Стронгилоидоз как оппортунистическая инфекция: обзор литературы и собственное наблюдение диссеминированной формы у больной с гормонозависимой бронхиальной астмой

Лавдовская М.В., Лысенко А.Я., Авдюхина Т.И., Селькова Е.П., Иммамкулиев К.Д., Горбунова Ю.П., Константинова Т.Н.

Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ (кафедра тропических и паразитарных болезней)

Городская клиническая больница им. С.П.Боткина (главный врач - Яковлев В.Н.)

Среди возбудителей оппортунистических инфекций, малознакомых клиницистам, но вызывающих жизненно-опасные заболевания для пациентов с иммунодефицитными состояниями, большой интерес представляет возбудитель стронгилоидоза - нитевидная нематода Strongyloides stercoralis. Взрослые гельминты паразитируют в слизистой оболочке тонкого кишечника, при интенсивной инвазии - в пилорической части желудка, слепой и ободочной кишке, иногда также в желчных протоках и панкреатических ходах. Во время жизненного цикла S.stercoralis образуются неинвазивные (рабдитовидные) личинки, с фекалиями они попадают в почву, где превращаются в инвазивные (филяриевидные). При контакте обнаженных участков кожи с обсемененной почвой (реже при попадании в рот овощей, контаминированных инвазированной почвой) личинки пенетрируют кожу и с током крови мигрируют в капилляры легких, оттуда по дыхательным путям проникают в трахею, глотку и через пищевод - в тонкий кишечник. Трансформация рабдитовидных личинок в инвазивные филяриевидные может происходить и в кишечнике, без выхода во внешнюю среду (при упорных запорах, в условиях пребывания рабдитовидных личинок в кишечнике более суток), обусловливая процесс аутосуперинвазии. Длительность жизни гельминтов составляет несколько месяцев, однако процесс аутосуперинвазии приводит к длительному, многолетнему течению стронгилоидоза. Стронгилоидоз в форме кишечной инвазии может протекать практически бессимптомно в течение до 30 лет и в любое время латентная инвазия способна реактивироваться при подавлении клеточного иммунитета.[4,10].

На фоне длительного приема кортикостероидов (при бронхиальной астме тяжелого течения, лимфопролиферативных заболеваниях, пузырчатке), цитостатиков (при лечении системных заболеваний соединительной ткани, онкологических заболеваний, при трансплантации органов), лучевой терапии, белково-калорийной недостаточности личинки S.stercoralis получают возможность интенсивно размножаться, вызывая развитие стронгилоидной гиперинвазии или диссеминированного стронгилоидоза. - системной инвазии, при которой инвазивные личинки проникают во многие органы и ткани помимо органов-мишеней (ЖКТ, легкие).

В последние годы стронгилоидоз начали с повышенной частотой выявлять у больных СПИДом и инфицированных Т-лимфотропным вирусом 1 типа [1]. Таким образом, он является несомненно оппортунистической инвазией, а в странах с эндемичным распространением S.stercoralis этот гельминтоз с достаточным основанием можно отнести к СПИД-ассоциируемым [4].Очаги стронгилоидоза зарегистрированы в большинстве стран мира, пораженность населения особенно велика в странах с теплым и влажным климатом. У некоторых групп жителей из Африки и Юго-Восточной Азии, стронгилоидная инвазия обнаруживается с частотой до 20%. В СНГ наиболее интенсивные очаги стронгилоидоза приурочены к влажным субтропикам Азербайджана (пораженность населения в среднем 18,6%, максимальная до 40%), Грузии (средняя пораженность 2,4%) и Украины (1,5-2% в лесостепной зоне). В России, в Краснодарском крае стронгилоидоз выявляется с частотой от 0,2 до 2% [2].Отсутствие настороженности клиницистов в отношении оппортунистических паразитозов при назначении мощных иммуносупрессивных агентов способствует повышению частоты осложнений и летальных исходов у больных из групп риска: иммигрантов (беженцев) из эндемичных по стронгилоидозу стран; туристов, посещавших эндемичные страны; военнослужащих, пребывавших в эндемичных странах, особенно Юго-Восточной Азии. Иллюстрацией этого положения могут служить приводимые нами истории болезни (литературные данные и собственное наблюдение).

1 случай [6].

