дозы эналаприла на относительно низких значениях - 5,75 мг/сут. У 80% больных была достигнута максимально эффективная доза эналаприла 20 мг/сут.

В большинстве случаев (54,3%) подбор этой доз эналаприла был осуществлен без усугубления исходной артериальной гипотонии и даже с тенденцией к повышению САД со 110,1 мм рт. ст. до 115,4 мм рт. ст. (1-ая группа пациентов).

Не было ни одной ситуации, в которой врачам пришлось бы отказаться от терапии ингибиторами АПФ.

Эти результаты, с нашей точки зрения, убедительно подтверждают факт лишь относительной значимости артериальной гипотонии у больных с ХСН при подборе максимально эффективных доз ингибиторов АПФ. В подавляющем большинстве случаев, при постепенной медленной титрации дозы ингибитора АПФ удается достигнуть максимально эффективных доз препаратов.

Сам факт возможности улучшения показателей центральной гемодинамики, увеличения толерантности к физическим нагрузкам при применении ингибиторов АПФ не вызывает сомнений (1,2). Принципиальным моментом нашего исследования, является достижение четкого положительного гемодинамического эффект и увеличение толерантности к физической нагрузке больных при лечении эналаприлом, на фоне развития гипотонических реакций.

Этот факт подтверждают результаты анализа 2-ой группы пациентов со снижением САД со 113,6 мм рт. ст. до 102,5 мм рт. ст. после достижения “целевой” дозы эналаприла 20 мг/сут. В этой группе больных через 90 дней приема эналаприла отмечалось повышение САД до 119,0 мм рт. ст., улучшились показатели центральной гемодинамики. ФВ ЛЖ увеличилась с 40,7% до 45,9% (12,8%), КДР ЛЖ уменьшился с 60,0 мм до 55,1 мм (-8,2%). Дистанция ходьбы, при проведении пробы с физической нагрузкой, увеличилась с 461,2 метров до 617,3 метров (33,8%).

Очевидно, что развитие гипотонической реакции, даже на фоне исходной артериальной гипотонии, без значимых клинических проявлений и со снижением САД не ниже 85 мм рт. ст. не оказывает отрицательного эффекта на улучшение показателей центральной гемодинамики и повышение толерантности к физической нагрузке на фоне приема ингибиторов АПФ. В таких клинических ситуациях наращивание доз ингибиторов АПФ до максимально эффективных должно быть продолжено и позволяет достигнуть не меньшего улучшения показателей центральной гемодинамики и увеличения толерантности к физическим нагрузкам, чем у больных без снижения САД на фоне приема этой группы препаратов.

Отказ от дальнейшего увеличения дозы ингибиторов АПФ (иАПФ) у таких больных в большинстве случаев свидетельствует только о недостаточной квалификации лечащего врача и непонимания необходимости продолжения такой терапии.

Наиболее “простой” для подбора терапии ингибиторов АПФ является 1-ая группа пациентов с повышение САД после достижения “целевой” дозы эналаприла. Учитывая, что одной из основных составляющих САД является ударный объем левого желудочка, сам факт повышения САД на фоне приема “целевой” дозы эналаприла, нами расценен как прогностически благоприятный, свидетельствующий об эффективности подобранной дозы иАПФ. Эта точка зрения подтверждается и результатами анализа этой группы пациентов в конце исследования: увеличением ФВ ЛЖ с 42,6% до 46,7% (+9,6%), уменьшением КДР ЛЖ с 62,5мм до 57,0мм(-8,8%), увеличением дистанции ходьбы с 562,3 метров до 720,7 метров при проведении теста с физической нагрузкой.

Наиболее сложной выглядит проблема ведения пациентов с клинически значимыми гипотоническими реакциями на фоне подбора “целевых” доз ингибиторов АПФ (3-я группа больных). В этой группе пациентов титрование доз эналаприла было прекращено в среднем на дозе 5,75 мг/сут.

За 90 дней исследования показатели центральной гемодинамики имели лишь незначительную тенденцию к улучшению, по сравнению с группами, достигшими дозы 20 мг/сут. Практически не изменилась ФВ ЛЖ (35,2% до исследования и 35,4% после исследования), КДР ЛЖ имел гораздо менее выраженную положительную динамику (64,0мм и 58,8 мм соответственно). В этой группе больных после окончания мониторинга сохранялась четкая гипотония. САД до исследования равнялось 110,8мм.рт.ст и 100,0 мм рт. ст. после исследования.

Прослеживается известная закономерность повышения частоты гипотонических реакций с увеличением тяжести ХСН.

Однако даже у этой категории больных, несмотря на столь незначительную тенденцию к улучшению показателей центральной гемодинамики, отмечается значительное увеличение толерантности к физическим нагрузкам и улучшению качества жизни. Дистанция ходьбы, при проведении теста с физической нагрузкой, в этой группе больных увеличилась с 347,4 метров до 521,2 метров (50,0%). Субъективная оценка самочувствия улучшилась с 3,8 до 2,2 баллов (47,4%).