Больная М., 63 лет, жительница Краснодарского края, поступила в стационар в 1974 году, с диагнозом “вульгарная пузырчатка”. Считает себя больной за 2 мес. до последнего поступления, когда появились пузыри на коже, животе, волосистой части головы. Проводилось лечение нистатином, хлористым кальцием, димедролом без эффекта. При поступлении отмечались кожные поражения от просяного зерна до детской ладони. Температура тела колебалась от 37,6 до 38,2° С. В общ.ан.крови - эозинофилы 3-4%. В ан.кала яйца гельминтов не обнаружены. Больная начала получать преднизолон по 25 мг в день, затем по 12,5 мг в день, далее преднизолон вводился внутримышечно (всего 68 дней терапии кортикостероидами). В процессе лечения в кале было найдено множество нематод, дифференцированных как трихинеллы. На фоне лечения кортикостероидами у больной появились тошнота, рвота, многократно жидкий стул, резкая слабость, гепатомегалия. Проводился дифференциальный диагноз с дизентерией, неинфекционным гастроэнтероколитом. Высказано предположение о стронгилоидозе, проводился 2-дневный курс генциан фиолетовым по 0,08 х 3, затем начата специфическая терапия тиабендазолом по 0,25 г х 4 в день. Однако, на 3-й день лечения у больной стала нарастать одышка, кахексия, появился кашель, мокрота с кровью. В результате развития сердечно-сосудистой недостаточности больная умерла. Патологоанатомический диагноз: основное заболевание и причина смерти - диссеминированный стронгилоидоз. Осложнения - двусторонняя специфическая пневмония, плеврит, энтероколит. Гистология не проводилась.

Таким образом, недоучет эпидемиологического анамнеза, неправильная трактовка кожных поражений, обусловленных токсико-аллергическим воздействием продуктов жизнедеятельности гельминта, как поражений при “вульгарной пузырчатке”, отсутствие настороженности при выявлении в кале множества нематод и назначение кортикостероидов привело к развитию системной инвазии и летальному исходу.

2 случай [8].

24 летний житель Беларуси, поступил в противотуберкулезный диспансер в апреле 1987 г. с диагнозом: затянувшаяся пневмония, правосторонний экссудативный плеврит. В течение 2 лет работал в Тюмени, ничем не болел. В марте 1987 г. появились боли в грудной клетке, кашель с мокротой, повысилась температура тела до 39° С. Проводилось лечение пневмонии. В общ.ан.крови -содержание эозинофилов в норме. В кале - яйца гельминтов и простейшие не найдены. При рентгенографии грудной клетки выявлено: правое легкое уменьшено в объеме, поднят купол диафрагмы. Там же отмечается обогащенный легочный рисунок, имеется очаговая инфильтрация сливного характера. Небольшие плевральные изменения в заднем синусе. В течение месяца проводилась терапия кортикостероидами и неспецифическими противовоспалительными препаратами, температура держалась на высоких цифрах, позднее развился кашель с гнойной мокротой до 100-150 мл в сутки. 11 мая больной переведен в торокальное отделение, 28 мая в НИИ эпидемиологии и микробиологии (Минск)при исследовании мокроты и фекалий найдены личинки Strongyloides stercoralis. Начато специфическое лечение (препарат не указан). Через 3 дня в результате развития сердечно-легочной недостаточности больной умер. Патологоанатомический диагноз: диссеминированный стронгилоидоз (гранулематозное воспаление в легких, почках, правом надпочечнике; острое катаральное воспаление в желудке, тонкой и толстой кишке).

Легочные проявления острого стронгилоидоза у пациента были ошибочно расценены как затянувшаяся пневмония, применение кортикостероидов в данном случае было абсолютно противопоказанным.

Вышеперечисленные истории болезни свидетельствуют о тяжелом течении диссеминированного стронгилоидоза, развившегося на фоне иммуносупрессии у больных с недавней, манифестно проявившейся инвазией. Мы хотим также привести примеры длительного латентного течения стронгилоидоза, клинически выявленного лишь при ятрогенных вмешательствах.

3 случай [12].

58-летний китаец поступил в стационар с жалобами на схваткообразные боли в животе и понос. В течение последних 15 лет страдал бронхиальной астмой, в связи с чем постоянно принимал кортикостероиды. За 10 дней до поступления у пациента появился кашель с отхождением обильной, густой, гнойной мокроты. При осмотре: в обоих легких грубые хрипы, вздутый живот. В ан. крови эозинофилы в нормальном количестве. Посев крови и мокроты - обильный рост Escherichia coli. При парацентезе брюшной стенки - слегка кровянистая стерильная жидкость. Обзорная рентгенография брюшной полости - парез кишечника. Больному были назначены большие дозы кортикостероидов, сосудосуживающие препараты. В связи с развившимся кишечным кровотечением назначена гемотрансфузия. Из СМЖ гнойного характера высеяна E.coli. На 5 день госпитализации произведена диагностическая лапаротомия: тонкий кишечник цианотичен, с геморрагиями. Часть тонкой кишки и правой ободочной кишки резецирована. Больной вскоре скончался. Разрешение на секцию получено не было.

Гистология резецированной кишки: наружная поверхность тонкого кишечника темно-красная с зеленоватыми пятнами. Наружные мезентериальные артерии стенозированы. Аппендикс - нормальный. Во всех слоях фиброзированных артерий, в кишечной стенке, в корковом веществе лимфатических узлов обнаружены филяриевидные личинки S. stercoralis, в слизистой оболочке тонкой и толстой кишки - также яйца S.stercoralis.

Несмотря на то, что больной вследствие языкового барьера не был детально обследован, в частности остался неизвестным анамнез жизни, из-за чего при жизни не подозревалось наличие гельминтной инвазии и не был сделан анализ мокроты и фекалий на наличие личинок гельминта, результаты гистологического исследования оказались исключительно информативными. Диссеминация филяриевидных личинок произошла в мезентериальные артерии и их ветви, во все слои стенок толстой кишки и тонкого кишечника, а также в мезентериальные лимфатические узлы. Взрослые самки и яйца были идентифицированы в слизистой и серозной оболочках тонкого и толстого кишечника. Следовательно, у больного развился диссеминированный стронгилоидоз длительного течения.

4 случай [13].

41-летний мужчина поступил в стационар в 1988 г. в стадии ХПН после отторжения вторично пересаженной ему донорской почки. Первая трансплантация почки была произведена в июне 1976 г. За полгода до этого в анализе .крови была выявлена эозинофилия до 60%, однако, в 4-пробах фекалий яйца гельминтов или простейшие обнаружены не были. Появлению эозинофилии предшествовали тошнота, рвота, генерализованные схваткообразные боли в животе, в течение нескольких лет.

После первой трансплантации почки больной получал стандартную иммуносупрессивную терапию азатиоприном и преднизоном. Послеоперационный период осложнился олигурией, герпетической инфекцией и синдромом отторжения трансплантата. Появилась лихорадка, началось кровохарканье. При рентгенографии грудной клетки выявлена двусторонняя пневмония. В газах крови: респираторный алкалоз и гипоксемия. Проводилась антибиотикотерапия ванкомицином и гентамицином в сочетании с бисептолом. В фекалиях и мокроте найдены личинки S. stercoralis. В кл.ан.крови эозинофилия отсутствовала В связи с персистированием личинок гельминта в мокроте и кале назначена терапия тиабендазолом в дозе 25 мг/кг 2-ды в день х 8 дней. Поскольку пациент проживал в эндемичной по стронгилоидозу зоне и ему предстояла повторная трансплантация почки, ему был назначен профилактически тиабендазол в дозе 25 мг/кг х 2 в день в течение 2 х дней ежемесячно. Перед второй трансплантацией почки в 1979 г. в крови было 15% эозинофилов, ни в дуоденальном аспирате, ни в кале личинок стронгилоида обнаружено не было. Больной продолжал профилактически принимать тиабендазол и после выписки из стационара. У него не было признаков рецидивирующего кишечного стронгилоидоза в течение 114 мес. (около 10 лет). При последнем поступлении в стационар больной предъявлял жалобы на резкую головную боль в лобной области, длящуюся в течение месяца, тошноту и рвоту в течение последних 5 дней. За 18 мес. до госпитализации пациент прервал ежемесячную профилактику тиабендазолом. После удаления отторгнувшейся почки начат гемодиализ и назначен преднизон в низких дозах. В послеоперационный период у больного возникла дезориентация, ажитация, спутанность сознания. На КТ мозга поражений не найдено. Из СМЖ на 7 день был выделен Cryptococcus neoformans, впоследствие этот возбудитель был выделен из СМЖ, мочи и почечного трансплантата. Была начата терапия рифампицином и амфотерицином В. На 9-й день госпитализации в мокроте появились прожилки крови. Несмотря на проводимую терапию, развилась гипоксемия. На рентгенограммах грудной клетки - диффузные билатеральные инфильтраты. В мокроте обнаружены личинки S. stercoralis, в фекалиях они отсутствовали. В ан.крови эозинофилы в нормальном количестве. Вновь был назначен тиабендазол в дозе 25 мг/кг х 2 в день. Течение болезни осложнилось пневмонией, вызванной Pseudomonas aeruginosa, панцитопенией, ДВС-синдромом, легочным кровотечением и инфекционно-токсическим шоком. В ан.мокроты, сделанным в день смерти больного (14 день),вновь были найдены личинки S.stercoralis.