Крайне незначительный положительный гемодинамический эффект от терапии ингибиторами АПФ у этой группы пациентов нами расценен как результат наиболее тяжелого исходно течения ХСН и лечения более низкими дозами эналаприла.

Основным выводом из анализа результатов лечения этой группы является то, что возникновение клинически значимых гипотонических реакций не является основанием к отказу от продолжения терапии ингибиторами АПФ. Индивидуальный подбор доз препаратов этой группы все равно необходим и приводит, как минимум, к увеличению толерантности к физическим нагрузкам и улучшению качества жизни. Более длительный прием ингибиторов АПФ, чем в нашем исследовании, по-видимому, обеспечит и улучшение показателей центральной гемодинамики.

Парадоксальность ситуации заключается в том, что максимальные “целевые” дозы эналаприла не удалось достигнуть именно у тех больных, у которых они были наиболее необходимы в связи с наибольшей тяжестью течения ХСН. Именно это обстоятельство диктует необходимость наиболее настойчивого, при соблюдении крайней осторожности, титрования доз ингибиторов АПФ с целью достижения, в конце концов, максимально возможных доз. Безусловно, это наращивание доз должно проводится в соответствии с жестким соблюдением существующих рекомендаций начинать лечение ингибиторами АПФ с минимальных доз, за сутки до назначения первой дозы отменять мочегонные препараты и постепенного медленного наращивать дозы иАПФ, начиная с самой минимальной дозы (1,25 - 2,5мг/сут для эналаприла). Титрование дозы ингибиторов АПФ у таких больных должно занимать как минимум несколько недель, а часто и месяцев.

Эту точку зрения подтверждают и данные Мареева В.Ю. [1] о существующей зависимости между начальной дозой ингибитора АПФ и частотой развития гипотонических реакций. Так если начальная доза эналаприла составляет 5мг/сут, то частота гипотонических реакций составит 11,8%, причем таких реакций, из-за которых приходится отменять препарат. Если начать лечение эналаприлом с 2,5мг/сут, то частота гипотонических реакций снижается до 3,2%, т.е. в 4 раза. По-видимому, если начать лечение с дозы 1,25мг/сут, то частота побочных гипотонических реакций будет еще меньше.

Полученные результаты нисколько не уменьшают тех проблем, которые стоят перед врачом при необходимости назначения ингибиторов АПФ больным с ХСН и артериальной гипотонией. Они только лишний раз подчеркивают обязательность попытки достижения максимально эффективных доз этой группы препаратов подавляющему большинству больным с тяжелым течением ХСН.

Чем большие сложности возникают при увеличении дозы ингибиторов АПФ, обусловленные возникновением гипотонических реакций, тем большую настойчивость и профессионализм в таком подборе должен проявлять врач, т.к. именно в этих ситуациях такая терапия наиболее необходима.

Выводы:

Артериальная гипотония у пациентов с ХСН не является основанием для отказа от попытки подбора максимально эффективных доз ингибиторов АПФ.

У части больных с ХСН и артериальной гипотонией на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдается увеличение САД, что является благоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим об улучшении показателей центральной гемодинамики и эффективности подобранной дозы препарата.

Гипотонические реакции при подборе максимально эффективных доз ингибиторов АПФ пациентам с ХСН при условии сохранения САД выше 85 мм.рт.ст и отсутствии клинически значимых проявлений артериальной гипотонии не оказывают отрицательного влияния на показатели центральной гемодинамики и не являются основанием к прекращению подбора максимально эффективных доз этой группы препаратов.

Клинически значимые гипотонические реакции на терапию ингибиторами АПФ у больных с ХСН не являются основанием к прекращению лечения этой группы препаратов, а требуют только более осторожного индивидуального подбора дозы назначенного препарата.

Список литературы.

Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. Consilium medicum. 1999, Том 1. №3, с.109-146.

Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Е.В. Константинова с соавт. Эффективность и безопасность ингибитора АПФ эналаприла в лечении больных с умеренной сердечной недостаточностью. Кардиология.1999, №1, с..38-42

Сleland J.G.F., Swedberg K., Poole-Welson P.A. Successes and failures of current treatment of heart failure. Lancet 1998; 352 (suppl): 19-28.

Fowler M.B. Vagelos R.H., Schroeder J.S. et.al. Comparision of high versus low-dose enalapril therapy on clinical outcomes and neuroendocrin activation in advanced heartfailure. Circulation 1997; 96:1-20 abstr.

The NETWORK Investigators: clinical outcome with enalapril in sympthomatic chronic heart failure: a dose comperision. Eur. Heart J.1998; 19:481-89.

Packer R. Stanek B., Globits S., et al. Effect of two different enalapril dosages on clinical,haemodynamic and neurohumoral response of patients with severe congestive heart failure. Eur. Heart J. 1996;17:1223-32.

Pouleur H. Results of the treatment trial of the studeis of left ventricular dysfunction SOLVD. Am. J. Cardiol. 1992; 70:135C-136C/

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование.

Таблица 2. Результаты анализа исследования в зависимости от выраженности гипотонических реакций и дозы эналаприла.