Этот случай интересен в том отношении, что длительная (10-летняя) профилактика стронгилоидоза предотвратила рецидив кишечной формы инвазии, однако, не привела к полному излечению. На фоне иммуносупрессии преднизоном развился криптококковый менингит, а затем поражение легких, вызванное личинками S.stercoralis. Последние способствовали развитию бактериальной пневмонии и последующих жизненно-опасных осложнений.

5 случай (собственное наблюдение).

Больная М., 76 лет поступила в инфекционное отделение больницы им.С.П.Боткина 23 июля 1997 г. В мае- июне 1997 г. больная находилась в пульмонологическом отделении больницы, с 11 июня по 23 июля - в терапевтическом отделении городской больницы N 50. В лаборатории больницы в мокроте были обнаружены личинки нематод, мокрота и фекалии больной были проконсультированы на кафедре тропических и паразитарных болезней РМАПО (Горбунова Ю.П., Лавдовская М.В.). С подозрением на диссеминированный стронгилоидоз пациентка была переведена в инфекционное отделение больницы Боткина.

С 1952 года больная страдает инфекционно-аллергической бронхиальной астмой, в 60-х годах нерегулярно принимала кортикостероиды. С 1990 г. - инвалид II группы. С 1992 года постоянно принимает по поводу бронхиальной астмы поликортолон, метипред. Более 20 лет страдает язвенной болезнью 12-перстной кишки, в 1996 г. произведена холецистэктомия. В течение 25 лет страдает множественными рецидивирующими базалиомами кожи, в 1993-1994 гг. подвергалась по поводу базалиомы кожи вульвы лучевой терапии. Последние годы бронхиальная астма у больной протекает практически без ремиссий.

Из анамнеза жизни удалось выяснить, что пациентка родом из Тюмени. В 30-х годах на год выезжала вместе с родителями в станицу Кавказскую (Краснодарский край). Вела полуголодное существование, чем объясняется тот факт, что вместе со взрослыми выкапывала кукурузные початки из земли, оставшиеся после уборки на полях. Других контактов с землей не припоминает. В конце 40-х годов начали беспокоить приступы удушья по ночам, в связи с выявленной в бронхиальной астмой было рекомендовано сменить климат, с 1952 г. пациентка практически постоянно живет в Москве. До пенсии работала бухгалтером, собственной дачи нет, контакт с землей отрицает. В течение почти всей жизни страдает упорными запорами. Имеется гиперчувствительность к домашней пыли, пыльце цветов, обострения бронхиальной астмы развиваются при простудах.

В ан. мокроты от 23 июля обнаружено значительное количество (более 21 личинки в препарате) подвижных и малоподвижных филяриевидных личинок S. stercoralis. В кале высокая интенсивность инвазии - значительное количество неподвижных и частично фрагментированных личинок S.stercoralis. В кл.ан.крови: Hb 97 г/л, лейкоциты 10,7 х 10⁹ , тромбоциты 396000, п 4%, с 83%, лимф 10%, мон 2%, эоз 1%, СОЭ 15мм/час.

Рентгеноскопия грудной клетки: резко выраженная эмфизема легких, диффузный пневмосклероз, распространенный деформирующий бронхит. Корни легких уплотнены, расширены за счет легочной артерии. Передний синус облитерирован, диафрагма уплощена.

Рентгеноскопия желудка: рубцово-язвенная деформация луковицы 12-перстной кишки. Гастродуоденит.

УЗИ брюшной полости: киста левой почки, выпот в плевральных полостях. Желчный пузырь удален, протоки не расширены. Печень - структура и плотность не изменены.

Иммунологический статус: CD3 308 (N 1100-2200), CD19 78 (N 100-500), CD4 168 (N 600-1100), CD8 174 (N 500-1000), СD4/CD8 0,97 (N 1-2,03), ЦИК 27 (N). Ig M 0,5 (N 0,6-2,5), IgG 17,5 (N ), AGP 204,7 (N 55-140). Резко выраженная лейкопения, резко выраженный Т-клеточный дефицит. Снижен % и абсолютное число CD3 и CD4, повышено число естественных киллеров. Умеренное повышение белков острой фазы воспаления.

На основании полученных данных клинических и лабораторных обследований у больной был диагностирован диссеминированный стронгилоидоз с поражением кишечника, желчевыводящих путей и легких, развившийся на фоне длительной кортикостероидной терапии бронхиальной астмы. Было принято решение начать специфическую терапию новым отечественным антигельминтиком производства института химических растительных веществ АН Узбекской Республики - медамином [3]. Препарат назначали из расчета 10 мг/кг в 3 приема в течение 3-х дней. Контроль эффективности лечения проводили каждодневным исследованием препаратов мокроты и фекалий по ускоренному модифицированному методу Бермана [9]. Интенсивность инвазии оценивали по числу личинок в препарате (просматривали не менее 6 препаратов). В результате было установлено заметное уменьшение числа личинок S.stercoralis в фекалиях ( не более 5-6 в препарате) и незначительное снижение численности паразитов в мокроте (не менее 10-15 в препарате). Побочных действий на введение медамина не было замечено. После 2- дневного перерыва медамин был назначен в той же дозе на 5 дней. После второго курса лечения количество личинок в мокроте осталось прежним, в фекалиях личинки при многократных исследованиях обнаружены не были. В связи с неполной эффективностью терапии медамином начато специфическое лечение минтезолом (фирма Merc) в дозе 50 мг/кг в 3 приема. Продолжительность лечения оценивали по изменению количества личинок в мокроте, так как отечественного опыта курации больных с диссеминированной стронгилоидной инвазией в настоящее время нет. В результате проведенного 4-х дневного курса (курсовая доза 12,0 г) в препаратах мокроты при многократных исследованиях личинки S.stercoralis не обнаруживались. Выявленные у больной побочные реакции на минтезол полностью совпадали с таковыми у больных при лечении кишечного стронгилоидоза и линейного дерматита [5]: отмечался кожный зуд, тошнота, набухание слизистой носа, осиплость голоса, сухой кашель. После прекращения специфической терапии все осложнения благополучно разрешились.

Учитывая рекомендации по рациональной схеме контрольных обследований больных стронгилоидозом после лечения [7], больная была выписана домой с назначением повторного обследования через 1 мес. на кафедре тропических и паразитарных болезней РМАПО. В связи с необходимостью проведения постоянной иммуносупрессии бронхиальной астмы (гормонозависимая форма) пациентке рекомендовано продолжить профилактическое лечение стронгилоидной инвазии минтезолом ежемесячно.

Заключение.

Приведенные выше истории болезни отражают специфику патологического процесса при стронгилоидной инвазии у больных с иммуносупрессией. Они убедительно свидетельствуют о необходимости соблюдать большую осторожность при назначении иммуносупрессантов пациентам с возможной стронгилоидной инвазией, исключение которой возможно только исследованием испражнений по методу Бермана, а не просто копроовоскопией. Наш собственный случай является в какой-то степени уникальным, так как впервые в отечественной литературе проведено достаточно эффективное лечение больной с диссеминированным стронгилоидозом многолетнего течения. Уникальность данного случая связана с длительностью течения инвазии, протекавшей многие десятилетия практически латентно. Последнее положение доказывается данными эпидемиологического анамнеза нашей пациентки: вероятнее всего заражение S.stercoralis могло произойти в 30-годах, в период пребывания ее в эндемичном по стронгилоидозу Краснодарском крае, где имел место теснейший контакт с землей. Примеры столь длительного течения стронгилоидной инвазии в литературе известны. Заражение пациентки в Тюмени кажется менее вероятным, хотя приведенный в нашей статье 2 случай, а также описание поражения сердца у больного с острым стронгилоидозом в Тюменской области [11] свидетельствуют о спорадических случаях стронгилоидной инвазии и в Сибири. Учитывая возникновение вскоре после проживания больной в Краснодарском крае бронхообструктивного синдрома, признаков язвенной болезни 12-перстной кишки, гастродуоденита, хронического холецистита - патологии, напрямую связанной со стронгилоидозом, давность заболевания кажется правдоподобной. Реактивация же протекавшей ранее латентно инвазии скорее всего обусловлена началом постоянного приема кортикостероидов и применением лучевой терапии в 1992-94 гг.

Использованнный нами отечественный антигельминтик медамин оказался неэффективным для лечения диссеминированной стронгилоидной инвазии, в то время как 4-х дневный курс минтезола освободил организм пациентки от личинок S.stercoralis. Вместе с тем, поскольку нельзя быть окончательно уверенным в полном излечении от инвазии больных с продолжающейся иммуносупрессией, им рекомендуют назначать минтезол или тиабендазол длительно, профилактически. Предполагают, что такая поддерживающая терапия может также предупредить реинвазию у тех выписанных домой больных, которые проживают в эндемичной по стронгилоидозу местности [4].

Таким образом, рассматриваемая инвазия ставит перед врачом немало проблем, среди них - определенная настороженность и знание географического распространения S.stercoralis, владение различными методами диагностики (анализ испражнений по Берману, мокроты, дуоденального содержимого),а также необходимость “преиммуносупрессивного скрининга” групп риска в отношении стронгилоидоза [4].

Литература

1.Гиновкер А.Г., Чайка Н.А. Стронгилоидоз и СПИД. С-Петербург, 1991, 38 с.

2.Клокова Г.Ф., Моренец Т.M., Бабич В.В. Клинико-эпидемиологические характеристики стронгилоидоза в условиях умеренного климата на территории Краснодарского края. // Актуальные проблемы эпидемиологии, клиники, лечения и профилактики тропических заболеваний, 1984, с.135-138.

3.Кулиев Н.Дж. с соавт. Эффективность лечения больных стронгилоидозом медамином. // Медицинская паразитология и паразит.болезни, 1993, N1, с.47-48.

4.Лысенко А.Я., Турьянов М.Х., Лавдовская М.В., Подольский В.М. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциируемые заболевания. М.:ТОО “Рарогъ”, 1996, 624 с.

5.Озерецковская Н.Н. с соавт. Эффективность и переносимость тиабендазола при стронгилоидозе и линейном дерматите. // Медицинская паразитология и паразит.болезни, 1971, N3, с.346-350.

6.Прохоров А.Ф., Исупов Ю.И. Случай смерти от стронгилоидоза на фоне назначения кортикостероидов. // Медицинская паразитология и паразит.болезни, 1978, N6, с.103-104.

7.Прохоров А.Ф.,Тихомирова Э.П., Исупов Ю.И. Обоснование рациональной схемы контрольных обследований больных стронгилоидозом после лечения. //Медицинская паразитология и паразит.болезни, 1984, N1, с.62-63.

8.Скрипкова Л.В., Штейн Л.Н., Рудовая А.Г. Случай стронгилоидоза в Беларуси. / Здравоохранение Беларуси, 1992, N12, с.50-51.

9.Супряга В.Г. Модификация метода Бермана, пригодная для массовых обследований на стронгилоидоз. // Медицинская паразитология и паразит.болезни, 1976, N4, с.479-481.

10.Шабловская Е.А. Стронгилоидоз. М., Медицина, 1986, 125 с.

11.Шалаев С.В соавт. Поражение сердца у больного стронгилоидозом. //Кардиология, 1996, т.36, N5, с.90-91.

12.Ali-Khan Z., Seemager Т.A. Fatal bowel infarction and sepsis: unusual complication of systemic strongyloidiasis. //Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.,1975,69, 5/6, 473-476.

13.De Vault G.A. et al. Opportunistic infections with Strongyloides stercoralis in renal transplantation. //Rev.Inf.Dis.,1990,12,4,653-671.